CH403771A

CH403771A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe

Info

Publication number: CH403771A
Application number: CH899460A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Richter Wilhelm
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1960-08-09
Filing date: 1960-08-09
Publication date: 1965-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel
EMI1.1
worin Rt eine niedere Alkylgruppe, insbeson dere eine solche mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
Butyl, Hexyl und Allyl, und Hal ein Halogen atom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, sowie von Salzen solcher Sulfonamide, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4,6 Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin der Formel
EMI1.2
z.

B. 4, 6-Dichior-n-propoxy-pyrimidin, 4, 6-Dichlor-5 - äthoxy-pyrimidin, bevorzugt 4, 6-Dicblor-5-methoxy- pyrimidin, mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in pStellung eine freie oder geschützte Aminogruppe, z. B. eine Acylaminooder Carhalkoxyaminogruppe, aufweist und hierauf eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4, 6-Dihalo gen-5-alkoxy-pyrimidine kondensiert man vorteilhaft mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von N4 Acylsulfanilamid, beispielsweise mit Sulfanilamidnatrium, N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium oderN4-Carbs äthoxy-sulfanilamidnatrium, wobei die Kondensationsreaktion zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsbzw. Verdünnungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 80 und 1200, insbesondere bei etwa 90-100 , ausgeführt wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4,6-Dihalo- gen-5-alkoxy-pyrimidine können z. B. wie folgt erhalten werden:
Ein Alkoxyessigsäuremethylester wird mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalon- säuredimethylester übergeführt und dieser Ester mit Ammoniak in das entsprechende Alkoxymalonsäurediamid umgewandelt. Dieses Diamid wird mittels Formamid in Gegenwart von Natriumäthylat zum 4,6-Di- hydroxy-5-alkoxy-pyrimidin cyclisiert, aus welchem durch Halogenierung mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. mit Phosphoroxychlorid, das 4,6-Dihalo gen-5-alkoxy-pyrimidin erhalten werden kann.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Sulfonamide der Formel I lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie Alkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, in Salze überführen.

Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen In- fektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch lang anhaltende Wirkung aus. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten,
Beispiel I
42,7 g Sulfanilamidnatrium (0,22 Mol) werden in kleinen Anteilen in 140 ml absolutes Dimethylformamid eingetragen.

Der resultierende Brei wird unter Rühren auf 95" erwärmt. Dann werden 19,7 g (0,11 Mol) 4,6 - Dichlor - 5- methoxy - pyrimidin portionenweise eingerührt. Die rasch eintretende Reaktion ist exotherm. Es wird dafür Sorge getragen, dass die Temperatur im Reaktionsgemisch 90-1000 beträgt.

Nach beendeter Zugabe derPyrimidinverbindung wird weitere 5 Minuten unter Rühren bei 90" gehalten.

3stündiges Erhitzen auf dem siedenden Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluss vervollständigt den Umsatz. Das nach dieser Zeit im Vakuum möglichst vollständig abdestillierte Lösungsmittel hinterlässt einen bräunlichen, kristallisierten Rückstand, der, mit 60 mi Wasser verrieben, zum grossen Teil in Lösung geht.

Die Hauptmenge des im Überschuss eingesetzten Sulfanilamids scheidet sich nach kurzer Zeit ab und wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

Das bräunlich gefärbte Filtrat wird mit Eisessig auf pH 6 angesäuert, wobei das 4-Sulfanilamido-5- methoxy-6-chlor-pyrimidin als zäher Honig ausfällt.

Dekantieren und Antreiben der Fällung mit wenig wässrigem Alkohol führt rasch zur Kristallisation.

Ausbeute: 29,1 g (84 O/o der Theorie); Schmelzpunkt: 189-198 . Zur Reinigung werden 15 g dieses Produktes in 250 ml Eisessig/Wasser (1:1) in der Hitze gelöst, 5 g Tierkohle zugesetzt und 10 Minuten im heissen Wasserbad belassen. Nach rascher Filtration kristallisiert 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyri- midin in völlig farblosen Blättchen aus.

Das in Blättchen kristallisierende Material ist eine labile Modifikation, die unter teilweisem Schmelzen bei 1900 in Prismen und Nadeln übergeht. Diese schmelzen bei 198-202 unter Zersetzung. Eine nochmals aus Äthanol/Wasser (1:1) umkristallisierte Probe (Schmelzpunkt: 200-202 ) ist nach Trocknen bei 110"/0,5 mm analysenrein.

Das rein weisse 4dulfanilamido-5-methoxy-6- chior-pyrimidin ist wenig löslich in Wasser und Äther, etwas löslich in heissem Wasser, aber löslich in Alkohol und Aceton. In Alkalien sowie Soda- und Bicarbonatlösung ist es unter Salzbildung löslich, desgleichen in stärkeren Mineralsäuren.

Das als Ausgangsstoff verwendete, neue 4,6-Di- chlor-5-methoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden: 16,1 g Formamidinhydrochlorid (0,2 Mol) werden in eine eisgekühlte Lösung von 13,8 g Natrium (0,6 Grammatome) in 200 ml absolutem Methanol eingetragen. Nach Zugabe von 32,4 g Methoxymalonsäuredimethylester (0,2 Mol) bleibt das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss eine halbe Stunde im Eisbad und weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen, wobei sich reichlich Natriumsalz von 4,6-Dihydroxy-5-methoxy-pyri- midin als weisses, derbes Kristallisat abscheidet.

Nach dieser Zeit wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht und Kristallisat samt Eindampfrückstand mit Äther gewaschen und bei 110 getrocknet.

Das feingepulverte Material wird unter Eiskühlung in kleinen Portionen in 170 ml Phosphoroxychlorid eingetragen, wobei eine heftige Reaktion unter starker Erwärmung des Gemisches stattfindet. Nach Zusatz von 15 ml Dimethylanilin wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht. Die Hauptmenge des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Rühren auf 200 g Eis gegossen. Das 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin scheidet sich nach kurzer Zeit in Form kleiner rötlich gefärbter Nadeln ab und wird der stark sauren wässrigen Phase (pH = 1) durch Ausschütteln mit Äther entzogen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Bicarbonat säurefrei gewaschen, getrocknet und bei 40-500 Badtemperatur eingeengt.

Man erhält so 28,9 g 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin. Dieses ist für die Weiterverarbeitung genügend rein. Schmelzpunkt: 53-58 , Sublimation ab 40"; Ausbeute 81 O/o der Theorie. Sublimation bei 6e803 Luftbadtemperatur/0, mm ergibt analysenreines, weisses Material mit einem Schmelzpunkt von 57580.

Die Verbindung ist in Wasser in der Kälte und in der Hitze kaum löslich, löslich jedoch in niederen Alkoholen, Essigester, Äther, Benzol und Petrol äther. Bei Raumtemperatur ist sie beträchtlich flüchtig und übt bei längerem Umgang auf Haut und Augen starke Reizwirkung aus.

Beispiel 2 a) 2,36 g N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium (0,01 Mol) werden mit 7 ml absolutem Dimethylformamid zu einem Brei verrührt. Nach Erwärmung auf 95" werden unter Rühren 0,895 g 4,6-Dichlor-5-methoxy- pyrimidin (0,005 Mol) portionenweise eingetragen und die Temperatur im Reaktionsgemisch zwischen 90-100 gehalten. 5 Minuten nach beendeter Zugabe wird das dünnflüssig gewordene Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht.

Das nach dieser Zeit im Vakuum vollständig abdestillierte Lösungsmittel hinterlässt einen sirupösen braunen Rückstand; mit wenig Wasser angerieben, scheidet dieser den Grossteil des im Überschuss eingesetzten N4-Acetyl-sulfanilamids als farbloses Kristallisat ab. Dieses wird durch Filtration entfernt.

Das Filtrat wird mit 500/oiger Essigsäure auf pH 5 gebracht, wobei sich $ (N4-Acetyl-sulfanilami- do)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin als zähe, durch Anreiben rasch kristallisierende gummiartige Substanz abscheidet. Das abgenutschte, schwach gelbliche Produkt wiegt nach Trocknen im Vakuum 1,65 g (92,5 O/o der Theorie). Umkristallisation aus Methanol unter Kohlezusatz führt zu einem rein weissen Produkt, das bei 210-2120 (1980 Umwandlung) schmilzt.

Die rein weisse, geruchlose Verbindung ist in Wasser und Alkohol sehr wenig löslich; löslich in Alkalien und Sodalösung. b) 150 mg 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in 10 ml 0,5 n Natronlauge gelöst und 4tal2 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Beim Ansäuern der in der Hitze mit Tierkohle behandelten Lösung mit 50 0/obiger Essigsäure fällt LC-Sulfanilamido-ci -methoxy-o -chlor-pyrimidin aus, das nach 1 stündigem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 100 mg Rohmaterial (75,8 O/o der Theorie). Schmelzpunkt 196-1980 unter Zersetzung.

Beispiel 3
In 1030 g Dimethylformamid werden 320 g trokkenes Sulfanilamidnatrium innerhalb einer halben Stunde eingetragen. Das Gemisch wird eine Stunde bei 1000 intensiv gerührt. Dann werden 160 g 4,6 Mchlor-5-äthoxy-pyrimidin so eingetragen, dass die Temperatur bei 100" bleibt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden bei 100" gerührt und dann bei 650 Badtemperatur vom Dimethylformamid im Vakuum möglichst vollständig befreit. Der Rückstand wird bei 40 in 600 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwa 45 ml 1 n Salzsäure auf pH 7,1 gestellt.

Nach 2stündigem Stehen bei 0-5" kristallisiert der Überschuss an Sulfanilamid aus. Dieser wird abgenutscht, das hellgelbe Filtrat mit 300 ml Äthylalkohol versetzt und mit Eisessig auf pH = 5 eingestellt. Man erhält so 217 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-py- rimidin vom Schmelzpunkt 215-2160 (aus Dimethylformamid/Wasser).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel EMI3.1 worin R1 eine niedere Alkylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekenuzeichnet, dass man ein 4,6-Dihalogen- 5-alkoxy-pyrimidin der Formel EMI3.2 worin R1 und Hal dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in p-Stellung eine freie oder ge schützte Aminogruppe aufweist und hierauf eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrimidin der Formel II mit einem N4-Acyl-sulfar'i1amld-alkalisalz kondensiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 80 und 1200 C, insbesondere zwischen 90 und 1000, kondensiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin verwendet.