Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro- (cycloalkan-l', 2-cumaranen)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro (cycloalkan- 1', 2-cumaranen) der Formel I
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worin n die Zahlen 0 oderl, R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Xl und X2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Phenol der Formel II
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mit einem 1-Trichlormethyl-cycloalkan-l-ol der Formel III
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in Gegenwart von Alkali zu Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV
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umsetzt und eine Behandlung mit Polyphosphorsäure oder Borfluorid oder Borfluoridkomplexverbindungen folgen lässt.
Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschemas : Gemäss einer Ausführungsart des Verfahrens kann man vor der Behandlung mit Borfluorid oder Bor- fluoridkomplexverbindungen die Carbonsäuren der Formel (IV) in ihre Säurechloride oder Säurebromide überführen.
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Als Alkylgruppen Rl kommen beispielsweise Me- thyl-, Athyl-, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptylund Octylgruppen in Betracht.
Als Alkoxygruppen Rt sind vorzugsweise gerad kettige Reste, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, n-Amyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Heptyloxyund n-Octyloxyguppen geeignet.
Die Substituenten XI und X2 können gleich oder verschieden sein und können z. B. für Wasserstoffoder Halogenatome stehen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chlor-oder Bromatome in Betracht.
Es war bisher nicht bekannt, dass man Aryloxyessigsäuren mit Polyphosphorsäure in 3-Oxo-cuma- rane überführen kann. Eigene Versuche haben ergeben, dass beispielsweise bei der Umsetzung von Phenoxyessigsäure mit Polyphosphorsäure kein Cu- maran-3-on gebildet wird. Deshalb war nicht ohne e weiteres zu erwarten, dass die Ringschlussreaktion der 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV zu den 3-Oxo-spiro-(cycloalkan-l', 2-cumaranen) der Formel I mit Polyphosphorsäure als Katalysator gelingen könnte.
Noch weniger war zu erwarten, dass der genannte Ringschluss mit Hilfe von Borfluorid gelingen würde, da es bekannt ist, dass bei der Bildung solcher aromatischer Ketone, die in o-Stellung zur Eintrittsstelle der Ketogruppe eine Methoxygruppe tragen, mit Hilfe von Borfluorid als Katalysator auch schon bei tiefen Temperaturen die o-stän- dige Methoxygruppe abgespalten wird. Unter Abspaltung der Methylgruppe inForm vonMethylfluorid entstehen dabei gleichzeitig sehr stabile innerkomplexe BF2-Verbindungen [vgl. z. B. Neuere Methoden der präparativen organischen Chemiep I, 3. Auflage, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/'Bergstrasse (1949), Seite 442].
In erster Umsetzungsstufe werden Phenole der Formel II mit 1-Trichlormethyl-cycloalkan-l-olen der Formel III zu 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV umgesetzt. Vorwiegend kommen solche Phenole der Formel II in Betracht, worin der Substituent R einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-oder Athylrest, bedeutet.
Die Phenole können-wie aus der Formel II hervor- geht-neben den beiden Alkoxygruppen-OR noch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome, als Subs, tituenten tragen. Im einzelnen seien z. B. ge nannt : 3, 5-Dimethoxy-phenol, 3, 5-Diäthoxy-phenol, 3, 5-Di-propaxy-phenol, 3, 5-Di-n-butoxy-phenol, 3, 5 Di-isobutoxy-phonol, 3, 5-Di-n-amyloxy-phenol, 3, 5 Di-isoamyloxy-phenol sowie entsprechende halogenierte Phenole, z. B.
4-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol, 2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol, 2-Brom-3, 5-dimethoxy-phenol, 4-Brom-3, 5-dimethoxy-phenol, 4-Chlor-3, 5-diäthoxy-phenol, 2-Chlor-3, 5-diäthoxy-phenol, 2-Brom-3, 5-diäthoxy-phenol, 2-Chlor-3, 5-di-propoxy-phenol, 2-Chlor-3, 5-di-n-butoxy-phenol, 2, 4-Dichlor-3,5-dimethoxy-phenol u. a.
Als Umsetzungskompononten dieser Phenole der Formel II seien z. B. folgende l-Trichlormethyl-cyclos alkan-l-ole genannt : 1-Trichlormethyl-cyclopentan-1-ol, 1-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol, 1-Trichlormethyl-alkyl-cyclohexan-1-ole, wie 1-Trichlormethyl-3-methyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-methyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-äthyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-3-äthyl-cyclohexan-l-ol, 1-Trichlormethyl-4-propFyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-butyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-isobutyl-cyclohexan-1-ol, l-Trichlormethyl-tert. butyl-cyclohexan-l-ol, 1-Trichlormethyl-4-isoamyl-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-n-amyl-cyclohexan-1-ol ;
1-Trichlormethyl-4-hexyl-cyclohexan-l-ole, 1-Trichlormethyl-4-heptyl-cyclohexan-1-ole, l-Trichlormethyl-4-octyl-cyclohexan-1-ole, wie 1-Trichlormethyl-4-(1',1', 3', 3'-tetramethyl-butyl) cyclohexan-l-ol ; ferner : l-Trichlormethyl-2-methoxy-cyclohexan-1-ol, l-Trichlormethyl-4-methoxy-cyclohexan-1 -ol, 1-Trichlormethyl-4-äthoxy-cyclohexan-1-ol, 1-Trichlormethyl-4-propoxy-cyclohexan-1-ol, l-Trichlormethyl-4-butoxy-cyclohelxal-ol, sowie andere l-Trichlormethyl-2, 3-oder 4-alkoxy cyclohexan-1-ol@.
Die vorstehend erwähnten l-Trichlormethyl-cy- cloalkan-l-ole der Formel III stellen bis auf zwei Vertreter neue Verbindungen dar. Sie können durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl-oder Alkoxy cycloalkan-one mit Chloroform in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise pulverisiertem Atzkali, und unter Verwendung eines geeigneten Lösungs-oder Verdün- nungsmittels, vorzugsweise Formaldehyddimethylace- tal, bei Temperaturen zwischen 0 und-30 C hergestellt werden. Die Gruppe RI kann sowohl in 2-, 3oder 4-Stellung des Cycloalkanringes stehen.
Mit be- . sonderem Vorteil sind niedrigmolekulare Alkyl-und Alkoxygruppen, insbesondere die Methyl-, Athyl-, Methoxy-oder Pithoxygruppe, geeignet, jedoch gelingt die Reaktion grundsätzlich auch bei Verwen- dung entsprechender Verbindungen, die durch h¯here Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sind.
Die Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel II mit einem 1-Trichlormethyl-cycloalkan-l- ol wird zweckmässig in Gegenwart von mindestens 4 Mol Alkali, vorzugsweise in Form von pulverisiertem Atzkali, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amy- lat, und vorteilhaft unter Verwendung eines geeig- neten Lösungs-oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen insbesondere sekundäre oder tertiäre niedrigmolekulare Alkohole in Frage ; insbesondere sind Isopropanol, tert. Butanol und tert. Amylalkohol sowie Mischungen dieser Alkohole geeignet.
Die Umsetzungstemperaturen k¯nnen zwischen-20 C und +80 C liegen. Es ist zweckmässig, die Temperatur zu Anfang der Reaktion niedrig, also unter 0¯, zu halten und erst später auf +20 C bis +40¯ C zu steigern.
In zweiter Umsetzungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden dio durch Umsetzung eines Phenols der Formel II mit einem l-Trichlormethylcycloalkan-l-ol der Formel III erhältlichen 1-Aryl- oxy-cycloalkan-1-carbonsäuren der Formel IV einer Ringschlussreaktion unterworfen. Die Ringschlussreaktion kann,wie bereits erwähnt, sowohl mit Hilfe vonPolyphosphorsäure als auch mitBorfluorid durchgeführt werden.
Die Reaktionsbedingungen sind von der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und können in weiten Grenzen variiert werden. Der Ringschluss mit Polyphosphorsäuroerfordert im allgemeinen massig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen +40 und 90 . Die Umsetzung wird zweckmässig ohne Lösungs-oder Verdünnungsmittel durchgeführt, da man durch Veränderung der Menge an eingesetzter Polyphosphorsäure die für eine bestimmte 1-Aryl- oxy-cycloalkan-l-carbonsäure optimalen Konzentra- tionsverhältnisse wohl am einfachsten einstellen kann.
Die Polyphosphorsäure wird vorzugsweise im tuber- schuss angewendet,und zwar vorzugsweise in der 5bis 50-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die eingesetzte Carbonsäure. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis, 60 Minuten, jedoch führen auch kürzere oder längere Reaktionszeiten zur Bildung der gewünschten Verfahrenserzeugnisse.
Bei der Durchführung des Ringschlusses mit Hilfe von Borfluorid ist die Mitverwendung eines für den ungehinderten Reaktionsablauf indifferenten Lösungsoder Verdünnungsmittels zweckmässig. Besonders vorteilhaft sind solche Lösungsr- bzw. Verdiinnungs- mittel, die mit dem Borfluorid Komplexverbindungen geben, insbesondere Dialkyläther, wie Diäthyläther und Carbonsäurealkylester, z. B. Essigsäureäthylester.
Es ist auch möglich, das Borfluorid in Form eines Borfluorid-Lösungs, mittelkomplexesL direkt einzuset- zen, wobei der Komplex gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel dienen kann.
Der Borfluoridkomplex kann aber auch in Mischung mit einem anderen Verdünnungsmittel-beispiels- weise einem Benzolkohlenwasserstoff wie Benzolangewendet werden. Ein für das, Gelingen der Ringschlussreaktion besonders geeigneter Borfluoridkom- plex ist das Borfluorid-diäthylätherat, das als solches oder in Gegenwart von L¯sungs- oder Verd nnungsmitteln, wie Carbonsäurealkylestem, z. B. Essigsäure äthylester, flüssigen Benzolkohlenwasserstoffen, die frei von ungesättigten Verbindungen sind, wie Benzol oder Toluol usw. eingesetzt werden kann.
Das, Borfluorid bzw. die Borfluoridkomplexver- bindungen werden vorteilhaft im Überschuss. ange- wendet. Im allgemeinen erfordert der Ringschluss massig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen +40 und +90 . Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis 60 Minuten, jedoch führen auch kürzere oder längere Reaktionszeiten zur Bildung der gewünschten Verfahrenserzeugnisse.
Die Verfahrenserzeugnisse sind selbst pharmakodynamisch, insbesondere antimykotisch, wirksam und stellen dauber hinaus wertvolle Zwischenpro- dukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar.
In der nachstehenden Tabelle sind die bei der Prüfung an verschiedenen Dermatophyten ermittelten unteren Grenzwerte der antimykotischen Wirksamkeit des 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan- 1'-2-cumarans) (Prüfungspräparat I) und des 4, 6-Di methoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l', 2-cu marans) (Prüfungspräparat II) zusammengestellt :
Tabelle Dermatophyten Prufungspräparat I Prüfungspräparat II
Grenzwerte der antimykotischen Wirksamkeit in :
/mol (in festen Nährboden) ohne mit 20 ouzo relativer Ei-ohne mit20"/o relativer Ei
Serum Serum weissfaktor Serum Serum weissfaktor Microsporum gypseum 62 62 1 31 62 2 Microsporum canis 62 62 1 31 62 2 Trichophyton rubrum 31 62 2 31 31 1 Trichophyton tonsurans 31 62 2 31 62 2 Trichophyton mentagrophytes 62 62 1 31 62 2 Trichophyton epilans 31 62 1 31 31 1
Die Prüfungspräparate bewirkten in der angege- benen Konzentration bei der Prüfung in festen Nährböden noch nach 3 Tagen ab Versuchsbeginn eine völlige Verhinderung des Wachstums der genannten Dermatophyten. Der in der Tabelle enthaltene relative <RTI
ID=4.24> Eiweissfaktor stellt ein Mass für die durch Zusatz von Serum bewirkte relative Inaktivierung der Pr fungspräparate dar. Je grösser der Eiweissfaktor ist, desto mehr wird die Wirksamkeit der Antimykotika durch das Serum herabgesetzt. Die in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerte zeigen, dass die Prüfungs- präparate in Gegenwart von Serumeiweiss fast eben- so wirksam sind wie ohne Zusatz von Serum und unterstreichen somit die vorteilhaften antimykotischen Eigenschaften der Verfahrensprodukte.
Beispiel 1 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2 cumaran) a) Eine Mischung aus 500 ml tert.-Butanol, 270 g pulverisiertem Atzkali und 154 g 3, 5-Dimethoxy-phenol wird unter mechanischem Rühren innerhalb 150 Minuten tropfenweise mit einer L¯sung von 220 g 1-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in 240 ml tert.-Bu- tanol versetzt, so dass die Innentemperatur 20-30 beträgt. Man rührt noch 3 Stunden nach und verdünnt dann mit Wasser. Danach wird die Reaktionsmischung mit Eisessig neutralisiert und das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Den Rückstand säuert man mit Salzsäure an, extrahiert das abgeschiedene 61 mit ¯ther und schüttelt die Ätherlösung mehrmals mit Wasser aus. Der nach dem Abdampfen des Athers verbleibende Rückstand wird mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden anschliessend aus Petroläther/Chloroform und 80 loigem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 1-(3'-5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-
1-carbonsäure beträgt 87 g, der Schmelzpunkt liegt bei 112-114 C. b) 20g 1-(3', 5'-Dimethoxy-phenoxy) eyclohexan- 1-carbonsäure werden mit 120 g Polyphosphorsäure vermischt und 30 Minuten lang auf 85-95 erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Eiswasser zersetzt. Es fällt eine zunächst ölige Substanz aus, die aber bald durchkristallisiert. Sie wird abgesaugt, mehrmals mit 2 n-Natronlauge angerieben, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus ca. 200ml 80"/oigem Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert. Man erhält 13 g (71 ,'o der Theorie) an 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 146-148 .
Das 2. 4-Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Me- thanolbei 250-251 .
Beispiel 2
4. 6-Diilthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2- cumaran) a) Durch Umsetzung von 3, 5-DiÏthoxy-phenol mit l-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in Gegenwart von pulverisiertem Atzkali und Isopropanol als Lösungsmittel erhält man mit 52 % iger Ausbeute die 1- (3', 5' Di-äthoxy-phenoxy)-cyclohexan-1-carbonsäure.
Schmelzpunkt : 124-126 C (aus wässrigem Me, thanol). b) Aus 5 g 1-(3', 5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclo- hexan-1-carbonsÏure und 80 g Polyphosphorsäure erhält man entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift das 4, 6-DiÏthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan
1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 128-130 C (aus 70 % igem Methanol).
Beispiel 3 7-Chlor-4. 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-
1', 2-cumaran) a) Eine Mischung aus 52 g 2-Chlor-3. 5-dimeth oxy-phenol, 73 g pulverisiertem Ätzkali und 150 ml Isopropanol wird unter mechanischem Rühren inner halb einer Stunde tropfenweise mit einer L¯sung von 60 g l-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in 80 ml Isopropanol versetzt. Die Innentemperatur wird durch gute Kühlung zwischen 20-25 C gehalten. Nachdem man einige Stunden nachgerührt hat, wird die Reak- tionsmischung mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Eisessig neutralisiert und das Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird angesäuert und ausgeäthert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther zur Kristallisation gebracht und anschliessend zweimal aus Tetrachlorkoh- lenstoff umkristallisiert. Die Ausbeute an 1-(6'-Chlor3', 5-dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure beträgt 26 g, der Schmelzpunkt liegt bei 155-157 C. b) 12, 0 g 1- (3'. 5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)- cylohexan-l-carbonsäure werden mit 120 g Polypose phorsäure vermischt und unter mechanischem R hren eine Stunde lang auf 85-90 erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird die Mischung mit 190 ml Eiswasser zersetzt und die resultierende Kristallmasse abgesaugt. Diese wird mit 240 ml 0, 5 n-Natronlauge verrieben, das unl¯sliche Produkt abgesaugt, mit heis, sem Wasser gewaschen und aus Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert. Man erhält 3, 8 g 7 Chlor-4. 6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1'. 2cumaran), (33, 6')/o der Theorie, bezogen auf eingesetzte SÏure) vom Schmelzpunkt 179-181 C.
Aus dem Natronlauge-Auszug lassen sich durch Ansäuern mit Salzsäure 4, 4 g 1- (3'. 5'-Dimethoxy-6' chlor-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure praktisch rein zurückgewinnen. Die Ausbeute an 7-Chlor-4. 6 dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l'. 2-cumaran) betrÏgt somit, bezogen auf umgesetzte AusgangssÏure, 53, 0 O/o der Theorie. Nach nochmaligem Umkristalli sieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt des in der Überschrift genannten Spirans bei 184-185 .
Das entsprechende Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt bei 260-270 (Zersetzung).
Beispiel 4
5-Chlor-4.6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan 1'. 2-cumaran)
10 g 1- (4'-Chlor-3'. 5'-dimethoxy-phenoxy)-cyclo- hexan-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 134-136 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-3, 5-di methoxy-phenol mit l-Trichlormethyl-cyclohexan-lol in Gegenwart von pulverisiertem Atzkali und Isopropanol entsprechend der in Beispiel 3 a angegebe- nen Vorschrift) werden mit 70 g Polyphosphorsäure vermischt und 40 Minuten lang auf 90 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Eiswasser zersetzt, die halbfeste Masse in Ather aufgenommen,
die itherlösung zweimal mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und der ¯ther nach dem Trocknen ber Natriumsulfat abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methanol durch. Die Kristallmasse wird abgesaugt, einmal aus wässrigem Methanol und anschliessend nochmals aus Methanol umkristallisiert. Man erhalt so das in der Oberschrift genannte Verfahrenserzeugnis vom Schmelzpunkt 101-102 .
Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 2, 7 g (28, 6 ouzo der Theorie), bezogen auf eingesetzte 1-(4'-a1lor-3'. 5'-dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l- carbonsäure.
Das entsprechende 2. 4-Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt bei 205-206 (aus Eisessig).
Beispiel S 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclopentan 1', 2-cumaran)
12 g 1- (3'. 5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclopentan-l- carbonsäure vom Schmelzpunkt 85-87 (hergestellt durch Umsetzung von 3. 5-Dimethoxy-phenol mit 1 Trichlormethyl-cyclopentan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem KOH und Isopropanol entsprechend der in Beispiel 3a angegebenen Vorschrift) werden mit 90 g Polyphosphorsäure 30 Minuten lang auf 80 90 erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt man die Reaktionsmischung mit Biswasser und nimmt die abgeschiedene halbfesto Masse in Ather auf.
Die Ätherlösung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und der Ather nach dem Trocknen abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Das so hergestellte 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclopentanyl', 2-cumaran) schmilzt bei 93-95 .
Die Ausbeute beträgt 9, 8 g (83"/o der Theorie, be zogen auf eingesetzte SÏure).
Das 2. 4-Dinitrophenyl-hydrazon der Verbindung schmilzt bei 255-257 unter Zersetzung (aus Dioxan/ Methanol).
Beispiel 6
4. 6-Dimethoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro-(cyclo hexan-l', 2-cumaran)
In 120 g Polyphosphorsäure werden 10g 1- (3', 5'- Dimethoxy-phenoxy)-4-methyl-cyclohexan-1-carbon- säure vom Schmelzpunkt 137-139 (hergestellt durch Umsetzung von 3. 5-Dimethoxy-phenol mit 4-Methyll-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem Atzkali und Isopropanol als Lösungs- mittel) fein suspendiert und die entstehende Mischung unter mechanischem Rühren 30 Minuten lang auf 85 bis 95¯ erhitzt. Die klare dunkelgelbe Masse wird mit Eiswasser zersetzt, die abgeschiedene klebrige Masse in Ather aufgenommen und die Ätherlösung mehr- mals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt.
Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 7 g (74'Ve der Theo- rie) des in der Überschrift genannten Verfahrenserzeugnisses in Form weisser Kristalle. Nach noch maligem Umkristallisieren aus wÏssrigem Methanol beträgt die Ausbeute 6, 3 g (67'Vo der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 125-126 .
Das entsprechende 2. 4-Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt bei 242-247 unter Zer- setzung (aus Dioxan/Methanol).
Beispiel 7 7-Brom4. 6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan- 1', 2-cumaran)
5, 8 g feinst pulverisierte 1-(6'-Brom-3', 5'-dimeth oxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 156-157 (hergestellt entsprechend der in Beispiel 3a angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von 2-Brom-3. 5-dimethoxy-phenol mit 1-Trichlor- methyl-cyclohexan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem Atzkali und Isopropanol) werden mit 30 g Polyphosphorsäure gut vermischt und 30 Minuten lang auf 80-90 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser zersetzt,
die aus gefallene halbfeste Substanz in Athar aufgenommen und die Atherlösung zur Entfernung nicht umgesetz- ter Ausgangssäure mehrmals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird der Ather abdestilliert und der verbleibende kristalline Rückstand zweimal aus Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert. Das so erhaltene 7-Brom-4. 6-dimeth oxy-3-oxo-spiro- hexan-1', 2-cumaran) schmilzt bei 186-188 .
Beispiel 8 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2 cumaran)
2 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l- carbonsäure werden mit 10ml Borfluorid-ätherat 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt und die entstehende klare Lösung nach dem Abkühlen durch Zugabe von Eis zersetzt. Der kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit Natronlauge verrieben und wieder abgesaugt.
Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen auf dem Dampfbad erhält man 1, 65 g (88, 7"/o der Theorie) 4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclo, hexan-l', 2-cuma ran) vom Schmelzpunkt 145-147 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Das erhaltene Verfahrensprodukt ist im Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit der nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9
4. 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1', 2- cumaran)
2 g 1- (3', 5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-car- bonsäure werden mit 10 ml Borfluoridätherat auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 3 Minuten ist bereits die Säure vollkommen in Lösung gegangen. Nach einstündigem Erhitzen wird abgekühlt, die Reaktionsmischung mit Eis zersetzt, der kristallisiert ausfallende Niederschlag abgesaugt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Natronlauge verrieben, wieder abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 85 g (97, 8 O/o der Theorie) an 4. 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro (cyclohexan1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 128, 5-130 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 129-131 C. Die erhaltene spirocyclische Verbindung ist mit dem nach der Polyphos- phorsäuremethode erhaltenen Produkt im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
Beispiel 10 7-Chloz 4. 6-dmethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexa) t- 1', 2-cumaran)
2 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclo- hexan-l-carbonsäure werden mit 10 ml Borfluorid ätherat 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt und die erhaltene klare Reaktionsmischung wird analog Beispiel 1 und 2 aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 1, 7 g (91 O/o der Theorie) 7-Chlor-4. 6-dimeth oxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 184-187 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 191 192 C. Das erhaltene Produkt ist im IR-Spektrum mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verfahrenserzeugnis identisch.
Beispiel 11
4. 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1', 2 cusnaran)
7, 5 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l- carbonsäuro werden in 120 ml absolutem Ather gelöst, die Lösung auf-20 abgekühlt, unter Rühren mit 2, 1 g Pyridin und anschliessend innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 3, 1 g Thionylchlorid in 25 ml absolutem Ather tropfenweise versetzt. Es wird 30 Minuten bei-20 und anschliessend 3'/2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.
Das bei der Reaktion entstehende Pyridin-hydrochlorid wird abgetrennt und das Filtrat, worin das 1- (3', 5'-Dimeth oxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäurechlorid enthalten ist, bei einer Badtemperatur von etwa 20 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- stand, der ein bräunliches Öl darstellt, wird mit 40 ml Borfluoridätherat versetzt und die entstehende klare Lösung 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt in Eis eingetragen, die entstehende Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und der abgeschiedene kristallisierte Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Produkt wird mit Natronlauge verrieben, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält so das 4. 6-Dimethoxy-3-oxo spiro-(cyclohexan-1', 2-cumaran) in einer Ausbeute von 5, 6 g (82 I/o der Theorie) und vom Schmelzpunkt 144-146 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 4, 5 g und der Schmelzpunkt liegt bei 145-147 C. Das erhaltene Verfah rensprodukt ist mit der nach der Polyphosphorsäure- methode hergestellten Verbindung im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
Beispiel 12
4. 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l', 9-cumaran)
2 g 1-(3', 5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-car- bonsäure werden mit 5 ml Essigsäureäthylester und 2 ml Borfluoridätherat 30 Minuten lang auf dem Dampfbad gekocht. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und der gebildete kristallisierte Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird mit Natronlauge verrieben, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 7 g (89, 9 /o der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 125, 5-128 C. Nach dem Umkristallisieren aus 80 % igem Methanol beträgt der Schmelzpunkt 128, 5-130, 5 C.
Das so erhaltene Verfahrenserzeugnis stimmt mit dem nach der Polyphos- phorsäuremethode erhaltenen Produkt in allen physi kalischen Eigenschaften überein.
Beispiel 13
4. 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1', 2-cumoran)
2 g 1- (3', 5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-1-car- bonsäure werden mit 5 ml Benzol und 2 ml Borfluo- ridätherat 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der verbleibende R ckstand entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Man erhält 1, 78 g (94, 1 /o der Theorie) 4, 6-DiÏthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 129-130, 5 C. Das so gewonnene Verfahrensprodukt stimmt mit den fr her hergestellten Verbindungen hinsichtlich aller phy sikalischen Eigenschaften überein.
Beispiel 14
4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclopentan-l', 2 cumaran)
2, 66 g 1-(3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclopentan- 1-carbonsäure werden in einer Mischung von 3 ml Ather und 8 ml Benzol gelöst bzw. suspendiert und in die Suspension unter Kühlung Borfluorid bis zur Sättigung eingeleitet. Anschliessend wird die Reak tionsmischung 35 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit kalter 2 n Natronlauge fein verrieben. Das resultierende feste Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2, 15 g (78"/o der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 92-94 C.
Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol beträgt der Schmelzpunkt 94 95 C. Das Verfahrenserzeugnis ist mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode erhaltenen Produkt im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
Beispiel 15 4. 6-Dimethoxy-4'-methoxy-3-oxo-spiro (cyclohexan-l', 2-cumaran)
2, 94 g 1-(3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4'-methyl-cy- clohexan-l-carbonsäure werden in 15 ml Essigsäure äthylester sus, pendiert und unterKühlung bis zur Sättigung Borfluorid eingeleitet. Anschliessend wird die Mischung 35 Minuten auf dem Dampfbad gekocht, unter vermindertem Druck eingedampft und der verbleibende Rückstand mit kalter 2n-Natronlauge fein verrieben. Das. resultierende feste Produkt wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2, 35 g (85 /o der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 121-126 C. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol beträgt die Ausbeute 2, 0g (72 /o der Theorie) und der Schmelzpunkt liegt bei 125 126 C. Das auf diese Weise erhaltene Verfahrens- erzeugnis ist in allen physikalischen Eigenschaften mit der nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 16
4, 6, 4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l', 2 cumaran) a) 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclo- hexan-l-carbonsäure
25 g 3, 5-Dimethoxy-phenol werden in 180 ml Isopropanol gelöst bzw. suspendiert und unter Rühren bei einer Temperatur von +10 C mit 45 g pulveri- siertem Atzkali versetzt. Unter Rühren und Kühlung werden nun innerhalb von 35 Minuten 41 g 4-Meth- oxy-1-trichlo, rmethyl-cyclohexan-1-ol portionsweise so eingetragen, dass die Innentemperatur von 40 nicht überschritten wird.
Nach zweistündigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung mit 240 ml Wasser und 10 ml Eisessig versetzt und das, Isopropanol unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert. Die verbleibende Mischung säuert man mit Salzsäure an und nimmt das ausgefallene Öl in Ather auf. Die Atherlösung wird mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschiittelt und die alkalischen Extrakte mit Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Ol wird wieder in Ather aufgenommen und der Ather nach dem Trocknen abdestilliert. Die so erhaltene 1-(3', 5'-Di methoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-1-carbon- säure kristallisiert spontan durch.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol liegt der Schmelzpunkt bei 149-151 . Die Ausbeute beträgt 18 g.
Wird die Mischung aus 3, 5-Dimethoxy-phenol und 4-Methoxy-1-trichlormethyl-cyclohexan-1-ol in Gegenwart von tert. Amylalkohol als Lösungsmittel vorgenommen, so erhÏlt man bereits nach dem Ansäuern des nach dem Abdestillieren des tert. Amyl- alkohols resultierenden Rückstandes, mit Salzsäure eine kristalline Substanz, die die oben genannte Säure darstellt. b) 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan 1', 2-cumaran)
13 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cy- clohexan-1-carbons, äure werden fein pulverisiert und mit 130g Polyphosphorsäure 40 Minuten auf 85 95 erhitzt. Dio Roaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Eis zerlegt und die abgeschiedene halbfeste Masse nach zweimaligem Abspülen mit Wasser in 50 ml siedendem Methanol gelöst.
Dio Methanollösung versetzt man mit 250 ml 0, 5n-Natronlauge und kühlt die Mischung langsam ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewa schen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 9, 8 g (80"/o der Theorie) 4, 6, 4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 148-150 . Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther und aus Metha nol/Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 149-150 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methoxy-l- trichlormethyl-cyclohexan-l-ol kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
In eine Mischung von 240 ml Formaldehyddime- thylacetal und 130 ml Chloroform werden bei-15 bis -20 48 g pulverisiertes Atzkali unter Rühren einge- tragen und anschliessend bei dieser Temperatur innerhalb von 10 Minuten 90 g 4-Methoxy-cyclohexan- 1-on zugetropft. Es wird zwei Stunden bei-15 bis -20 nachgerührt und darauf mit 660 ml Wasser und 65 ml Eisessig versetzt.
Die untere Schicht, die das Chloroform-Anlagerungsprodukt enthält, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und weitgehend eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 72 g, der Schmelzpunkt liegt bei 145-150 . Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 150-152 .
Beispiel 17
4, 6, 4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-
1', 2-cumaran)
2, 0 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cy- clohexan-l-carbonsäure werden mit 10 ml Borfluorid diäthylätherat 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und die klare Lösung nach dem Abkühlen mit Eiswasser zersetzt. Das abgeschiedene Ol wird in Ather aufgenommen, die ¯therl¯sung zweimal mit 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und der Ather abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kri stallisiert völlig durch und stellt das 4, 6, 4'-Trimeth- oxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1', 2wumaran) dar. Die Ausbeute beträgt 1, 8 g (95 O/o der Theorie).
Nach dem Umkristallisieren aus 80 % igem Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 148-150 und die Ausbeute beträgt 1, 4 g. Das so hergestellte Produkt stimmt in allen physikalischen Eigenschaften mit der nach der Polyphosphorsäure-methode erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 18
4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan- 1', 2-cumaran) a) 1- (3', 5'-Dmethoxy-phenoxy)-2-methoxy-cyclo- hexan-l-carbonsdure
25 g 3, 5-Dimethoxy-phenol werden in 270 ml tert. Butanol gelöst, die Lösung auf-20¯ abgek hlt, unter Rühren 11, 2 g pulverisiertes Atzkali zugegeben und anschliessend 40g 2-Methoxy-l-trichlormethyl- cyclohexan-l-ol portionsweise innerhalb 15 Minuten eingetragen. Man rührt eine Stunde bei ca.-15 nach und trägt anschliessend 28, 8 g pulverisiertes Atzkali in fünf Portionen und im Abstand von jeweils ca. 15 Minuten ein.
Es wird zwei Stunden bei-15 bis-10¯ und anschliessend noch fünf Stunden bei 0 bis +20 gerührt. Die Reaktionsmischung versetzt man mit wenig Eis und 30 ml Eisessig und destilliert den als Lösungsmittel dienenden tert. Amylalkohol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird angesäuert, das ausgefallene O1 in Äther aufgenommen und die Ätherlösung erschöpfend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Bicarbonat-Extrakte werden angesäuert, das abgeschie- dene b1 wieder in Äther aufgenommen und der Ather nach dem Trocknen abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand besteht aus der gewünschten 1- (3', 5'-Di methoxy-phenoxy)-2-methoxy-cyclohexan-1-carbon- s, äure. Die Ausbeute beträgt 17, 5 g. b) 4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan- 1', 2-cumaran)
16 g 1-(3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-2-methoxy-cy- clohexan-l-carbonsäure werden mit 240g Polyphos- phorsäure 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis zersetzt und erschöpfend ausgeÏthert. Die Atherlösungen schüttelt man nacheinander zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser durch und dampft den Äther nach dem Trocknen ab.
Der verbleibende Rückstand (8, 3 g) wird durch Anreiben mit Essigester/Petrol- äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 4, 9 g 4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo,-slpiro-(cyclohexan-1', 2-cu maran) vom Schmelzpunkt 117-119 . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 118-119 .
Die 1-(3', 5'-Dimetho, xy-phenoxy)-2-methoxy-cy- clohexan-1-carbonsÏure kann auch mit Hilfe von Bor- fluorid entsprechend der in Beispiel 17 angegebenen Vorschrift in das 4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1', 2-cumaran) übergeführt werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methoxy-l- trichlormethyl-cyclohexan-l-ol kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
320ml Formaldehyd-dimethylacetal, 175ml Chlo roform und 63 g pulverisiertes Ätzkali werden bei-15 bis-20 verrührt und anschliessend innerhalb 25 Minuten 120g 2-Methoxy-cyclohexan-l-on zugetropft.
Es wird zwei Stunden bei-15 bis-20 nachgerührt und anschliessend mit 800 ml Wasser und 80 ml Eisessig versetzt. Die untere Schicht, die das Chloroform Anlagerungsprodukt darstellt, wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei Kip,, 130-158¯ bergehende Fraktion aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 40g 2-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol vom Schmelzpunkt 59-61 .
Beispiel 19
7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclo hexan-l', 2-cumaran) a) 1-(3', 5'-Dimethoxy-6'-chlorphenoxy)-2-methoxy cyclohexan-l-carbonsaure
30, 2 g 2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol und 40 g 2 Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol werden in Gegenwart von insgesamt 40 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 275 ml tert. Amylalkohol als Lösungs- mittel entsprechend der in Beispiel 18a angegebenen Arbeitsweise zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält 7, 0 g der gewünschten SÏure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 126-128 schmilzt. b) 7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclo- hexan-l', 2-cumaran)
3, 5 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-6'-chlorphenoxy)-2-meth- oxy-cyclohexan-l-carbonsäure werden fein pulverisiert und mit 50 g Polyphosphorsäure 40 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis zersetzt und der ausgefallene harzige Niederschlag in Ather aufgenommen. Die Atherlösung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand [1, 6 g (48 O/o der Theorie)] schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 189-191 .
Beispiel 20 5-Chlor-4, 6-dimethoxy-4'-athoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) a) 1-(3', 5'-Dimethoxy-4'-chlor-phenoxy)-4-äthoxy- cyclohexan-l-carbonsaure
26 g 4-¯thoxy-1-trichlormethyl-cyclohexan-1-ol werden mit 19 g 4-Chlor-3, 5-dimethoxyphenol in 90 ml tert. Amylalkohol und in Gegenwart von insgesamt 28 g pulverisiertem Atzkali entsprechend der in Beispiel 16a angegebenen Vorschrift zur Umset- zung gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 13 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-4'-chlor-phenoxy)-4- äthoxy-cyclohexan-l-carbonsäure. b) 5-Chlor-4, 6-dimethoxy-4'-athoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran)
10 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-4'-chlor-phenoxy)-4-äth- oxy-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 100 g Po lyphosphorsäure 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und die Roaktionsmischung nach dem Abkühlen mit Eis zersetzt. Der ausgefallene kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder Wasser angerieben und aus wäss, rigem Methanol umkristallisiert.
Man erhält 4, 3 g (45 O/o der Theorie) des Verfahrens- erzeugnisses vom Schmelzpunkt 156-158 . Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 3, 7 g und der Schmelzpunkt liegt bei 158-159 .
Das als Ausgangsstoff dienende 4-Athoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-1-ol wurde folgendermassen hergestellt :
86 g 4-¯thoxy-cyclohexan-1-on werden in einer Mischung von 115 ml Chloroform und 360 ml For maldehyd-dimethylacetal mit 85 g pulverisiertem Ka liumhydroxyd bei-15 bis-20 C entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 37 g 4-Athoxy-l-tri- chlormethyl-cyclohexan-1-ol vom Schmelzpunkt 107 bis 109 C.
Beispiel 21
4, 6-Dimethoxy-4'-(1",1",3",3"- tetramethyl-butyl)
3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) a) 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-(1',1',3',3' tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l-carbonsäure
Eine Mischung aus 150 ml tert.-Amylalkohol, 20 g pulverisiertem Ätzkali und 14 g 3, 5-Dimethoxyphenol wird unter mechanischem Rühren und unter Kühlung innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 29 g 1-Trichlormethyl-4-(1',1', 3', 3' tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l-ol in 120 ml tert. Amylalkohol versetzt.
Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 250 ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt und der tert.-Amylalkohol unter vermindertem Druck ab destilüert. Den Rückstand säubert man mit Salzsäure an, extrahiert das abgeschiedene O1 mit Diisopropyl äther und schüttelt mehrmals mit Wasser durch. Danach wird die gebildete Carbonsäure durch mehrfaches Ausschütteln mit verdünntem Ammoniak in Form des Ammoniumsalzes in die wÏssrige Phase übergeführt, wahrend die nicht oder schwach sauren Nebenprodukte in der Atherphase verbleiben.
Die vereinigten ammoniakalischen Auszüge säuert man nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Schwefel- säure an und extrahiert das ausgafallene 01 mit Äther.
Die ¯therl¯sung wird getrocknet und der ¯ther abdestilliert. Man erhält 25 g 1-(3', 5'-Dimethoxy-phen- oxy)-4- (1', 1', 3', 3'-tetramethyl-butyl)-cyclohexan-1carbonsäure in Form eines zähen Ols. b) 4, 6-Dimethoxy-4'-(1",1",3",3"-tetramethyl butyl)-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2-cumaran)
22 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-(1',1', 3', 3' tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 35 ml Borfluoridätherat 60 Min. lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eis und Natronlauge zersetzt und das abgeschiedene ölige Produkt in Isopropyläther aufgenommen.
Beim Aus- schütteln der Atherlösung mit verdiinnter Natronlauge scheidet sich bereits ein Teil des gebildeten Ring schlussproduktes ab. Man saugt ab, dampft die ätherische Mutterlauge ein und bringt den Rückstand d durch Animpfen mit dem bereits isolierten Produkt sowie durch gleichzeitiges Anreiben mit Isopropyl- äther zur Kristallisation. Die beiden Kristallisate werden vereinigt, mit Methanol ausgekocht, um färbendo Verunreinigungen abzutrennen, und das verbleibende Produkt aus Methanol umkristallisiert.
Das so erhal- tene 4, 6-Dimethoxy-4'-(1", 1",3",3"-tetramethyl-bu tyl)-3-oxo-spiro- (cyclohexan-1', 2-cumaran) bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 140-141 C. Die Reinausbeute beträgt 3, 5 g.
Das als Ausgangsstoff zur Herstellung der unter a) beschriebenen Carbonsäure dienende 1-Trichlor- methyl-4- (1', 1', 3', 3'-tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l- ol kann. z. R. wie folgt erhalten werden : In eine auf -20 C gekühlte Mischung aus 150 ml Methylal und 15gpulverisiertesKaliumhydroxyd wird bei-15 bis -20 C unter mechanischem Rühren eine Mischung von 52 g 4-(1',1', 3', 3'-Tetramethyl-butyl)-cyclohexan 1-on und 40 ml Chloroform eingetragen. Es wird 4 Stunden bei-15 bis-20 C nachgerührt und das Reaktionsgemisch darauf mit 200ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Das gewünschte Chloroformanlagerungsprodukt geht bei Kpo. i. o. s zwischen 130-155 C über. Nach dem Umkristallisieren aus sehr wenig Petroläther liegt der Schmelzpunkt des 1 Trichlarmethyl-4- (1', l', 3', 3'-te tramethyl-butyl)-cyclohexan-l-ols 89-90 C.
Das bei der Destillation als Vorlauf rückgewon- nene 4-(1',1',3',3'-Tetramethyl-butyl)-cyclohexan-1on kann erneut mit Chloroform umgesetzt werden.
Beispiel 22
4, 6-Dimethoxy4'-äthyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-
1', 2-cumaran) a) 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-athyl-cyclo- hexan-l-carbonsaure
142 g 1-Trichlormethyl-4-äthyl-cyclohexan-l-ol werden mit 89 g 3, 5-Dimethoxy-phenol in 450 ml tert.-Amylalkohol und in Gegenwart von insgesamt
155 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd bei 15-20 C entsprechend der in Beispiel 21a angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 129 g 1- (3', 5'-Dimethoxy phenoxy)-4-äthyl-cyclohexan-1-carbonsäure. b) 4, 6-Dimethoxy-4'-Ïthyl-3-oxo-spiro-(cyclo hexan-l', 2-cumaran)
50 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4'-äthyl-cyclo- hexan-l-carbonsäure werden mit 150 ml Borfluorid ätherat 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen zersetzt man die Reaktionsmischung mit Eis und Natronlauge und nimmt das abgeschiedene Produkt in viel Ather auf. Die Ätherl¯sung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge e und Wasser durchgeschüttelt und der Ather nach dem Trocknen abdestilliert. Der verbleibende R ckstand kristallisiert beim Anreiben mit Methanol sofort durch. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4, 6-Dimeth oxy-4'-äthyl-3-oxoWspiro-(cyclohexan-1', 2-cumaran) schmilzt bei 140-142 C.
Das als Ausgangsstoff dienende 4-Athyl-1-tri chlormethyl-cyclohexan-l-ol wird folgendermassen hergestellt :
170 g 4-Athyl-cyclohexan-1-on werden unter mechanischem Rühren in eine auf-20 bis-25 C abgekühlte Mischung von 400 ml Methylal, 215 ml Chloroform und 81 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd eingetragen. Die Mischung wird bei-20 C zwei Stunden nachgeruhrt und entsprechend der in Beispiel 21 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch Destillation. Die Verbindung siedet bei Kils 138-140 C.