CH403767A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die     vorliegende    Erfindung betrifft ein     Verfahren          zur    Herstellung von neuen N     heiterocyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen     pharmakologischen    Eigen  schaften.  



       N-substituierte        5H-Dibenz[b,f]azepine    und     10,11-          Dihydro-5H-dibenz[b,flazepine    der Formel I,  
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    worin X, und     X2    entweder je ein Wasserstoffatom  oder zusammen eine zusätzliche  Bindung,       Y,    Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B.  Chlor oder Brom, eine niedere Al  kyl-,     Alkoxy-    oder eine     Aralkoxy-          gruPPe,          Y.        Wasserstoff,    ein Halogenatom, z. B.

         Chlor    oder Brom, oder einen niede  ren     Alkylrest,          R,    einen niederen     Alkyl-,        Alkenyl-,          Phenylalkyl-    oder den     Phenylrest,          R2        Wasserstoff    oder einen niederen Al  kyl- oder     Alkenylrest    und       R3    und     R,    unabhängig voneinander     Wasser-          stoff,    niedere     Alkyl-    oder     Alkenyl-          reste     bedeuten,

   wobei die     Alkylreste        R3    und     R4    auch unter    sich direkt     oder    über ein Sauerstoffatom verbunden  sein können, waren     bisher        nicht    bekannt.  



  Es wurde nun     gefunden,        dass    diese Verbindungen  wertvolle     pharmakologische        Eigenschaften,        insbeson-          dere    eine     antikonvulsive        Wirksamkeit    besitzen und  sich infolgedessen z. B.     zur    Anwendung als     Antiepi-          leptica    eignen.  



  Bei der in der obigen Formel I     enthaltenen        nie-          deren        Alkylresten    handelt es sich z. B. um     Methyl-,     Äthyl-,     Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-        oder        Isobutylreste.          Geeignete        Aralkylreste    sind z.

   B. der     a-Phenyläthyl-,          ss-Phenyläthyl-,        y-Phenyläthyl-    oder der     Benzylrest.     Als     Alkenylreste        können    die Verbindungen der For  mel I z. B. den     Allyl-,        Crotyl-    oder den     Methallylrest     enthalten.

   Die     mit        R,    und     R4        bezeichneten        Substituen-          ten        können        mit    dem     angrenzenden    Stickstoffatom den       1-Pyrro#lidyl-,        Piperidino-,        Hexamethylenimino-    oder       Morpholinorest        bilden.     



  Zur     erfindungsgemässen    Herstellung der neuen       N-substituierten,        heterocyclischen    Verbindungen der       Formel    I setzt man eine Verbindung der     Formel        1I,     
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         mit        einem        Carbonyherungsreagens    der Formel     III,     
EMI0001.0101     
      worin Z ein Chloratom, ein Bromatom oder einen       niederen        Alkoxyrest    bedeutet, z.

   B. mit     Phosgen,        ge,          gebenenfalls    in     Gegenwart    von Äthanol,     CWoramei-          sensäureäthylester,    zu einem     reaktionsfähigen    funk  tionellen Derivat einer     N-Carbonsäure        der    Formel IV,  
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    insbesondere zu dem     Chlorid,        Bromid    oder zu einem  niedermolekularen Ester um.

   Dieses     Derivat    wird  dann mit     Ammoniak    oder     Aminen    der Formel V  
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EMI0002.0019     
  
    zu <SEP> den <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> entsprechenden <SEP> Verbindungen
<tb>  umgesetzt.
<tb>  



  Als <SEP> reaktionsfähige, <SEP> funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von
<tb>  Säuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> seien <SEP> beispielsweise <SEP> folgende
<tb>  Verbindungen <SEP> genannt:
<tb>  10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure  chlorid,
<tb>  10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure  chlorid,
<tb>  10-Benzyl-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure  chlorid,
<tb>  10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbon  säurechlorid,
<tb>  10-Äthyl-1 <SEP> 1-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5  carbonsäurechlorid,
<tb>  10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin  5-carbonsäurechlorid,
<tb>  10-n-Propyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin  5-carbonsäurechlorid,
<tb>  10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin  5-carbonsäurechlorid,
<tb>  10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin  5-carbonsäurechlorid <SEP> und
<tb>  10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,

  f]  azepin-5-carbonsäurechlorid.
<tb>  Zur <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> den <SEP> funktionellen <SEP> Derivaten
<tb>  der <SEP> N-Carbonsäuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> werden <SEP> beispiels  weise <SEP> als <SEP> Amine <SEP> der <SEP> Formel <SEP> V <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Verbin  dungen <SEP> verwendet:
<tb>  Methylamin, <SEP> Äthylamin, <SEP> n-Propylamin, <SEP> Isopropyl  amin, <SEP> n-Butylamin, <SEP> Methyl-äthylamin, <SEP> Diäthylamin,
<tb>  Di-n-propylamin, <SEP> Di-n-butylamin, <SEP> Allylamin, <SEP> Methal  lylamin, <SEP> Diallylamin, <SEP> Pyrrolidin, <SEP> Piperidin, <SEP> Hexa  methylenamin <SEP> und <SEP> Morpholin.
<tb>  



  Funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb>  Formel <SEP> IV <SEP> können <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> Einwirken <SEP> von <SEP> Phos  gen <SEP> auf <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> substituierten <SEP> 5H-Dibenz-            [b,f]azepine    bzw.     10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]aze-          pine    der Formel     II    erhalten werden. Die Umsetzung  mit     Phosgen    wird     vorzugsweise    in einem     inerten    or  ganischen     Lösungsmittel,    wie z. B.

   Benzol oder     To-          luo#l        durchgeführt.    Die so     erhaltenen        5-Chlorcarbo-          nylverbindungen    werden nun direkt     mit    Aminen der  Formel V     umgesetzt,    wobei die Reaktion in organi  schen     Lösungsmitteln    bei Zimmertemperatur oder,  nötigenfalls im     Autoklav,    bei erhöhter Temperatur  durchgeführt werden kann.

   Man kann aber auch als       Verdünnungsmittel    einen     grösseren        Überschuss    des       umzusetzenden        Amins    verwenden und die Reaktion  auch dann je nach der Siedetemperatur des Amins  entweder im     Autoklaven    oder im offenen Gefäss bei  normaler oder erhöhter     Temperatur    vornehmen.

   Zur  Bindung des bei Verwendung von     5-Halogencarbonyl-          Verbindungen    freiwerdenden     Halogenwasserstoffs     dient     zweckmässig        ein        mindestens        molarer        Überschuss     an Amin, auch bei     Anwesenheit    eines     Lösungsmittels.     



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile;     diese    verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm@.    Die     Temperaturen    sind in     Celsiusgraden     angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  a) 22 Teile     10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz-          [b,f]azepin    werden in 165 Teilen     Toluol    gelöst. Unter  starkem     Rühren    bei 110  wird so lange     Phosgen    ein  geleitet, bis keine Salzsäure mehr entweicht (ca. 1-2  Stunden). Das Lösungsmittel wird im Vakuum ein  gedampft und der Rückstand aus wenig absolutem  Äther     umkristallisiert,    wobei man das     10-Methyl-          10,11-dihydro-5        H-dibenz[b,        f]azepin-5-carbonsäure-          chlorid    vom     Smp.    135-136  erhält.

    



       b)    12     Teile        5-Chlorcarbonyl-10-methyl-10,11-di-          hydro-5H-dibenz[b.,f]azepin        werden    in 120 Teilen ab  solutem Alkohol gelöst. In diese Lösung wird wäh  rend 1 Stunde bei Siedetemperatur Ammoniak ein  geleitet. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen  eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen.

   Die  abgeschiedenen     Kristalle    werden abgesaugt, mit Was  ser gewaschen und     anschliessend    aus Äthanol     um-          kristallisiert,    wobei     man    das     N-Carbamyl-10-methyl-          10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin    vom     Smp.    182  bis<B>183'</B> erhält.  



  In analoger     Weise    erhält man aus     10-Benzyl-          10,11-dihydro-5H-clibenz[b,f]azepin    das     5-Carbamyl-          10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin    vom       Smp.    144-145  und     das        5-Carbamyl-10-phenyl-          10,11-dihydro-5H-äibenz[b,f]azepin    vom     Smp.    148  bis 152 .  



  <I>Beispiel 2</I>  a) 20 Teile     10-Methyl-SH-dibenz[b,f]azepin    wer  den in 165 Teilen     Toluol    gelöst. In diese Lösung wird  unter     Rühren    bei     Siedetemperatur    während 2 Stun  den     Phosgen        eingeleitet.    Die Lösung wird im     Vakuum     eingeengt und der Rückstand aus Benzin     umkristalli-          siert.    Man     erhält    24,5     Teile        5-CWorcarbonyl-10-me-          thyl-5H-dibenz[b,

  f]azepin    vom     Smp.        116-117'.     



  b) 18 Teile     5-Chlorcarbonyl-10-methyl-5H-di-          benz[b,f]azepin    werden in 130     Teilen    Äthanol ge-      löst. In diese     Lösung    wird     während    2 Stunden bei       Siedetemperatur        Ammoniak    eingeleitet. Die Lösung  wird     eingeengt    und der Rückstand mit     Wasser    ver  setzt. Man saugt die     abgeschiedenen        Kristalle    ab,  wäscht sie     gründlich    mit Wasser und     kristallisiert    sie  aus     Methanol-Äther    um.

   Das     5-Carbamyl-10-methyl-          5H-dibenz[b,f]azepin    hat den     Smp.    180-181 .  



  Analog erhält man aus     10,11-Dimethyl-5H-di-          benz[b,f]azepin-5-carbonsäurechlorid    das     5-Carba-          myl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin    vom     Smp.     107-108 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-substi- tuierten, heterocyclischen Verbindungen der Formel I EMI0003.0025 worin X1 und X2 entweder je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Y, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Aral- koxygruppe,

   Y2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R1 einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder den Phenylrest, R, Wasserstoff oder einen. niederen Al- - kyl- oder Alkenylrest, R3 Wasserstoff,

   einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R4 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, wobei die Alkylreste R3 und R4 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass:

   eine Ver bindung der Formel 1I EMI0003.0071 mit einem Carbonylierungsreagens der Formel IH EMI0003.0074 worin, Z ein Chloratom, ein Bromatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet,

   zu einem reaktionsfähi gen funktionellen Derivat einer N-Carbonsäure der Formel IV EMI0003.0082 umsetzt und dieses Derivat mit Ammoniak oder einem Amin der Formel. V EMI0003.0088 zur Reaktion gebracht wird. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet,

   dass man die Carbonylierung mit Phosgen in Gegenwart eines niederen Alkanols durchführt.