CH405357A

CH405357A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: CH405357A
Application number: CH641162A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Zoelss; Rudolf Dr Kilches; Otto Dr Schmid; Wismayr Karl
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1961-06-21
Filing date: 1962-05-25
Publication date: 1966-01-15
Also published as: FR1931M; ES277574A1; NL279725A; SE300989B; GB971229A; AT226219B; US3164629A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminderivaten und deren Salzen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminderivaten der Formel
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in der Ri und R2 je einen gleichen oder verschiedenen Rest einer aliphatischen, gegebenenfalls ver zweigten Carbonsäure mit vorzugsweise 2-6 C-Atomen oder einen Carbaminsäurerest und X ein Was serstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-oder Acyloxy- rest bedeuten, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Acylcyanide der Formel II :
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in schwach saurer Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren reduzie. rt werden. Als Edelmetallkatalysatoren kommen vor allem Platinoxyd oder Palladium-Kohle in Frage.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einer niederen, aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise in Eisessig, als Lösungsmittel durchgeführt.

Es konnte gefunden werden, dass die Verbindun- gen der Formel 1 und deren Salze interessante phy siologische Eiigenschaften besitzen. Sie zeigen eine ausgeprägte blutdrucksteigemde Wirkung, die aber im Vergleich zu Adrenalin und zu den nichtacylier- ten 3, 5-Dioxyphenylalkanolaminen von wesentlich verlängerter Dauer ist. Ausserdem zeichnen sich die Verbi, ndungen der Formel I durch eine ausgezeich- nete perorale Resorption aus. Sie sind daher als peroral zu verabreichendes Mittel zur Behandlung von niederem Blutdruck besonders geeignet. Einige Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbin- dungen besitzen eine esterasehemmende Wirkung.

Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfah- rens war in keiner Weise vorher zu sehen und ist ausgesprochen überraschend. Es ist zwar bekannt, dass Acylcyanide durch Reduktion in Aminoalka nole übergeführt werden können. Für diese Reduktion wurde aber bisher als Reduktionsmittel vor allem Lithiumaluminiurnhydrid verwendet, das im vorliegenden Fall unbrauchbar war, da gleichzeitig die Acyloxygruppen im Kern verseift wurden. Da ferner auf Grund von analogen Fällen zu erwarten war, dass die als Zwischenprodukt auftretenden Aminoketone in alkalischer oder neutraler Lösung zu Dihydropyridazinen bzw. Pyrazinen kondensie- ren, kam nur eine Reduktion in saurer Lösung, beispielsweise mit Edelmetallkatalysatoren, in Frage.

Gerade dieser Weg musste aber einem Fachmann als ungangbar erscheinen, da bekannt ist, dass es nicht möglich ist, 3, 4-Dioxyphenylaminoketone, deren phenolische Hydroxylgruppen verestert sind, mit Palladium in Eisessig zu reduzieren. Es war keines- wegs zu erwarten, dass 3, 5-Dioxy-phenylaminoketone mit veresterten phenolischen OH-Gruppen so wesentlich anders reagieren als die entsprechenden 3, 4 Dioxyderivate. Bei der Verwendung von Platinoxyd erschien dagegen eine Reduktion der Aminoketone unter Eliminierung des Sauerstoffes zum entsprechenden Alkylamin wahrscheinlich.

Oberraschenderweise treten alle die zu erwartenden Schwierigkeiten bei der Reduktion von 3, 5 Diacyldioxy-phenylalkanonamine nicht auf, so dass es m¯glich geworden ist, von den gut kristallisierten und leicht zu reinigenden Acylcyaniden der Formel II ausgehend die Phenolalkanolamine in einstufiger Reaktion in guter Ausbeute zu erhalten. Die Anwendung von höheren Temperaturen oder von tuber- druck erwies sich bei der erfindungsgemässen Reduktion als nicht notwendig.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt neben der guten Zu gänglichkeit des Ausgangsmaterials vor allem auch darin, dass die Verwendung von o-Halogenacetophe- nonderivaten, die bekanntlich sehr schlecht zugäng- lich sind und eine starke Reizwirkung auf die Augenschleimhäute ausüben, vermieden wird.

Bei der Durchführung der Reduktion in einer niederen aliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel werden die Phenylalkanolamine der Formel I am zweckmässigsten als Salze dieser Carbonsäuren isoliert. Diese Salze können dann entweder in die freien Basen verwandelt oder auf übliche Weise in die Salze mit andern Säuren übergeführt werden. Als solche Salze können beispielsweise ausser den Sal- zen niederer Carbonsäuren die Hydrohalogenide, die Nitrate, die Sulfate und die Hydrogensulfate genannt werden. Falls erwünscht, ist es auch maglich, die Hydrierung nach der für die Herstellung der Aminoketone berechneten Menge Wasserstoff abzubrechen, diese als Salze zu isolieren und in einer weiteren Hy drierung in die Aminoalkohole zu verwandeln.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Acylcyanide der Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Besonders geeignet zeigte sich die Umsetzung der entsprechenden Carbonsäurechloride mit nicht dissoziierten Metallcyaniden, wie beispielsweise Kupfer-(I)-cyanid, bei erhöhter Temperatur.

Die Acylcyanide können im Feinvakuum ohne nen nenswerte Zersetzungserscheinungen destilliert werden.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1
1, 50 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, anschliessend wird bei 20 C eine Lösung von 10, 0 Teilen 3, 5-Diacetoxy-benzoylcyanid in 200 Teilen Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt und das klare und farblose Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff als Schutzgas so weit als möglich konzentriert.

Der Rückstand wird mit Äther versetzt und geschüttelt, wobei das 1- (3', 5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino- äthanol-(l)-acetat rasch auskristallisiert. Nach Absaugen des Kristallisates, Nachwaschen mit Äther und Trocknen erhält man 9, 70 Teile, das sind 76, 5% der Theorie. Die Rohsubstanz kann durch Losen in Methanol bei Raumtemperatur und Fällen mit Sither gereinigt werden. Man erhält dabei 7, 70 Teile Reinprodukt vom Mikroschmelzpunkt 109-115 C.

5, 0 Teile d, l-]- (3', 5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino- äthanol- (l)-acetat werden in Eisessig gelöst, mit 2, 0 Teilen Benzylchlorid versetzt und mit Palladiumkohle als Katalysator bis zur Beendigung der Was serstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das farblose Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit Ather bis zur Trübung versetzt, angeimpft, über Nacht auf-10 C abgekühlt, das ausgefallene Kri stallisat abgesaugt und mit Äther nachgewaschen.

Man erhält 4, 0 Teile d, l- (3', 5'-Diacetoxy-phenyl)-2- amino-äthanol-(l)-hydrochlorid, das sind 86, 4% der Theorie. Mikroschmelzpunkt : 125-130 C. Das Rohprodukt kann aus Methanol/Ather gereinigt werden. Das als Ausgangsmaterial benötigte 3, 5 Diacetoxy-benzoylcyanid kann aus 3, 5-Diacetoxybenzoylchlorid und CuCN bei 180 C hergestellt werden. Schmelzpunkt (aus Benzol) : 115-118¯C.

Beispiel 2 d, l-1-(3', 5'-Diacetoxy-phenyl-2-amino-äthanol- (l)-acetat kann in Abänderung der Vorschrift des Beispie, ls 1 auch so hergestellt werden, dass die Lö sung des 3, 5-Diacetoxy-benzoyl-cyanides in Eisessig nicht allmählich, sondern auf einmal nach der Reduktion des Platinoxyds zugegeben wird. Unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen und gleicher Auf arbeitung werden so 60, 0/o der theoretisch mögli- chen Menge an d, l-1- (3', 5'-Diacetoxy-phenyl)-2- amino-äthanol-(l)-acetat erhalten.

Beispiel 3
0, 70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird bei 20 C eine Lösung von 2, 50 Teilen 3, 4, 5-Triacetoxy-benzoylcyanid in Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft und bis zur Beendigung der Wasserstoffauf- nahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit 1, 03 Teilen Benzylchlorid versetzt, 0, 2 Teile Palladiumkohle (10% Palladium) zugegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffauf nahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff konzentriert. Der ölige Rückstand kristallisiert langsam.

Das Kristallisat wird mit einem Gemisch von Eisessig/Ather 1 : 1 verrieben und abgesaugt, mit Ather nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute an d, 1-1- (3', 4', 5'-Triacetoxy-phenyl)-2- amino-äthanol- (l)-hydrochlorid : 1, 85 Teile, das sind 65, 0 % der Theorie.

Zur Reinigung wird die Rohsubstanz in wenig Eisessig gelöst, mit Ather bis zur bleibenden Trü bung versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kri stallisat nach mehreren Stunden abgesaugt. Man erhält so 1, 6 Teile Reinprodukt vom Mikroschmelz- punkt 82-87 C.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3, 4, 5-Triacetoxy-benzoylcyanides erfolgte durch Umsetzung von Triacetylgallussäurechlorid mit Kupfer- (I)-cyanid bei 160 C. Das 3, 4, 5-Tri ace, toxybenzoyl-cyanid besitzt einen Schmelzpunkt (aus Benzol) von 124-125 C.

Beispiel 4
0, 70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird bei 20 C eine Lösung von
10, 25 Teilen 3, 5-Diacetoxy-p-toluylsäurecyanid in Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft und bis zur Beendigung der Wasserstoffauf- nahme hydriert. Der Katalysator wird dann abgetrennt und das farblose Filtrat bei tiefer Temperatur im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Ather versetzt, geschüttelt und das entstandene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.

Ausbeute an d, 1-1- (3', 5'-Diacetoxy-4'-methyl-phe- nyl)-2-amino-äthanol-(1)-acetat 9, 70 Teile, das sind 75, 7% der Theorie.

Die Herstellung des Hydrochlorides aus dem Acetat erfolgte analog der Vorschrift des Beispiels 1 durch Hydrierung mit Benzylchlorid. Ausbeute an d, 1-1- (3', 5'-Diacetoxy-A'-methyl-phenyl)-2-amino- äthanol- (l)-hydrochlorid 8, 0 Teile, das sind 89, 0% der Theorie, berechnet auf eingesetztes Acetat. Die Rohsubstanz kann durch Umfällen aus Eisessig/ Ather gereinigt werden und besitzt dann einen Mikroschmelzpunkt von 154-161 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3, 5-Di acetoxy-p-toluylsäurecyanid wurde aus 3, 5-Diacet- oxy-4-methyl-benzoylchlorid durch Umsetzung mit Kupfer- (I)-cyanid bei 190 C hergestellt. Es besitzt einen Mikroschmelzpunkt (aus Benzol) von 142 bis 144 C.

Beispiel 5
1, 0 Teil Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird unter Fortsetzung der r Hydrierung eine Lösung von 10, 0 Teilen 3, 5-Di propionyloxy-benzoylcyanid bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff ist die Reaktion beendet. Der Katalysa- tor wird abgetrennt und das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur konzentriert. Der Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Ather. Ausbeute an d, 1- 1-(3', 5t-Dipropionyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(1)- acetat : 8, 0 Teile, das sind 64, 5% der Theorie. Die Substanz kann durch Umfällen aus Eisessig/Ather gereinigt werden. Mikroschmelzpunkt : 100-106 C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3, 5-Dipro- pionyloxy-benzoylcyanid wurde durch Umsetzung von 3, 5-Dipropionyloxy-benzoylchlorid mit CuCN bei erhöhter Temperatur hergestellt. Mikroschmelzpunkt : 91-93 C.

Beispiel 6
1, 0 Teil Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung eine Lösung von 6, 0 Teilen 3, 5-Bis (dimethylcarbamoxy)-benzoylcyanid langsam zugetropft. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgetrennt.

Zur Herstellung des Hydrobromides wird das farblose Filtrat mit 3, 4 Teilen Benzylbromid versetzt und unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoff- aufnahme hydriert. Der Kontakt wird sodann abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert und die, beginnende Kristallisation durch Zugabe von AtheT vervollständigt. Nach dem Digerieren der Rohsubstanz mit Eisessig werden 5, 60 Teile d, l-l [3', 5'-Bis- (dimethylcarbamoxy)-phenyl]-2-amino- äthanol- (l)-hydrobromid erhalten. Diese Ausbeute entspricht 72, 5 % der Theorie. Die Substanz kann durch Umfällen aus Methanol/Sither gereinigt werden. Mikroschmelzpunkt : 219-224 C.

Das Ausgangsprodukt wurde durch Umsetzung von 3, 5-Bis- (dimethyl-carbamoxy)-benzoylchlorid mit CuCN bei erhöhter Temperatur hergestellt. Mikro- schmelzpunkt : 115-120 C.

Beispiel 7
0, 40 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung bei 20 C langsam eine Lösung von 2, 0 g 3, 5 Bis- (trimethylacetoxy)-benzoylcyanid zugetropft.

Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird abgetrennt, das farblose Filtrat im Vakuum eingeengt und die letzten Reste des Lösungsmittels an der Olpumpe entfernt. Man erhält so 2, 0 g d, 1-1- [3', 5'-Bis- (trimethyl- acetoxy)-phenyl]-2-ami, no-äthanol- (l)-acetat, das entspricht einer Ausbeute von 83, 4 % der Theorie.

Schmelzpunkt des Pirates : 208-21Q C.

Das Ausgangsprodukt wurde durch Umsetzung von 3, 5-Bis-(trimethyl-acetoxy)-ben, zoylchlorid mit CuCN bei erhöhter Temperatur hergestellt. Mikroschmelzpunkt : 125-126 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl äthanolaminderivaten der Formel EMI3.1 in der Ri und Re je einen gleichen oder verschiedenen Rest einer aliphatischen, gegebenenfalls ver zweigten Carbonsäure oder einen Carbaminsäure- rest und X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-oder Acyloxyrest bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dassAcylcyanide derFormel EMI4.1 in schwach saurer Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren reduziert werden.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Edelmetallkatalysator Platinoxyd oder Palladium-Kohle verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in niederen aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Eisessig, als Lösungsmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste Ri und R2 solche einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-6 Kohlenstoffatomen sind.