CH406184A - Verfahren zur Herstellung von Mercaptonen und Verwendung derselben - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Mercaptonen und Verwendung derselben
Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe der Formel    R-SO-NH-CO-NH-Ri,    worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Alkyloder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrigmolekular ist, bzw. durch Halogenatome substituiert sein können, oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,   Rt    einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, als orale Antidiabetica geeignet sind. Auch von entsprechend aufgebauten Sul  fonylharnstoffen,    die eine Aminobenzolsulfonylgruppe enthalten, ist bekannt, dass sie eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen.

   In der praktischen   The-    rapie haben bisher zwei Sulfonylharnstoffe als orale Antidiabetica grosse Bedeutung erlangt, nämlich der   N- (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff und    der   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.   



   Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise auch Sulfonylharnstoffe der Formel    R-SO-NH-CO-NH-CH2-CH2-SH    bzw. die aus diesen Verbindungen durch Oxydation erhältlichen Disulfide der Formel   R-SO-NH-CO-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CHs-NH-CO-NH-SO2-R,    worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Alkylreste, deren Alkylgruppen 2-4 Kohlenstoffe enthalten und bzw. oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppen   1-4    Kohlenstoffatome enthalten und bzw. oder durch Halogenatome substituiert sein können und in dem bei zweifacher Substitution ein Substituent oder beide Substituenten auch Methyl sein können oder einen Cycloalkyl-bzw.

     Cycloalkylalkylrest    mit 6-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch    eine gute Mutzuckersenkende Wirksamkeit auszeich-    nen.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Mercaptanen der Formel    R-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-SH,    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Isocyanate der Formel    R-SO2-NCO    oder Urethane der Formel    R-SO-NH-COORi    worin   Ri    einen niedrigmolekularen Alkylrest   bedeu-    tet oder   Acylharnstoffe    der Fomnel    R-S02-NH-CO-NH-Acyl,    worin Acyl für einen Acylrest steht, mit Cysteamin behandelt.



   Als Ausgangsmaterialien kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise in Frage : Benzolsulfonyl-urethane,   insbesondere-methylure-    thane, die im   Benzolkem    auch substituiert sein können, wie   N-BGnzolsulfonyl-methylurethan, N-(4-       Athyl-benzolsulfonyl)-methylurethan, N- (4-Isopropyl- benzolsulfonyl)-methylurethan, N- (4-Chlor-benzol- sulfonyl)-methylurethan, N- (4-Methoxy-benzolsulfo-    nyl)-methylurethan,   N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-    methylurethan,   N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-    methylurethan,   N- (3-Methyl-4-chlor-benzolsulfonyl)-    methylurethan ;

   cycloaliphatische Sulfonylurethane, die einen Cyclohexyl-, Cycloheptyl-und Cyclohexylmethylrest tragen, wie N-Cyclohexansulfonyl-methylurethan und N-Cyclohexylmethansulfonyl-methylurethan ; ferner die entsprechenden Sulfonylharnstoffe, die am N'-Atom acyliert sind, wie   N-Benzolsulfonyl-      N'-acetyl-harnstoff,    N-Benzolsulfonyl-N'-butyrylharnstoff,   N-Cyclohexansulfonyl-N'-acetyl-harnstoff    und andere. Anstelle der Urethane können auch die entsprechenden Isocyanate, wie Benzolsulfonylisocyanat, 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat und Cyclo  hexansulfonylisocyanat    eingesetzt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen   Verhält-    nissen angepasst werden.



   Die Sulfonylurethane und die N-Sulfonyl-N'  acyl-harnstoffe    werden vorteilhaft im allgemeinen ohne Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge Cysteamin auf Temperaturen   zwischen 100-160  C    erhitzt. Aber auch in diesen Fällen kann die Anwesenheit von indifferenten Verdünnungsmitteln, wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, zweckmässig sein.



   Aus den   N-Sulfonyl-N'-(ss-mercapto-äthyl)-harnW    stoffen lassen sich die entsprechenden Disulfide auf einfache Weise nach den für die Umwandlung von Cysteamin in Cystamin gebräuchlichen Methoden erhalten, beispielsweise durch gelinde Oxydation der Mercaptane oder deren löslichen Alkalisalze mit   Oxydationsmitteln,    wie Wasserstoffperoxyd, Jod,   Kaliumferricyanid.   



   Die als Verfahrenserzeugnisse in Form der Mercaptane-bzw. der Disulfide erhaltenen   Sulfonylharn-      stoffderivate    stellen wertvolle Heilmittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzukkersenkende Wirkung aus. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer   einmali-    gen Dosis von durchschnittlich 400   mg/kg    in beispielsweise bicarbonatalkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine   rasch ein-    setzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von drei bis vier Stunden ein Maximum etwa von 30 bis   40 ouzo    des Ausgangswertes erreicht.

   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach   Hagedorn-Jensen    erhalten werden. Die Blutzuk  kersenkung    wird durch Vergleich mit den Blutzukkerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Tabelle Substanz als Natriumsalz Maximale Senkung des   Blutzuckerwertes    am Kaninchen   1.    N-Cyclohexans. ulfonyl-N'-(2'   mercapto-äthyl)-harnstoff 30  ! o    2.   N-(4-Athyl-benzolsulfonyl)-N'-       (2'-mercaptoWäthyl)-harnstoff 35 o/o    3.

   N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'  (2'-mercapto-Ïthyl)-harnstoff 30% 4.   N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-       N'-(2'-mercapto-äthyl)-harnstoff 30  '"    5.   Di- [ (N-4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-       N'-(2'-äthyl)-harnsto, ff]-disulfid 30  /o    6.

     Di-[N-CyelohexansuIfonyl-N'-(2'-       äthyl)-harns, toff]-disulfid 40 /o   
Die starke blutzuckersenkende Wirkung der Sul  fonyl-      (jss-mercapto-äthyl)-hamstoffe    war insofern nicht zu erwarten, als ähnlich aufgebaute   Sulfonyl-    harnstoffe, bei denen der Schwefel der Mercaptogruppe durch Sauerstoff ersetzt ist, wie beispielsweise N-   (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'-oxyäthyl)-harn-    stoff, wirkungslos sind.

   Bis-sulfonyl-harnstoffe, bei denen zwei Harnstoffmoleküle einen gemeinsamen Alkylrest tragen, wie beispielsweise
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 zeigen keine blutzuckersenkende Wirkung, so dass angenommen werden muss, dass die Wirkung der   erfindungsgemäss    erhältlichen Sulfonylharnstoffe mit Disulfidbindung darauf beruht, dass diese Harnstoffe analog der Spaltung von Cystamin in Cysteamin in die monomeren Mercaptoverbindungen gespalten werden. Dafür spricht auch, dass das Di- [N- (4-methyl  benzolsulfonyl)-N'-(2'-äthyl-harnstoff)]-sulfid    keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.



   Die nach dem Verfahren   gemäss    der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wenig toxisch und besitzen eine gute Verträglichkeit. So wurde beispielsweise für den N-Cyclohexansulfonyl-N' (2'-mercapto-äthyl)-harnstoff bei oraler   Verfütte-    rung an weisse Mäuse eine LD50 von mehr als 7 g/kg ermittelt. Die intravenöse akute Toxizität betrug 0, 92 g/kg Maus.



   Die Verbindungen k¯nnen als solche, oder in manchen Fällen auch in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe, zu pharmazeutischen Präparaten   verar-    beitet werden. Sie können somit beispielsweise in Form von Tablette, Dragees, Kapseln und Tropfen appliziert werden.



   Beispiel 1 a)   N-Cyclohexansulf orzyl-N'-(2'-merca pto-äthyl)-    harnstoff
66, 3 g   N-Cyclohexansulfonyl-carbaminsäuremet-    hylester und 25, 4 g Cysteamin werden miteinander vermischt, unter Rühren bei   115  C zusammenge-      schmolzen    und 10 Minuten auf 130-135  C erhitzt.



  Anschliessend hält man die inzwischen erstarrte Reaktionsmischung noch eine Stunde   unter vermin-    dertem Druck bei einer Temperatur von 120-130  C. Das Reaktionsprodukt wird aus ca. 700 ccm Ace  tonitril    umkristallisiert, mit Wasser gut gewaschen und bei   100  C    getrocknet.

   Man erhält auf diese Weise den   N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2'-mercaptoät-    hyl)-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt   176-178  C.    Der Sulfonylharnstoff ist in verdünnten Basen unter Salzbildung leicht löslich. b)   Di- [N-cyclolaexansulfonyl-N'- (2'-dthyl) harn-       stoffl-disulfid   
29 g   N-Cyclohexansulfonyl-N'- (2'-mercapto-ät-    hyl)-harnstoff werden durch Erwärmen in 200 ccm Athanol gelöst und die Lösung wird tropfenweise mit ca. 10 g   35 /0igem      Wasserstoffperoxyd    versetzt.

   Man kocht das Reaktionsgemisch   anschliessend    noch 15 bis 20 Minuten, filtriert und kühlt ab, wobei sich das Di- [N-cyclohexansulfonyl-N'-   (2'-äthyl)-harnstoff]-di-    sulfid kristallin abscheidet. Die Kristalle schmelzen bei   198-201 C.    Das Disulfid ist ebenfalls in verdünnten Basen, wie verdünntes Ammoniak, leicht l¯slich.



   Beispiel 2    N- (4-Atliyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-mercapto-dthyl)-    harnstoff
48, 6 g   N-    (4-¯thyl-benzolsulfonyl)-carbaminsÏu  remethylester    und 17 g Cysteamin werden   miteinan-    der verschmolzen und unter Rühren 45 Minuten auf   140--150  C erhitzt.    Man hält die Reaktionsmi  schung nochweitere30Minutenuntervermindertem    Druck bei derselben Temperatur, um das bei der Harnstoffbildung abgespaltene Methanol möglichst vollständig zu entfernen. Das Umsetzungsprodukt wird dann in 500   ccm    verdünntem Ammoniak   (1    : 25) in der Wärme aufgenommen.

   Beim Abkühlen scheidet sich das Ammoniumsalz des   N- (4-Athyl-benzol-      sulfonyl)-N'-(2'-mercapto-äthyl)-harnstoffs    ab, das in kaltem Wasser nur massig löslich ist. Ohne Isolierung dieses Salzes wird mit so viel Wasser verdünnt, dass der Niederschlag in Lösung geht. Man filtriert von wenig ungelösten Anteilen ab und säuert das klare Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag,   der N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N'-      (2'-mercaptoäthyl)-harnstoff,    wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 50 g. Schmelzpunkt 145 bis 147  C (nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril).



   Beispiel 3   
N- (4-Clalor-benzolsulf onyl)-N'- (2'-mercapto-dthyl)-    harnstoff
42, 8 g   N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäu-      remethylester    und 17 g Cysteamin werden entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht. Die resultierende Schmelze wird aus ca. 200 ccm Acetonitril umkristallisiert, die Kristalle mit Wasser sehr gut gewaschen und getrocknet. Man erhält den   N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-      (2'-mercapto-äthyl)-harnstoff    vom Schmelzpunkt 181 bis   183  C.   



   Beispiel 4   
N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-mercap- to-athyl)-harnstoff   
24, 3 g   N- (3,    4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 8, 5 g Cysteamin werden miteinander verschmolzen und die klare Schmelze 11/2 Stunden in einem   blbad    unter Rühren auf 110-125  C erhitzt, und zwar eine Stunde unter Normaldruck   und 1/2    Stunde unter vermindertem Druck. Man kristallisiert dann die Schmelze aus wenig Acetonitril um, reibt die erhaltenen Kristalle mit Wasser an und wäscht das nach dem Absaugen resultierende Produkt sehr gut mit Wasser aus. Nach dem Trocknen erhält   mandenN-(3,4-Dimethyl-ben)-      zolsulfonyl)-N'- (2'-mercapto-äthyl)-harnstoff    vom Schmelzpunkt 153 bis   155  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen, oral verabreichbaren, blutzuckersenkenden Mercaptanen, die keine antibakterielle Wirkung besitzen, der Formel R-SO2-NH-CO-NH-CH2-CIL-SH worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Alkylreste von 2-4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Alkoxygruppen, deren Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und/oder durch Halogenatome sub- stituiert sein können oder in dem bei zweifacher Substitution der eine Substituent oder beide Substituenten auch Methyl sein können, oder einen Cycloalkyloder Cycloalkylalkylrest von 6-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Isocyanate der Formel R-S02-NCO oder Urethane der Formel R-SO2-NH-COOR1 worin Rt einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeu- tet oder Acylharnstoffe der Formel R-S02-NH-CO-NH-Acyl, worin Acyl für einen Acylrest steht, mit Cysteamin behandelt.

   II. Verwendung der gemäss Patentanspruch I er haltenen Mercaptane zur Herstellung der entspre chenden Disulfide durch Oxydation.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre Salze überführt.