Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Dehydrocholsäure Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der De- hydrocholsäure mit einem Monohydroxyderivat des 1-Methyl-4-isopropyl-cyclohexans bzw. des 1-Methyl- 4-isopropyl-benzols,
also auf die Herstellung des Car vomentholesters, des Mentholesters, Thymolesters bzw. Carvacrolesters der Dehydrocholsäure.
Die neuen Ester besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie finden Verwendung in der Therapie verschieden ster Erkrankungen der Leber. Ein. Vorteil der neuen Ester liegt im langanhaltenden, also protrahierten Effekt.
Die neuen Ester sollen vorzugsweise als Arznei- mittel verwendet werden. Die neuen Ester werden durch Veresterung der Dehydrocholsäure mit einem Monohydroxyderivat des 1-Methyl-4-isopropyl-cyclo- hexans bzw. des 1-Methyl-4-isopropyl-benzols gewon nen.
Die Veresterung erfolgt z. B. nach den für die Herstellung von Dehydrocholsäureestern üblichen Methoden, z. B. indem man Dehydrocholsäure und den entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sau ren Katalysators erhitzt, oder aber indem man ein Dehydrocholsäurehalogenid, vorzugsweise das Chlo rid, mit dem entsprechenden Alkohol umsetzt.
Gemäss der ersten Variante kann man beispiels weise eine Schmelze von Dehydrocholsäure und Men thol bzw. Carvomenthol bzw. Thymol bzw. Carvaerol herstellen; in diese Schmelze kann man zwecks Er leichterung der Wasserabspaltung gasförmige Salz säure einleiten. Man kann aber auch katalytische Mengen einer organischem Sulfonsäure, z.
B. p-To- luo,Isulfons;äure, zusetzen. Das Wasser kann fortlau fend aus dem Gleichgewicht entfernt werden, z. B. durch Zusatz eines Entrainers wie Benzol, usf.
Gemäss der zweiten Variante ist es beispielsweise möglich, Dehydrocholsäurechlorid mit einem der ge nannten Alkohole zur Umsetzung zu bringen. Hier bei kann man in An- oder Abwesenheit von Lö sungsmitteln arbeiten. Als Lösungsmittel kann man z.
B. verwenden: Benzol, Äther, Dioxan, usf. Man kann den abgespaltenen Chlorwasserstoff durch Er wärmen wegtreiben. oder aber durch Zusatz eines basischen Kondensationsmittels binden.
Als basische Kondensationsmittel kann man verwenden: tertiäre Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Äthyldüsopropyl- amin, Alkalialkoholate wie Na-methanolat, Na-äthan- olat, usf.
Selbstverständlich kann jede andere für diesen Zweck brauchbare Veresterungsmethode verwendet werden. So kann man z. B. ein gemischtes Anhydrid der Dehydrocholsäure, z.
B. ein Schwefelsäureanhy- drid, Phosphorsäure-anhydrid oder auch ein Anhydrid mit einem Kohlensäurehalbester mit einem der <B>ge-</B> nannten Alkohole zur Umsetzung bringen.
Die Herstellung solcher gemischter Anhydride er folgt z. B. nach bekannten Methoden. Sie sind z. B. für die Herstellung gemischter Säureanhydride in der Patentliteratur der letzten Jahre in allen Einzelheiten beschrieben worden.
Es sei noch erwähnt, dass man selbstverständlich auch ein funktionelles Derivat von Menthol, Carvo- menthol, Thymol bzw. Carvacrol, z. B. einen organi- schen Sulfonsäureester wie das, Mesylat oder Tosylat mit Dehydrocholsäure oder einem Salz der Dehydro- cholsäure, umsetzen kann.
Man kann auch auf eine Lösung oder Suspension der Dehydrocholsäure und eine der genannten Hy- droxykörper ein wasserabspaltendes Mittel wie z. B.
ein, Carbodiimid, beispielsweise Di-cyclohexyl-carbo- dürrdd, einwirken lassen. <I>Ausführungsbeispiel</I> Äquimolekulare Mengen Dehydrocholsäure und Menthol werden in einem Schliffkolben, versehen mit Rückflusskühler und zwei seitlichen Ansätzen für Thermometer und Gaseinleitungsrohr,
geschmolzen. In die 220 C warme Schmelze wird so lange trocke- ner Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Veresterung beendet ist.
Das noch heisse, flüssige Reaktionspro dukt wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Der nach dem Abküh len ausgefallene Ester wird durch nochmaliges Um lösen aus Äthanol vollständig rein erhalten. Die Aus beute beträgt durchschnittlich 60 /o der Theorie.
Der so erhaltene Dehydrocholsäure-mentholester schmilzt bei 197,5-199 C; er ist in Wasser praktisch nicht löslich, gut löslich dagegen, in Alkohol, Benzol und Chloroform.
Die übrigen Ester, der Carvomentholester, der Thymolester oder der Carvacrolester können in ähn licher Weise, wie oben im einzelnen beschrieben, her gestellt werden.
Process for the preparation of new esters of dehydrocholic acid The present invention relates to a process for the preparation of new esters of dehydrocholic acid with a monohydroxy derivative of 1-methyl-4-isopropyl-cyclohexane or 1-methyl-4-isopropyl-benzene ,
So on the production of the car vomenthol ester, the menthol ester, thymol ester or carvacrol ester of dehydrocholic acid.
The new esters have valuable properties. They are used in the therapy of various liver diseases. One. The advantage of the new esters is the long-lasting, i.e. protracted, effect.
The new esters should preferably be used as medicaments. The new esters are obtained by esterifying dehydrocholic acid with a monohydroxy derivative of 1-methyl-4-isopropyl-cyclohexane or 1-methyl-4-isopropyl-benzene.
The esterification takes place z. B. according to the usual methods for the preparation of dehydrocholic acid esters, e.g. B. by heating dehydrocholic acid and the corresponding alcohol in the presence of a acid Ren catalyst, or by reacting a dehydrocholic acid halide, preferably the chloride, with the corresponding alcohol.
According to the first variant, for example, a melt of dehydrocholic acid and men thol or carvomenthol or thymol or carvaerol can be produced; in this melt you can introduce gaseous hydrochloric acid in order to facilitate the elimination of water. But you can also use catalytic amounts of an organic sulfonic acid, for.
B. p-Toluo, isulfonic acid, add. The water can be continuously removed from equilibrium, e.g. B. by adding an entrainer such as benzene, etc.
According to the second variant, it is possible, for example, to react dehydrocholic acid chloride with one of the alcohols mentioned. Here at you can work in the presence or absence of solvents. The solvent can be, for.
B. use: Benzene, ether, dioxane, etc. You can drive away the split off hydrogen chloride by heating it. or bind by adding a basic condensing agent.
The basic condensation agents that can be used are: tertiary bases such as triethylamine, pyridine, ethyl diisopropylamine, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, etc.
Of course, any other suitable esterification method for this purpose can be used. So you can z. B. a mixed anhydride of dehydrocholic acid, e.g.
B. a sulfuric anhydride, phosphoric anhydride or also an anhydride with a carbonic acid half-ester with one of the alcohols mentioned.
The preparation of such mixed anhydrides he follows z. B. by known methods. You are e.g. B. for the preparation of mixed acid anhydrides has been described in detail in the patent literature of recent years.
It should also be mentioned that, of course, a functional derivative of menthol, carvementhol, thymol or carvacrol, eg. B. an organic sulfonic acid ester such as, mesylate or tosylate with dehydrocholic acid or a salt of dehydrocholic acid can react.
A dehydrating agent such as, for example, can be added to a solution or suspension of the dehydrocholic acid and one of the hydroxy bodies mentioned. B.
a, carbodiimide, for example dicyclohexylcarbo- dürrdd, let act. <I> Exemplary embodiment </I> Equimolecular amounts of dehydrocholic acid and menthol are placed in a ground-joint flask equipped with a reflux condenser and two lateral attachments for thermometer and gas inlet
melted. Dry hydrogen chloride is passed into the melt at 220 C until the esterification has ended.
The still hot, liquid reaction product is taken up in ethanol, the solution is treated with charcoal and filtered. The ester precipitated after cooling down is obtained completely pure by renewed dissolving from ethanol. The yield averages 60% of the theory.
The dehydrocholic acid menthol ester thus obtained melts at 197.5-199 C; it is practically insoluble in water, but readily soluble in alcohol, benzene and chloroform.
The other esters, the carvomenthol ester, the thymol ester or the carvacrol ester can be made in a similar way, as described in detail above.