Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure durch Oxydation eines 4-Picolin-methylol-Gemisches mittels Salpetersäure.
Es ist bekannt, aus technischen Pyridinbasengemischen pharmazeutisch reine Isonicotinsäure zu gewinnen, indem man die bei 140 bis 1450 C siedende Äpicolin-Fraktion mit wässeriger Formaldehydlösung behandelt und das dabei entstehende Gemisch von 4-Picolinmethylol-Verbindungen, nachstehend kurz Methylolsirup genannt, nach Abtrennung der nicht umgesetzten Basen durch Destillation mit Wasserdampf der Oxydation unterwirft. Als Oxydationsmittel verwendet man dabei Kaliumpermanganat, Salpetersäure oder auch Luft.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat in wässeriger Lösung bietet den Vorteil, dass sie sich verhältnismässig einfach durchführen lässt. Das Verfahren ist jedoch infolge des hohen Preises des Kaliumpermanganats kostspielig; auch das Ausfallen grosser, schlecht filtrierbarer Mengen von Mangandioxyd während der Reaktion wirkt sich nachteilig aus. Bei der Anwendung von Luft als Oxydationsmittel treten diese Nachteile nicht auf. Für die Durchführung der Oxydation mittels Luft ist aber ein erheblicher apparativer Aufwand erforderlich. Ein weiterer Nachteil ist ferner, dass als Lösungsmittel für den Methylolsirup grössere Mengen Eisessig benötigt werden. Die Ausbeuten an Isonicotinsäure sind dabei ausserdem wesentlich niedriger als bei der Oxydation mit Kaliumpermaganat. Ein relativ billiges und auch gute Ausbeuten lieferndes Oxydationsmittel ist dagegen Salpetersäure.
Es ist bekannt, dass bereits 10 0/obige HNOS in der Lage ist, den Methylolsirup zu Isonicotinsäure zu oxydieren. Diese Tatsache findet jedoch keine technische Anwendung, da bei dieser Säurekonzentration sehr lange Reaktionszeiten erforderlich sind. So wird z. B. durch Kochen des Methylolsirups mit 10 0/obiger HNO3 am Rückfluss nach 170 Stunden erst eine Ausbeute von 35 ovo Isonicotinsäure erhalten.
Es ist daher ein Verfahren bekannt geworden (AP 2 748 138), nach dem der Methylolsirup mit dem Doppelten seiner Gewichtes an 70 0/obiger Salpetersäure am Rückfluss gekocht wird, wobei anschfies- send zur Beendigung der Oxydation nochmals die Hälfte an 100 o/oiger Salpetersäure, bezogen auf das Gewicht des Methylolsirups, zugegeben wird. Es zeigte sich jedoch, dass unter diesen Bedingungen die Reaktion häufig einen unsicheren Verlauf nimmt und die Gefahr besteht, dass sie sich bis zur Explosion beschleunigt.
Es ist ferner bekannt (sowjetisoher Urheberschein 111 193), die Oxydation mit 57 0/obiger Salpetersäure durchzuführen. Es werden dabei beispielsweise 50 ml 570/oiger Salpetersäure zum Sieden erhitzt und alt- mählich 75 ml Methylolsirup sowie weitere 375 ml 57 0/obiger Salpetersäure zugegeben. Die Reaktionstemperatur beträgt zu Beginn der Reaktion 110 bis 115 C und erhöht sich durch Abdampfen der Salpetersäure langsam auf 130 bis 145 C.
Die Besonderheit dieses Verfahrens besteht darin, dass das Eintropfen des Methylolsirups und der frischen Salpetersäure in das Reaktionsgefäss in dem gleichen Masse geschieht, wie daraus während der Reaktion entstandenes Wasser und verbrauchte Salpetersäure abdestilliert werden. Dieses Verfahren weist jedoch beim Arbeiten mit grösseren Mengen verschiedene Nachteile auf. Da die in der Zeiteinheit umgesetzte Menge von derjenigen Geschwindigkeit abhängig ist, mit der die verbrauchte Salpetersäure zwischen 120 bis 140 C abdestilliert, ist zum Erreichen einer befriedigenden Durchsatzgeschwindigkeit eine erhebliche Wärmezufuhr mit einer Heizbadtemperatur von über 2000 C erforderlich.
Ferner müssen das Zutropfen des Methylolsirups und der Salpeter- säure sowie das Entfernen des Destillats laufend überwacht werden. Eine Störung des hierbei erforderlichen Reaktionsgleichgewichts kann eine Explosion zur Folge haben. Da weiterhin die als Destillat anfallende Salpetersäure noch etwa 30 /o HNOa enthält, muss diese entweder aufkonzentriett werden oder geht für die Umsetzung verloren.
Es wurde nun gefunden, dass die oben geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren nicht auftreten, wenn 1 Gew.-Teil des 4-Picolinmethylol-Gemisches mit 4 bis 6 Gew.-Teilen einer 30- bis 40 0/obigen Salpetersäure bei Temperaturen von 110 bis 950 C oxydiert wird.
Das Verfahren wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass man zu der bei 108 C am Rückfluss siedenden beispielsweise 35 0/oigen Salpetersäure den Methylolsirup aus einem Dosiergefäss zutropfen lässt. Eine weitere Zugabe von Salpetersäure während der Reaktion ist nicht erforderlich. Die Oxydation lässt sich somit durch Betätigung nur eines Ventils regulieren und erfordert keine besondere tÇber- wachung. Die Siedetemperatur beträgt anfangs 105 bis 1080 C und fällt im Verlauf der Oxydation durch Verbrauch der Salpetersäure auf 980 C bis 950 C ab.
Nach Beendigung der Reaktion kann ein Einengen der Lösung erfolgen. Das hierbei abdestillierende Wasser enthält nur noch 1 bis 2 O/o HNOs. Die Restkonzentration der Salpetersäure fällt im Verlauf der Oxydation auf etwa 5 O/o ab. Dadurch werden zum Ausfällen der Isonicotinsäure nur geringe Mengen Neutralisationsmittel benötigt.
Von besonderem Vorteil ist es, wenn man die vorwiegend aus NO und CO bestehenden Reaktionsgase mit Luft und Wasser in Berührung bringt. Durch Rückverwandlung des NO zu Salpetersäure wird eine 30- bis 40 0/obige HNOs zurückgewonnen, die ohne zusätzliches Aufkonzentrieren beim nächsten Ansatz unmittelbar wiederverwendet werden kann.
Hierdurch wird erreicht, dass pro 1 Mol Isonicotinsäure praktisch nur etwa 3 bis 4 Mol HNOs durch Neutralisation bzw. im Abgas (als N2O) verlorenge heu.
Beispiel 1 :
Man tropft zu 1200 g einer 30,20/oigen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure 200 g eines 4-Pi colintrimethylel-Sirups mit einem Wassergehalt von 22 B/o. Nach 90 Minuten ist das Eintragen beendet, und es wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum auf etwa 250 ml eingeengt und mit konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3,5 neutralisiert. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 82 g Isonicotinsäure mit einer Säurezahl von 455, das sind 78 Olo der Theorie an reiner Säure.
Beispiel 2:
200 g eines Methylolsirups mit einem Wassergehalt von 31,5 O/o lässt man zu 800 g einer 40,5 0/obigen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure innerhalb 2 Stunden zutropfen, Anschliessend wird noch 6 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt danach im Vakuum auf etwa 200 ml ein und neutralisiert mit konzentrierter Natronlauge bis auf einen pH-Wert von 3,5. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 75 g reine Isonicotinsäure, das sind 81 O/o der Theorie.
Beispiel 3:
Zu 35 kg einer 35 Obigen, bei 108 C am Rückfluss siedenden Salpetersäure werden 7,5 kg eines 70 0/obigen Methylolsirups zugetropft. Die Eintropfgeschwindigkeit beträgt 1,9 kg/Std. Die Salpetersäurekonzentration ist nach beendetem Eintragen des Sirups auf 12,5 O/o und nach weiterem 4-stündigen Kochen am Rückfluss auf 6 O/o gefallen. Danach werden aus dem Reaktionsgefäss unter vermindertem Druck 11 kg Wasser mit einem Salpetersäuregehalt von 1,8 O/o abdestilliert; anschliessend wird die Isonicotinsäure durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3,5 gefällt. Die Säure wird abgesaugt, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2,83 kg reine Isonico tinsäure, das sind 80 O/o der Theorie.
Die entweichenden Abgase werden zusammen mit einem Luftüberschuss durch drei hintereinandergeschaltete, mit Wasser gefüllte Wäscher gesaugt. Dadurch werden insgesamt 8,3 kg einer 30 0/obigen Salpetersäure zurückgewonnen.
Process for the production of isonicotinic acid
The invention relates to a process for the production of isonicotinic acid by oxidizing a 4-picolin-methylol mixture using nitric acid.
It is known that pharmaceutically pure isonicotinic acid can be obtained from technical pyridine base mixtures by treating the apicoline fraction boiling at 140 to 1450 C with aqueous formaldehyde solution and the resulting mixture of 4-picolinomethylol compounds, hereinafter referred to as methylol syrup, after separating the not converted bases are subjected to oxidation by distillation with steam. The oxidizing agent used is potassium permanganate, nitric acid or air.
The oxidation with potassium permanganate in aqueous solution has the advantage that it can be carried out relatively easily. However, the process is costly due to the high price of potassium permanganate; the precipitation of large amounts of manganese dioxide that is difficult to filter during the reaction also has a disadvantageous effect. These disadvantages do not arise when air is used as the oxidizing agent. However, a considerable outlay in terms of equipment is required to carry out the oxidation by means of air. Another disadvantage is that larger amounts of glacial acetic acid are required as a solvent for the methylol syrup. The yields of isonicotinic acid are also significantly lower than in the case of oxidation with potassium permaganate. On the other hand, nitric acid is a relatively cheap and also good yielding oxidizing agent.
It is known that already 10 0 / above HNOS is able to oxidize the methylol syrup to isonicotinic acid. However, this fact has no technical application, since very long reaction times are required at this acid concentration. So z. B. by boiling the methylol syrup with 10 0 / above HNO3 at reflux after 170 hours only a yield of 35 ovo isonicotinic acid is obtained.
A process has therefore become known (AP 2 748 138) according to which the methylol syrup is refluxed with twice its weight of 70% of the above nitric acid, with another half of 100% to terminate the oxidation Nitric acid based on the weight of the methylol syrup is added. However, it has been shown that under these conditions the reaction often takes an unsafe course and there is a risk that it will accelerate to the point of explosion.
It is also known (Soviet author's certificate 111 193) to carry out the oxidation with 57% of the above nitric acid. For example, 50 ml of 570% nitric acid are heated to the boil and gradually 75 ml of methylol syrup and a further 375 ml of 57% nitric acid are added. The reaction temperature at the beginning of the reaction is 110 to 115 C and slowly increases to 130 to 145 C as the nitric acid evaporates.
The peculiarity of this process is that the dripping of the methylol syrup and the fresh nitric acid into the reaction vessel occurs to the same extent as the water and used nitric acid that were created during the reaction are distilled off. However, this method has various disadvantages when working with larger quantities. Since the amount converted in the unit of time depends on the rate at which the used nitric acid distills off between 120 and 140 ° C, a significant supply of heat with a heating bath temperature of over 2000 ° C is required to achieve a satisfactory throughput rate.
The addition of methylol syrup and nitric acid and the removal of the distillate must also be monitored continuously. A disturbance of the reaction equilibrium required here can result in an explosion. Since the nitric acid obtained as distillate still contains about 30% HNOa, it either has to be concentrated or is lost for the conversion.
It has now been found that the above-described disadvantages of the known processes do not occur when 1 part by weight of the 4-picolinomethylol mixture with 4 to 6 parts by weight of a 30 to 40 0 / above nitric acid at temperatures of 110 to 950 C is oxidized.
The method is e.g. B. carried out in such a way that the methylol syrup can be added dropwise from a metering vessel to the refluxing, for example, 35% nitric acid at 108 C. No further addition of nitric acid is required during the reaction. The oxidation can thus be regulated by operating just one valve and does not require any special monitoring. The boiling temperature is initially 105 to 1080 C and falls in the course of the oxidation to 980 C to 950 C due to the consumption of nitric acid.
After the reaction has ended, the solution can be concentrated. The water that is distilled off here contains only 1 to 2 O / o HNOs. The residual concentration of nitric acid falls in the course of the oxidation to about 5%. As a result, only small amounts of neutralizing agent are required to precipitate isonicotinic acid.
It is particularly advantageous if the reaction gases, which predominantly consist of NO and CO, are brought into contact with air and water. By converting the NO back to nitric acid, 30 to 40% of the above HNO is recovered, which can be immediately reused in the next batch without additional concentration.
This means that per 1 mole of isonicotinic acid, practically only about 3 to 4 moles of HNOs are lost through neutralization or in the exhaust gas (as N2O).
Example 1 :
200 g of a 4-pi colintrimethylel syrup with a water content of 22 B / o are added dropwise to 1200 g of a 30.20 per cent strength, refluxing nitric acid. The entry is complete after 90 minutes and the mixture is refluxed for a further 6 hours. It is then concentrated in vacuo to about 250 ml and neutralized with concentrated sodium hydroxide solution to a pH of 3.5. The precipitated isonicotinic acid is filtered off with suction, washed well with water and dried. The yield is 82 g of isonicotinic acid with an acid number of 455, that is 78% of the theory of pure acid.
Example 2:
200 g of a methylol syrup with a water content of 31.5% are added dropwise to 800 g of a 40.5% above refluxing nitric acid over the course of 2 hours, and the mixture is then refluxed for a further 6 hours. It is then concentrated in vacuo to about 200 ml and neutralized with concentrated sodium hydroxide solution to a pH of 3.5. The precipitated isonicotinic acid is filtered off with suction, washed with water and dried. The yield is 75 g of pure isonicotinic acid, which is 81% of theory.
Example 3:
7.5 kg of a 70% methylol syrup are added dropwise to 35 kg of the above nitric acid which refluxes at 108 ° C. The dropping rate is 1.9 kg / hour. The nitric acid concentration has fallen to 12.5% after the syrup has been added and to 6% after refluxing for a further 4 hours. 11 kg of water with a nitric acid content of 1.8% are then distilled off from the reaction vessel under reduced pressure; The isonicotinic acid is then precipitated by adding concentrated sodium hydroxide solution up to a pH of 3.5. The acid is filtered off with suction, washed out well with water and dried.
The yield is 2.83 kg of pure isonic acid, which is 80% of theory.
The escaping exhaust gases are sucked together with excess air through three water-filled scrubbers connected in series. As a result, a total of 8.3 kg of a 30% above nitric acid are recovered.