Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N heiterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
N-substituierte 5H-Dibenz[b,f]azepine und 10,11- Dihydro-5H-dibenz[b,flazepine der Formel I,
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worin X, und X2 entweder je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Y, Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, eine niedere Al kyl-, Alkoxy- oder eine Aralkoxy- gruPPe, Y. Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, oder einen niede ren Alkylrest, R, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder den Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Al kyl- oder Alkenylrest und R3 und R, unabhängig voneinander Wasser- stoff, niedere Alkyl- oder Alkenyl- reste bedeuten,
wobei die Alkylreste R3 und R4 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, waren bisher nicht bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbeson- dere eine antikonvulsive Wirksamkeit besitzen und sich infolgedessen z. B. zur Anwendung als Antiepi- leptica eignen.
Bei der in der obigen Formel I enthaltenen nie- deren Alkylresten handelt es sich z. B. um Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylreste. Geeignete Aralkylreste sind z.
B. der a-Phenyläthyl-, ss-Phenyläthyl-, y-Phenyläthyl- oder der Benzylrest. Als Alkenylreste können die Verbindungen der For mel I z. B. den Allyl-, Crotyl- oder den Methallylrest enthalten.
Die mit R, und R4 bezeichneten Substituen- ten können mit dem angrenzenden Stickstoffatom den 1-Pyrro#lidyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen N-substituierten, heterocyclischen Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel 1I,
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mit einem Carbonyherungsreagens der Formel III,
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worin Z ein Chloratom, ein Bromatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, z.
B. mit Phosgen, ge, gebenenfalls in Gegenwart von Äthanol, CWoramei- sensäureäthylester, zu einem reaktionsfähigen funk tionellen Derivat einer N-Carbonsäure der Formel IV,
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insbesondere zu dem Chlorid, Bromid oder zu einem niedermolekularen Ester um.
Dieses Derivat wird dann mit Ammoniak oder Aminen der Formel V
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zu <SEP> den <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> entsprechenden <SEP> Verbindungen
<tb> umgesetzt.
<tb>
Als <SEP> reaktionsfähige, <SEP> funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von
<tb> Säuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> seien <SEP> beispielsweise <SEP> folgende
<tb> Verbindungen <SEP> genannt:
<tb> 10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10-Benzyl-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbon säurechlorid,
<tb> 10-Äthyl-1 <SEP> 1-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5 carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-n-Propyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid <SEP> und
<tb> 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,
f] azepin-5-carbonsäurechlorid.
<tb> Zur <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> den <SEP> funktionellen <SEP> Derivaten
<tb> der <SEP> N-Carbonsäuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> werden <SEP> beispiels weise <SEP> als <SEP> Amine <SEP> der <SEP> Formel <SEP> V <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Verbin dungen <SEP> verwendet:
<tb> Methylamin, <SEP> Äthylamin, <SEP> n-Propylamin, <SEP> Isopropyl amin, <SEP> n-Butylamin, <SEP> Methyl-äthylamin, <SEP> Diäthylamin,
<tb> Di-n-propylamin, <SEP> Di-n-butylamin, <SEP> Allylamin, <SEP> Methal lylamin, <SEP> Diallylamin, <SEP> Pyrrolidin, <SEP> Piperidin, <SEP> Hexa methylenamin <SEP> und <SEP> Morpholin.
<tb>
Funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb> Formel <SEP> IV <SEP> können <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> Einwirken <SEP> von <SEP> Phos gen <SEP> auf <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> substituierten <SEP> 5H-Dibenz- [b,f]azepine bzw. 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pine der Formel II erhalten werden. Die Umsetzung mit Phosgen wird vorzugsweise in einem inerten or ganischen Lösungsmittel, wie z. B.
Benzol oder To- luo#l durchgeführt. Die so erhaltenen 5-Chlorcarbo- nylverbindungen werden nun direkt mit Aminen der Formel V umgesetzt, wobei die Reaktion in organi schen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder, nötigenfalls im Autoklav, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann.
Man kann aber auch als Verdünnungsmittel einen grösseren Überschuss des umzusetzenden Amins verwenden und die Reaktion auch dann je nach der Siedetemperatur des Amins entweder im Autoklaven oder im offenen Gefäss bei normaler oder erhöhter Temperatur vornehmen.
Zur Bindung des bei Verwendung von 5-Halogencarbonyl- Verbindungen freiwerdenden Halogenwasserstoffs dient zweckmässig ein mindestens molarer Überschuss an Amin, auch bei Anwesenheit eines Lösungsmittels.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm@. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 22 Teile 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin werden in 165 Teilen Toluol gelöst. Unter starkem Rühren bei 110 wird so lange Phosgen ein geleitet, bis keine Salzsäure mehr entweicht (ca. 1-2 Stunden). Das Lösungsmittel wird im Vakuum ein gedampft und der Rückstand aus wenig absolutem Äther umkristallisiert, wobei man das 10-Methyl- 10,11-dihydro-5 H-dibenz[b, f]azepin-5-carbonsäure- chlorid vom Smp. 135-136 erhält.
b) 12 Teile 5-Chlorcarbonyl-10-methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenz[b.,f]azepin werden in 120 Teilen ab solutem Alkohol gelöst. In diese Lösung wird wäh rend 1 Stunde bei Siedetemperatur Ammoniak ein geleitet. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Was ser gewaschen und anschliessend aus Äthanol um- kristallisiert, wobei man das N-Carbamyl-10-methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 182 bis<B>183'</B> erhält.
In analoger Weise erhält man aus 10-Benzyl- 10,11-dihydro-5H-clibenz[b,f]azepin das 5-Carbamyl- 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 144-145 und das 5-Carbamyl-10-phenyl- 10,11-dihydro-5H-äibenz[b,f]azepin vom Smp. 148 bis 152 .
<I>Beispiel 2</I> a) 20 Teile 10-Methyl-SH-dibenz[b,f]azepin wer den in 165 Teilen Toluol gelöst. In diese Lösung wird unter Rühren bei Siedetemperatur während 2 Stun den Phosgen eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristalli- siert. Man erhält 24,5 Teile 5-CWorcarbonyl-10-me- thyl-5H-dibenz[b,
f]azepin vom Smp. 116-117'.
b) 18 Teile 5-Chlorcarbonyl-10-methyl-5H-di- benz[b,f]azepin werden in 130 Teilen Äthanol ge- löst. In diese Lösung wird während 2 Stunden bei Siedetemperatur Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser ver setzt. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um.
Das 5-Carbamyl-10-methyl- 5H-dibenz[b,f]azepin hat den Smp. 180-181 .
Analog erhält man aus 10,11-Dimethyl-5H-di- benz[b,f]azepin-5-carbonsäurechlorid das 5-Carba- myl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 107-108 .