Verfahren zur Herstellung eines neuen 16a-Methyl-17a-hydroxy-allopregnans Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein technisch einfaches und ergiebiges Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-allopregnan-3ss,11 a,17a- triol-20-on aus dem d17(20)_16a-Methyl-3ss,11a,20-tri- acetoxy-allopregnen. Ein bekanntes Verfahren zur Einführung einer 17a-Hydroxy-Gruppe in 24-Keto-pregnan-Verbin- dungen,
welche in 16-Stellung keinen Substituenten tragen, besteht darin, dass man das 20-Keton in ein ._1i7120)-Enolacetat überführt, dieses während weniger Stunden mit einer organischen Persäure oxydiert und anschliessend die vorhandenen Acetatgruppen in w'äss- rig-alkalischer Lösung verseift.
Die Übertragung dieses Verfahrens auf das 16a Methyl-allopregnan-3ss,lla-diol-20-on liefert aber die entsprechende 17a-Hydroxy-Verbindung nur in schlechter Ausbeute. Es wurde nun gefunden, dass sich die Ausbeute wesentlich erhöhen lässt, und dass man auf einfache Weise ein völlig reines 17a-Hydroxy- keton erhält, wenn man erfindungsgemäss das d17(20)- 16a-Methyl - 3ss,11 a,
20 - triacetoxy - allopregnen mit einer organischen Persäure oxydiert, im Oxydations produkt die Estergruppen durch Umesterung mit einem wasserfreien niedrigen Alkanol in Gegenwart eines wasserfreien Alkalimetallalkoholats spaltet und das erhaltene rohe 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla, 17a-triol-20-on durch Behandlung mit einem nied rigen aliphatischen Keton reinigt.
Die Herstellung des 417(20) -16a - Methyl - 3ss,11 a, 20-triacetoxy-allopregnens erfolgt vorteilhaft nach dem in den Beispielen näher beschriebenen Verfah ren.
Es besteht darin, dass man auf das bekannte d10-3ss,lla-Diacetoxy-allopregnen-20-on, gelöst in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupferl-chlorid, Methylmagnesiumjodid einwirken lässt und das ent- standene 16a-Methyl-20-enol-Metallsalz durch Zu gabe von Acetylchlorid acetyliert.
Die Oxydation des 20-Enolacetats wird mit einer organischen Persäure, insbesondere z. B. mit Perben- zoesäure, Monoperphthalsäure oder Peressigsäure durchgeführt.
Man kann dabei als Lösungsmittel Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder aliphatische Ester, wie Essigsäureäthylester oder Gemische dieser Lösungsmittel verwenden. Es wurde ausserdem festgestellt, dass die Oxydation, welche bei 16-unsubstituierten 20-Enolacetaten in wenigen Stun den beendet ist,
bei 16a-Methylverbindungen wesent lich langsamer verläuft und bei Raumtemperatur und bei Verwendung einer aromatischen Persäure mehrere Tage benötigt.
Während bei 16 - unsubstituierten 17,20 - Epoxy- 11a,20-diacetaten die Verseifung der Estergruppen mit wässrig alkoholischer Kalilauge oder mit Kalium karbonat mit guter Ausbeute gelingt, ist die Versei fung des 16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-17,20a- oxido-allopregnans unter den gleichen Bedingungen nur unvollständig,
da die Verseifung der 11a-Acet- oxygruppe durch die 16a-Methylgruppe wesentlich erschwert wird. Verlängert man die Verseifungszeit oder erhöht man die Reaktionstemperatur oder die Alkalikonzentration, so treten in vermehrtem Masse Nebenprodukte auf, welche die Ausbeute an 16a Methyl-allopregnan-3ss,lla, 17a-triol-20-on herabset zen und die Isolierung des reinen Endprodukts er schweren.
Es wurde nun gefunden, dass sich diese Schwierigkeiten umgehen lassen, wenn man die Ent fernung der Estergruppen nicht durch Verseifung in einem wasserhaltigen Medium, sondern durch Um- esterung mit einem wasserfreien niedrigen Alkanol, wie Methanol, Athanol, Propanol usw, durchführt.
Man kann dazu als Katalysator ein wasserfreies Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Kalium- äthylat usw. verwenden. Bei einer Katalysator-Kon- zentration von 0,5 Mol/1 verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur innert 24-48 Stunden bis zur voll ständigen Umsetzung ohne dass grössere Mengen stö render Nebenprodukte auftreten und ohne dass die Katalysator-Konzentration wesentlich abnimmt.
Bei kleinerer Alkoholat-Konzentration muss die Reak tionszeit entsprechend verlängert und/oder die Reak tionstemperatur erhöht werden. Umgekehrt kann bei höherer Katalysator-Konzentration die Reaktionszeit abgekürzt werden.
Nach beendeter Umesterung kann das Reaktions produkt in bekannter Weise isoliert werden. Da das 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-triol-20-on in den gebräuchlichen Lösungsmitteln schwer löslich ist, ist die Reinigung durch Umkristallisieren in techni schem Massstab schwierig und kostspielig.
Es wurde nun aber gefunden, dass das aus der Umesterung gewonnene Rohprodukt in äusserst einfacher Weise gereinigt werden kann, wenn man das rohe 16a- Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-triol-20-on mit einem niedrigen aliphatischen Keton, z. B. mit Aceton, Methyl-äthylketon, Diäthylketon usw. behandelt. Diese Behandlung erfolgt z. B. durch Austeigen oder Aufschlämmen des Rohprodukts in diesem Lösungs mittel, wobei alle Nebenprodukte und Verunreinigun gen (ebenso wie nicht völlig verseifte Anteile) gelöst werden.
Durch einfaches Absaugen kann man so das 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla-17a-triol-20-on in völlig reiner Form erhalten. Das Verfahrensprodukt ist ein äusserst wichtiges und wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung der 16a-Methyl-corticoid'e, insbesondere z. B. von 16a-Methyl-prednison, 16a-Methyl-9a-fluor-predni- solon und 16a-Methyl-9a-fluor-prednison, welche sich durch eine besonders starke antünflammatorische Wirkung auszeichnen, gleichzeitig aber die Nebenwir kung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.
Das Verfahrensprodukt ist für die Herstellung dieser hochwirksamen Hormone ganz besonders ge eignet. Es lässt sich nach dem Verfahren der Schwei zer Patente Nrn. 401961, 402 849 und 380 721 in das 41,4-16a-Methyl-21-acetoxy-pregnadien-lla, 17ri-diol-3,20-dion überführen.
Diese Verfahren be stehen darin, dass man das 16a-Methyl-allopregnan- 3ss,1la,17a-triol-20-on in 21-Stellung halogeniert, das Halogenid mit einem Salz einer organischen Säure, insbesondere mit Kaliumacetat umsetzt, anschliessend die Hydroxylgruppe in 3-Stellung selektiv, z.
B. mit Bromacetamid in wässrigem Aceton, oxydiert und schliesslich mit Selendioxyd eine 1,2- und 4,5-Doppel- bindung einführt.
Die lla-Hydroxygruppe lässt sich vor oder nach Einführung der Doppelbindungen im Ring A durch Tosylierung und Behandlung des Tosylats mit Li- thiumchlorid in Dimethylformamid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Bildung einer 9,11- Doppelbindung abspalten.
Die Umwandlung der 9,11-Doppelbindung in eine 9a-Fluor-llss-hydroxy-Gruppierung kann nach be kannten Methoden erfolgen. Man lagert z. B. in Gegenwart von Perchlorsäure unterbromige Säure an, spaltet mit Hilfe basischer Mittel, z. B. mit Kalium acetat oder Kaliumhydroxyd, Bromwasserstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9,llss-Epoxyde Fluor wasserstoffsäure einwirken.
Durch Oxydation der 11a- oder llss-Hydroxy- gruppe z. B. mit Chromsäure-Pyridin-Komplex kann man die entsprechenden 11-Ketone erhalten.
Das als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren verwendete 417!20?-16a-Methyl-3ss,l1a,20- triacetoxy-allopregnen ist aus Hecogenin aus Sisal- Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe der Synthese der oben genannten wertvollen 16a-Methyl-hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallen den Rohstoffen dar.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 4,68 g kristallisiertem Iso- merengemisch der beiden 417(20)-16a-Methyl-3ss,lla, 20-triacetoxy-allopregnene in 10 em3 Äther gibt man 10 cm3 1,4-m. Phthalmonopersäure in Äther unter Kühlung mit einem Bad von 22 und lässt 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen.
Nach Zugabe von 120 cm3 Äther wird einmal mit 20 cm3 gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit 20 cm! n. Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 0,1-n. Natriumthiosulfat-Lösung und zwei mal mit 20 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Die wässrigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 120 cm3 Äther, worauf die ätherischen Lösungen vereint, ge trocknet und eingedampft werden. Der Rückstand wird in 50 cm3 0,5-n.
Natrium methylatLösung in absolutem Methanol gelöst und unter Stickstoff 40 Stunden bei Raumtemperatur ste hengelassen, dann gibt man 1,5 cm3 Eisessig zu, dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit 25 cm3 Wasser gut durch, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Aceton und mit Aceton-Äther-Gemisch. Man erhält 2,782 g reines 16a-Methyl-allopregnan-3ss-, lla,17a-triol-20-on vom Smp. 244-248 (Sintern ab 235 ).
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und noch mals eingedampft. Durch Acetylierung mit 2,5 cm3 Acetanhydrid und 2,5 cm3 Pyridin erhält man nach üblicher Aufarbeitung durch Kristallisation aus Äther-Hexan noch 780 mg 16a-Methyl-3ss,lla-diacet- oxy-allopregnan-17a-ol-20-on vom Smp. 168-174 ,
welches wiederum wie oben angegeben mit Natrium- methylat verseift werden kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 417(26)-Enol- acetat wird z. B. wie folgt hergestellt: Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö sung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destil liert anschliessend innert einer halben Stunde 150 cm3 Lösungsmittel ab.
Die auf 20 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Kuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 20 innert 11/4 Minuten mit einer Lösung von 6,75 g d16-3ss,11a-diacetoxy- allopregnen-20-on in 50 cm@ absolutem Tetrahydro- furan unter Nachspülen mit 10 cm3 Tetrahydro- furan versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 29 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Küh lung mit einem Bad von 20 innert 13/.1 Minuten eine Mischung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Tetra- hydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 28 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt.
Dann lässt man 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 5 ab und lässt nacheinander 30 cm3 gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen.
Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit 100 cm3 Äther in einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässrige Phase abtrennt und diese erneut mit 75 cm3 Äther extrahiert. Die organi schen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 cm-3 1-m.
NatriumthiosulfatLösung, einer Mi schung von 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und 15 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahl vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal.
Die Lösung des so erhaltenen öles in 50 cm3 Hexan wird durch 8 g Aluminium- oxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahl vakuum ein und trocknet den Rückstand während 11/" Stunden bei 80 und 0,05 mm Druck im Rota tionsverdampfer. Dabei destillieren erhebliche Men gen eines wohlriechenden Öles ab.
Der verbliebene, praktisch farblose Lack, dessen Gewicht 8,6 g be trägt, wird in 10 cm3 Pentan gelöst und mehrere Tage bei -15 stehengelassen. Dann wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert, mit kaltem Pentan gewaschen und bei 80 und 0,05 mm Druck während 4 Stunden getrocknet. Man erhält 4,7 g ,417122o) -16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-allopregnen als Stereoisomerengemisch vom Smp. 123,5-129 .
Infolge der leichten Löslichkeit befinden sich in der Mutterlauge noch erhebliche Mengen des genannten Enolacetates. Das in Methylenchlorid aufgenommene IR.-Spektrum des kristallisierten Enolacetats zeigt unter anderem folgende charakteristische Banden: bei 5,78 ,u mit Inflexion bei 5,73 ,u und schwacher Schulter bei 5,86 ,u (Acetate und Enoldoppelbin- dung); 8,11 ,u (Acetate).
<I>Beispiel 2</I> 51 g rohes, öliges 417(2o)-16a-Methyl-3ss,11a,20- triacetoxy-allopregnen werden in 150 cm3 Essigsäure- äthylester gelöst und bei Raumtemperatur mit 300 cm3 Essigsäureäthylester enthaltend 30 g Phthalmonoper- säure versetzt.
Nach 3 Tagen wird in 3 Portionen mit insgesamt 350 cm3 einer 20-proz. Sodalösung und mit Wasser unter Zusatz von etwas Natriumthiosul- fat gewaschen, die wässrigen Extrakte werden mit Essigester nachextrahiert und die vereinigten organi- schen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahl- vakuum eingedampft.
Man löst den Rückstand, wel cher das rohe 16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-17, 20a-oxido-allopregnan darstellt, in 315 cm3 abs. Methanol und gibt unter Stickstoff 315 cm3 1,0-n. Natriummethylat in abs. Methanol zu und lässt 46 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend gibt man 18 cm3 Eisessig zu und engt das Reaktions gemisch auf ein Volumen von 240 cm3 ein, kühlt ab und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 140 ml Wasser aus.
Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und schliesslich mit 150 cm3 Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 28 g reines 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,l7a-triol-20-on vom Smp. 242-244 .
Aus dem Filtrat lässt sich wie in Beispiel 1 be schrieben nach Acetylierung noch eine weitere Menge des obigen Triols in Form des Diacetats isolieren.
Das in diesem Beispiel verwendete rohe Enolace- tat wird z. B. wie folgt hergestellt: Zu einer Mischung von 16,3 cm3 Methyljodid in 120 cm3 Äther gibt man unter Rühren und unter Stickstoff in kleinen Portionen 5,6g Magnesiumspäne und kocht nach beendeter Reaktion noch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man auf -10 ab und gibt 150 cm3 Tetrahydrofuran und 1,
85 g Cupro- chlorid und schliesslich innert einer Stunde eine Lö sung von 50g 416-3ss,11 a-Diacetoxy-allopregnen-20-on in 150 cm3 Tetrahydrofuran zu.
Nach beendeter Zu gabe lässt man noch eine Stunde bei -5 bis 0 rühren und lässt dann unter Kühlen innert einer Stunde 17 cm3 Acetylchlorid zutropfen. Nach einer weiteren halben Stunde zersetzt man mit einer Lö sung von 90g Ammoniumchlorid,
5 g Natriumacetat und 5 g Natriumthiosulfat und extrahiert mehrmals mit Petroläther. Die Petroläther-Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Zur weiteren Reinigung wird das rohe Enolacetat in 600 cm3 Petroläther gelöst und mit 60g Aluminiumoxyd (Akt.<B>11)</B> während einer Stunde gerührt. Dann wird abgesaugt und das Filtrat einge dampft und bei 70-80 im Hochvakuum entgast. Der Rückstand Q51 g) stellt das rohe 417(2o)_16a-Methyl- 3ss,lla,2.0-triacetoxy-allopregnen dar.