CH403770A

CH403770A - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten

Info

Publication number: CH403770A
Application number: CH1482465A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich; Werner Dr Kueng
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-03-20
Filing date: 1962-03-20
Publication date: 1965-12-15

Description


      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     Iminodibenzylderivaten       Die     vorliegende    Erfindung     betrifft    ein     Verfahren     zur     Herstellung    von     neuen        N-heterocyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen     pharmakologischen        Eigen-          schaften.     



  In einem     Benzolring    durch einen     disubstituierten          Sulfamoylrest    substituierte     Iminodibenzylderivate    sind  bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun über  raschenderweise     gefunden,    dass solche Verbindungen  der Formel I,  
EMI0001.0018     
    in der     R1    und     R2    niedere     Alkylreste,    welche unter  sich direkt oder über ein Sauer  stoffatom     verbunden    sein kön  nen,

    Z einen     geradkettigen        oder    ver  zweigten     Alkylenrest    mit 2 - 6       Kohlenstoffatomen,    und  Am     eine    niedere     Dialkylaminogruppe          bedeuten,    wobei ein     Alkylrest    von Am     direkt        mit    dem       Alkylenrest    Z oder beide     Alkylreste    einer     Dialkyl-          aminogruppe    Am unter sich direkt oder über ein       Sauerstoffatom,    eine     Iminogruppe,

      eine niedere     Al-          kylimino-,        Hydroxyalkylimino-    oder     Alkanoyloxy-          alkyliminogruppe    verbunden sein können, wertvolle       pharmakologische        Eigenschaften,    insbesondere     anti-          allergische,        antiemetische    und sedative Wirksamkeit  besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arznei  stoffe,     insbesondere    von     Narkotica,        potenzieren.     



  In den Verbindungen der     Formel    I sind     R1    und  
EMI0001.0054     
  
    R2 <SEP> beispielsweise <SEP> durch <SEP> Methyl-, <SEP> Äthyl-, <SEP> n-Propyl  oder <SEP> n-Butylreste <SEP> verkörpert <SEP> oder <SEP> bilden <SEP> zusammen
<tb>  mit <SEP> dem <SEP> anliegenden <SEP> Stickstoffatom <SEP> z. <SEP> B. <SEP> den <SEP> 1-Pyr  rolidinyl-, <SEP> Piperidino- <SEP> oder <SEP> 4-Morpholinylrest. <SEP> Z <SEP> ist
<tb>  beispielsweise, <SEP> ein <SEP> Äthylen-, <SEP> Propylen-, <SEP> Trimethylen-,
<tb>  1-Methyl-trimethylen-, <SEP> 2-Methyl-trimethylen-,1,3-Di  methyl-trimethylen-, <SEP> 2,2-Dimethyl-trimethylen-, <SEP> Te  tramethylen-, <SEP> Pentamethylen <SEP> oder <SEP> Hexamethylenrest,
<tb>  und <SEP> Am <SEP> z. <SEP> B.

   <SEP> ein <SEP> Dimethylamino-, <SEP> Methyl-äthyl  amino-, <SEP> Diäthylamino-, <SEP> Methyl-n-propylaniino-, <SEP> Me  thyl-isopropylamino-, <SEP> Di-n <SEP> butylamino-, <SEP> Di <SEP> isobutyl  amino-, <SEP> 1-Pyrrolidinyl-, <SEP> Piperidino-, <SEP> Hexamethylen  imino-, <SEP> 4-Morphohnyl-, <SEP> 1-Piperazinyl-, <SEP> 4-Methyl-l  piperazinyl-, <SEP> 4-Isopropyl-l-piperazinyl-, <SEP> 4-(ss-Hydro  xyäthyl)-1 <SEP> piperazinyl-, <SEP> 4-(ss-Acetoxy-äthyl)-1-piper  azinyl- <SEP> oder <SEP> 4-ss <SEP> Hydroxy-propyl-l-piperazinyl-Rest.
<tb>  Ferner <SEP> kann <SEP> Am <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> Z <SEP> z. <SEP> B. <SEP> den <SEP> ss-(1-Me  thyl-2-pyrrolidinyl)-äthyl-, <SEP> 1-Methyl-3-pyrrolidinyl  methyl-, <SEP> ss-(1-Methyl-2-piperidinyl)-äthyl-, <SEP> 1-Methyl  3-piperidinylmethyl- <SEP> oder <SEP> 1-Methyl-4-piperidinyl  Rest <SEP> bedeuten.
<tb>  



  Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> werden <SEP> erfindungs  gemäss <SEP> hergestellt, <SEP> indem <SEP> man <SEP> eine <SEP> Verbindung <SEP> der
<tb>  Formel <SEP> II,     
EMI0001.0055     
    in Gegenwart     eines        basischen        Kondensationsmittels     mit einem reaktionsfähigen     Ester    eines     Aminoalko-          hols    der Formel     HI          HO-Z-Am        (III)          umsetzt.         Als     Kondensationsmittel    eignen sich dabei ins  besondere     Natriumamid,        Lithiumamid,

          Kaliumamid,     Natrium oder Kalium,     Butyllithium,        Phenyllithium     oder     Lithiumhydrid.    Die Umsetzung     kann    in An- oder       Abweisenheit    eines     inerten    organischen Lösungsmit  tels, wovon als Beispiele Benzol,     Toluol    und     Xylol     genannt     seien,    durchgeführt     werden.     



       Ausgangsstoffe    der Formel     1I    sind beispielsweise  das     3-Dimethylsulfamoyl-iminodibenzyl,        3-Diäthyl-          sulfamoyl-iminodibenzyl,    3     Piperidinosulfonyl        imino-          dibenzyl    und     3-(4'-Morpholinyl)-sulfonyl-iminodiben-          zyl.    Diese und weitere homologe und     isomere    Verbin  dungen werden z.

   B. ausgehend von     3-Amino-5-ace-          tyl-iminodibenzyl    erhalten, indem man     dieses.    in das  entsprechende     Diazoniumchlorid        überführt    und letz  teres in     Essigsäure    nach Zusatz von     Kupfer-II-chlorid          mit    Schwefeldioxyd behandelt, das     3-Chlozsulfonyl-5-          acetyl-iminodibenzyl    durch Verdünnen mit Wasser  ausfällt und mit einem geeigneten niederen     Dialkyl-          amin,

      mit     Piperidin    oder     Morpholin    umsetzt und       schliesslich    den     Acetylrest    durch partielle Hydrolyse       mittels        äthanolischer        oder        methanolischer    Kalium  hydroxydlösung abspaltet.  



  Als     reaktionsfähige    Ester von     Aminoalkoholen     der Formel     III        kommen        insbesondere    die     Halogenide     wie beispielsweise die Chloride,     Bromide    oder     Jodide     in Frage, im einzelnen seien als Beispiele genannt:

           /3-Dimethylamino-äthylchlorid,          P-Diäthylamino-äthylchlorid,          /3-Methyläthylamino-äthylchlorid,          ss-Dimethylamino-propylchlorid,          j3-Dimethylamino-isopropylchlorid,          y-Dimethylamino-propylcblorid,          y-Dimethylamino-butylchlorid,          8-Dimethylamino-butylchlorid,          y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid,          a-Methyl-y-dimethyl-amino-n-amylchlo#rid,          ss-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,          ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,

            ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid,          ss-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid,          j3-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid,          ss-Piperidino-äthylchlorid,          y-(1-Pyrrolidinyl)-propylchlorid,          y-Piperidino-propylchlorid,          ss-(4-Morpholinyl)-äthylchlorid,          y-(4-Morpholinyl)-propylchlorid,          ss-(4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylchlorid,          ;,-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid,          /:

  -[4-(ss        Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl]-äthyl-          chlorid,          y-[4-(ss-Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl]-propyl-          chlorid,          ss-(1-Methyl-2-pyrrodidinyl)-äthylchlorid,     ss-(1     Methyl        2-piperidinyl)-äthylchlorid    und       (1-Methyl-3-piperidinyl)-methylchlorid,

       sowie die entsprechenden     Bromide    und     Jodide    und       ferner    die     entsprechenden        Äthan-    und     Arylsulfon-          cäureester_       Mit     anorganischen    oder organischen Säuren,  wie beispielsweise     Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,     Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthandisulfonsäure,        ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Es  sigsäure,     Bernsteinsäure,        Fumarsäure,

          Maleinsäure,          Äpfelsäure,    Weinsäure,     Citronensäure,        Benzoesäure,          Salicylsäure    und Mandelsäure bilden die tertiären Ba  sen Salze, welche zum Teil     wasserlöslich    sind.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cms.    Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  30,2 Teile     3-Dimethylsulfamoyl-iminodibenzyl          werden    in 900     Volumteilen    absolutem     Xylol    gelöst,  mit 4,3 Teilen in     Toluol    pulverisiertem     Natriumamid     versetzt und 21/2 Stunden bei 120  gerührt. Hierauf  wird     y-Dimethylarnino-propylchlorid    (freigesetzt aus  16 Teilen des     Hydrochlorids    und aufgenommen in       Xylol)    hinzugefügt und das Ganze während 19 Stun  den unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird  das Reaktionsgemisch mit 2-n. Salzsäure     extrahiert,     hierauf das Reaktionsprodukt mit 5-n.

   Natronlauge  freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem       Trocknen    der Lösung und Abdampfen des Äthers  verbleibt ein     C51,    das nach längerem Stehen     kristalli-          siert.    Aus     Petroläther    umkristallisiert, schmilzt das  reine     3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino-pro-          pyl)-iminodibenzyl    bei 66-68 .  



  Analog erhält man aus     3-Piperidinosulfonyl-imi-          nodibenzyl    und     y-Dimethylamino-propylchlorid    das  3     -Piperidinosulfo@nyl-5        -dimethylamino-propyl-imino-          dibenzyl,    welches aus     Cyclohexan    umkristallisiert bei  109      schmilzt.     



       3-(4'-Morpholinyl)-sulfonyl-5-(y-dimethylamino-          propyl)-iminodibenzyl    (analog obigem Beispiel) aus       3-(4'-Morpholinyl)-sulfonyl-iminodibenzyl    und     Dimo-          thylaminopropylchlorid    hergestellt, schmilzt bei 132  bis 133 , dessen Hydrochlorid bei 20l-203 .  



       3-(4'-Morpholinyl)-sulfonyl-iminodibenzyl    und     N-          Methyl-piperidyl-2-äthylchlorid    ergibt analog 3-(4'       Morpholinyl)-sulfonyl-5-N-methylpiperidyl-2-äthyl-          iminodibenzyl,    dessen     Hydrochlorid    1     Mol    Kristall  wasser festhält und bei 211-212,5      schmilzt.     



  Das analog hergestellte 3-Piperidinosulfonyl-5       (N-methyl-piperidinyl-2'-äthyl)-iminodibenzyl-Hydro-          chlorid-Monohydrat        schmilzt    bei 165-167 .  



  <I>Beispiel 2</I>  34,25 Teile     3-Piperidinosulfonyl-iminodibenzyl,     19 Teile     3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid-          Hydrochlorid    und 10 Teile     Natriumamid    (in     Xylol     pulverisiert) werden in 800     Volumteilen        abs.        Xylol     24 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

       Anschliessend     wird die Base mit     verdünnter    Salzsäure     extrahiert,    der  Extrakt mit verdünnter Natronlauge     alkalisch    gestellt  und     ausgeäthert.    Nach dem Einengen der getrockne  ten Ätherlösung verbleibt ein gelblicher Rückstand,       der        glasartig        erstarrt    (der     pulverisierte    Rückstand       schmilzt    bei 54-57 ).

        Durch Lösen des Rückstandes in Äther und Ver  setzen der Lösung     mit        ätherischer        Chlorwasserstoff-          lösung    wird das     Hydrochlorid    des     3-Piperidinosul-          fonyl-    5 -     (y-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminodi-          benzyls    zur     Kristallisation    gebracht.     Seine    ein     Mol     Kristallwasser enthaltenden     Kristalle    schmelzen bei  119-128 .  



  In einer analogen Weise, wie dies in den vorste  henden Beispielen     beschrieben    ist,     können    auch     die     folgenden Verbindungen     hergestellt        werden:     3     Dimethylsulfamoyl-5-(P-dimethylamino-          äthyl)-iminodibenzyl-Hydrochlorid,        Smp.    210 ;       3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylanüno-ss-          methyl-propyl)-iminodibenzyl    vom     Smp.    11l ;

         3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethyla.mino-n-          butyl)-iminodibenzyl    vom     Smp.    90 ;  .     3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-          piperazinyl)-ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl,     dessen     Oxalat    bei 193  schmilzt;       3-Dimethylsulfamoyl-5-[ss-(1'-methyl-          piperidinyl-2')-äthyl]        iminodibenzyl    vom     Srnp.    125 ;       3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(1'-piperazinyl)-ss-          methyl-propyl]-iminodibenzyl,    dessen     Oxalat    bei  168  schmilzt;

         3-Dimethylsulfamoyl-5-[2'-methyl-3'-(4"-          hydroxy-äthyl-1"-piperazinyl)-propyl]-iminodibenzyl,     dessen     Oxalat    unter     Zersetzung    bei 158      schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodiben- zylderivaten der Formel I, EMI0003.0046 EMI0003.0047 in <SEP> der <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R_. <SEP> niedere <SEP> Alkylreste, <SEP> welche <SEP> unter <tb> sich <SEP> direkt <SEP> oder <SEP> über <SEP> ein <SEP> Sauer stoffatom <SEP> verbunden <SEP> sein <SEP> kön nen, <tb> Z <SEP> einen <SEP> geradkettigen <SEP> oder <SEP> ver zweigten <SEP> Alkylenrest <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 6 <tb> Kohlenstoffatomen, <SEP> und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten,

wobei ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z, oder beide Alkylreste einer Dialkyl- aminogruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Iminogruppe, eine niedere Al- kyhmino-, Hydroxyalkylimino-- oder Alkanoyloxy- alkylimmogruppe verbunden sein. können,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel 1I, EMI0003.0070 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Amino,alko- hols der Formel III, HO-Z-Am (III) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man. als reaktiven Ester eines Aminoalkohols y-Dimethyl-amino-propylchlorid ver wendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als reaktiven Ester eines Aminoalkohols N-Methyl-piperidyl-2-äthylcblorid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man, als reaktiven Ester eines.

Aminoalkohols 3-Dimethylamino-2-methyl-propyl- chlorid verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltenen tertiären Basen der Formel I mit einer anorganischen oder organi schen Säure in ihre Salze überführt.