Procédé de préparation d'amino-3 stéroïdes Dans la ;série des mono-amino astéroïdes compor- tant un groupe aminé dans la position 3 et ide l'oxy gène dans la chaîne latérale fixée en position 17, on ne connaît jusqu'ici que ,peu de composés ;
on notera, en particulier, celui qui comporte un groupement aminé primaire dans la position 3, en l'espèce la funtumine isolée à partir de l'Apocynacée Funtumia latifolia par Janot et ses collaborateurs (C.R., 1958, 246, 3076) ;
la funtumine répond à la formule
EMI0001.0032
Des tertio-amino-3 stéroïdes portant un groupe aminé tertiaire en position 3 dans, une orientation stérique indéterminée ont aussi été décrits, ainsi que leur préparation à partir d'énamines intermédiaires.
La présente invention a été conçue, notamment, en vue d'enrichir la classe des amino-3 stéroïdes, plus spécialement en représentants ayant, en position. 3, leur groupe aminé dans l'orientation bêta.
Elle a aussi pour but d'enrichir d'arsenal thérapeutique en com posés peu toxiques à faction neuroleptique, plus spé- cialement en composés de la classe des !sédatifs, no- tamment des inhibiteurs d'agressivité. Elle :
a été éga lement conçue à dessein. de procurer un procédé permettant de préparer de nombreux amino-3 sté- roïdes les uns nouveaux, les autres connus, notam ment à orientation bêta pour le groupe aminé en posi- tion 3, et de séparer facilement les stéréo-isomères produits.
La titulaire a trouvé, en premier lieu, que par traitement au moyen d',ammoniac ou d'amines pri- maires ou secondaires et d'hydrogène, en présence de catalyseurs d'hydrogénation, il était possible de pro- duire ,
aisément des mélanges d'amino-3 .stéroMes iso mères, en particulier ides mélanges riches jen composés à configuration bâta pour le groupe aminé en posi tion 3, à partir de céto3 stéroïdes très divers qui, le cas échéant, peuvent comporter un ou plusieurs subs- tituants insensibles à l'action de :
l'hydrogène dans les conditions d'hydrogénation.
Parmi files céto 3 stéroïdes utilisables comme ma tières premières, on citera, notamment, ceux qui pos sèdent un groupe OH, CO-CH,,, CO-CH20H, CHOH-CH20H ou CO-CH20-COCH3 dans la position 17 -et, éventuellement, un atome d'oxy gène ou un groupe OH dans la position 11,
plus par- ticuliènement ceux qui répondent à la formule géné rale (I)
EMI0001.0144
R
<tb> 311
<tb> CHsI
<tb> O <SEP> H <SEP> (I)
<tb> (ou <SEP> A4.5) dans laquelle les symboles ont les significations sui- vantes
EMI0002.0001
Composé <SEP> N <SEP> R <SEP> R' <SEP> Configuration <SEP> Nom <SEP> courant <SEP> du <SEP> composé
<tb> en <SEP> 4.5
<tb> la <SEP> -CO-CH3p, <SEP> ... <SEP> Ha <SEP> H2 <SEP> A4.5 <SEP> Progestérone
<tb> <B>lb</B> <SEP> -CO-CH3p, <SEP> ... <SEP> Ha <SEP> H2 <SEP> ....
<SEP> H5 <SEP> Allo-pregnane-dione
<tb> <B>le <SEP> -CO</B> <SEP> -CH3(3, <SEP> ... <SEP> Ha <SEP> H2 <SEP> -H5(3 <SEP> Pregnane;dione
<tb> Id <SEP> -0H(3, <SEP> ... <SEP> Ha <SEP> H2 <SEP> .... <SEP> H5a <SEP> Androstanolone
<tb> le, <SEP> -OH <SEP> P, <SEP> ... <SEP> H <SEP> a <SEP> H2 <SEP> A4,5 <SEP> Testostérone
<tb> <B>if</B> <SEP> -CO-CH20HP, <SEP> ... <SEP> H <SEP> a <SEP> H2 <SEP> A4.5 <SEP> Désoxycorticostérone <SEP> (DOC)
<tb> Ig <SEP> -CO-CH20HP, <SEP> ... <SEP> Ha <SEP> H2 <SEP> - <SEP> H5(3 <SEP> Hydro-Doc
<tb> Ih <SEP> -CHOH-CH20H <SEP> H2 <SEP> - <SEP> H5(3
<tb> (OH <SEP> 20(3) <SEP> ... <SEP> Ha
<tb> Ii <SEP> -CO-CH20COCH35, <SEP> H2 <SEP> A4.5 <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> DOC <SEP> (DOCA)
<tb> ... <SEP> Ha
<tb> Ii <SEP> -CO-CH20COCH3(3, <SEP> H, <SEP> -H5(3 <SEP> Hydro-DOCA
<tb> ... <SEP> Ha
<tb> Ik <SEP> -CO-CH20HP, <SEP> ...
<SEP> = <SEP> O <SEP> A4.5 <SEP> Cortisone
<tb> OHa
<tb> Il <SEP> -CO-CH@OCOCH3n, <SEP> -0H5 <SEP> A4.,; <SEP> Acétate <SEP> d'hydrocortisone
<tb> ... <SEP> OHa On peut utiliser des amines très variées, en par- ticulier l'ammoniac, :
des amines .aliphatiques inférieu res primaires ou secondaires, des cyclamines saturées comme la pyrrolidine, la porpholine, 1a pipéridine, les N-alcoyl pipérazines ou des amines araliphatiques comme la benzylamine.
D'une façon générale, le ,composé -aminé (l'am moniac étant considéré aussi comme un composé aminé) est utilisé en excès .par rapport au céto-3-sté- rdide à transformer. Dans le cas .des amines non vola- tiles, un léger excès,
pouvant .aller jusqu'à 10 %, est suffisant. Dans le cas des amines volatiles (y compris l'ammoniac), l'excès peut être un peu plus grand.
Comme catalyseurs, on peut, en premier lieu, utiliser du palladium, de préférence monté sur sup port, notamment sur noir de carbone ; par exemple du noir de carbone à 5 % de palladium convient bien.
On peut ,aussi utiliser du platine, en particulier sous forme d'oxyde, qui peut aussi être monté sur support, par exemple sur noir de carbone. On peut en outre utiliser du nickel ide Raney.
Le céto-3 stéroikle, d'amine et le catalyseur sont, de préférence, répartis dans un diluant inerte dans les conditions d'exécution de d'hydrogénation.
On peut, à cet égard, utiliser les diluants habituels pour hydrogénation catalytique. Les alcools aliphatiques inférieurs, qui n'ont pas besoin d'être rigoureusement anhydres, sont particulièrement recommandés.
On peut toutefois utiliser d'autres solvants organiques, par exemple l'acétate d'éthyle, l'éther ou le dioxane. La quantité de diluant mise en aeuvre n'est pas un facteur décisif pour le succès :et ,son choix est dicté surtout par des considérations ide commodité opéra toire.
D'une façon générale, on peut utiliser de 5 à 50 parties en poids de diluant pour une partie en poids @de céto-3 stéroïde sans .que :ces limites soient impérieuses.
Il suffit généralement, et il est commode de con- duire l'hydrogénation sans pression ; on peut toute fois la conduire aussi dans des .appareils conçus pour le maintien d'une certaine pression d'hydrogène, de préférence au-dessous de 10 kg/cm2. On opère, en général, à des températures inférieures au point d'ébullition du diluant, de préférence de 0 à 650,
le plus souvent à la température du laboratoire ; dans certains cas, il peut être avantageux de refroidir pour trafvailler au-dessous de la @température ambiante, dans d'autres cas, ide chauffer.
En règle générale, on peut poursuivre l'hydrogénation jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène ou jusqu'à .absorption de la quantité calculée, compte tenu, le cas échéant, de ce qu'il faut pour saturer d'éventuelles doubles liaisons et pour produire ou, si on<B>l</B>e désire, pour éviter une hydrogénolyse (par exemple,
d ans le cas de la benzyl- amine, pour la scission du groupe benzylique). Dans ces conditions, la durée de réaction peut varier de quelques heures à quelques jours.
Un avantage marquant du .procédé faisant l'ob;et de l'invention est qu'il permet de produire, en quan tité non négligeable et souvent prédominante, des composés à groupe aminé en 3 à orientation 0, tandis que, par exemple,
l'application de la méthode de Leuckart ne conduit qu'à .des composés à orientation équatoriale et n'est pratiquement applicable qu'aux monocétones stéroliques. Par rapport à la réduction formique des énamines,
le -nouveau .procédé offre l'avantage d'être opérant avec des amines .autres que la pyrrolidine.
Grâce aux conditions douces d'hydrogénation dé finies ci-dessus, on peut ,éviter complètement ou dans une large mesure la réduction, qu'on aurait pu crain dre, des groupes carbonyliques autres que le groupe situé en position 3 .et qui .peuvent figurer dans le céto-3 stéroïde de départ.
Dans beaucoup de cas, on peut, à partir du pro duit .de l'hydrogénation, isoler un isomère, -en l'es pèce l'isomère 3(3, à l'exclusion d'un autre, par simple cristallisation.
Lorsque l'amine utilisée est la benzylamine, on constate que, si l'on n'arrête pas l'hydrogénation après absorption de .la quantité théorique d'hydrogène pour produire le dérivé b@enzylaminé en 3, l'.absor ption con tinue, surtout si l'on opère à une température supé rieure à la température ambiante.
Il se produit alors une hydrogénalyse avec coupure du radical benzyl- aminé et formation de l'amine primaire correspon dante.
L'invention comprend, en particulier, .le mode d'exécution correspondant, c'est-à-dire, dans le cas de la b.enzylamine,l'hydrogénation poussée jusqu'au stade de l'hydrogénolyse, ce qui permet de produire très :
aisément les ,amines primaires correspondantes, notamment celles qui .ont une configuration (3 pour le groupe N112- Certaines de ces amines primaires ,offrent des difficultés d'isolement à cause de leur instabilité à l'état de base, peut être par suite d'une condensation du groupe NH; avec un groupe CO lorsqu'il en existe un autre dans la molécule.
Or, la titulaire,a trouvé qu'il était particulièrement commode, pour isoler l'amine primaire à l'état pur et avec un bon rendement, de la .faire réagir avec un aldéhyde approprié pour la -transformer en base de Schiff, à condition qu'il soit aisé ensuite, à partir de cette base, de régénérer l'amine primaire.
On @a trouvé à cet égard que l'aldéhyde benzoïque convenait bien ; le retour à l'amine p.rimaire .purifiéepeut être effec- tué soit .par hydrogénation de la base de Schiff,
soit par hydrolyse à l'aide d'un acide minéral. Ce mode de production et de purification de l'amine primaire représente .en fait Dun moyen intéressant de prépara- tion de celle-ci bien qu'on puisse aussi ,
la prépamer par réaction directe avec de l'ammoniac et de l'hydrogène mais avec de plus grandes difficultés d'isolement et de purification. Ces difficultés se révèlent moindres lorsque, dans le cas de céto-3 stéroïdes non saturés, comme la progestérone, on part des composés réduits correspondants, par exemple de la pregnane-dione.
Le procédé décrit ci-dessus a permis de préparer un certain nombre d'amino-3 -stéroïdes et de dérivés d'amino-3 stéroïdes nouveaux, à noyaux A, B, C et D saturés, en l'espèce les composés répondant à la for mule générale II
EMI0003.0127
dans laquelle les symboles Ri, R2, R3, R4, R,;
et Am ont les significations suivantes Rl = OH, CO-CH3, CHOH-CH3, CO-CH20H, CHOH-CH20H. CO-M -O-CO-CH3 R2 = H ou OH, Ri et R2 ne pouvant pas simultané- ment signifier OH,
EMI0003.0148
Am représentant selon le .cas a)
un radical NH2 ou l'imine de type -N=CH -Ar qui en dérive, Ar étant un .noyau benzé nique éventuellement -substitué ;
b) un reste aminé aliphatique inférieur, aralipha- tique ou cyclanique ,saturé, sans substituants ou avec,divers substituants, pouvant éventuel- lement constituer un hétérocycle avec l'atome d'azote ;
c) une fonction -amide d',acide ,aliphatique infé rieur, dérivée des amines primaires et secon- daires 6e trouvant définies dans les paragra- phes a) et b) ci-dessus ;
d) un groupe amine d'un type défini ci-dessus dans les paragraphes a) et b), salifié ou éven- tuellement transformé en composé d'ammo nium. quaternaire ;
et, entre autres, les composés pour lesquels les symboles ci-dessus ont les significations indiquées dans le tableau I suivant ;
dans ce tableau et dans la suite de lia description, (tube) indique que le point de fusion, non -corrigé, a été mesuré au tube capillaire, .(K) qu'al l'a été .au banc de Kofler et (micr.) ,au microscope.
EMI0004.0001
<I>Tableau <SEP> 1</I>
<tb> Position <SEP> 17 <SEP> Posi- <SEP> Position <SEP> 3 <SEP> Posi Composés <SEP> tion <SEP> 1;
1 <SEP> tion <SEP> 5 <SEP> Point
<tb> N <SEP> de <SEP> fusion
<tb> R1 <SEP> R@ <SEP> R3 <SEP> Am <SEP> H <SEP> H
<tb> <B>\j</B> <SEP> (3 <SEP> .,., <SEP> a <SEP> -@ <SEP> 132-133e
<tb> Ha <SEP> -COCH3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> I
<tb> (tube)
<tb> IIb <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N(CH3)2 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 96- <SEP> 971,
<tb> (tube)
<tb> IIc <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> ",. <SEP> a <SEP> -P <SEP> 121-122
<tb> (tube)
<tb> IId <SEP> -COCH35 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> @O <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -P <SEP> 144-145
<tb> (tube)
<tb> IIe <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B>....</B> <SEP> N@Oa <SEP> -p <SEP> -p <SEP> 136-137
<tb> (tube)
<tb> 162-164o
<tb> IIf <SEP> <B>-COCH3p</B> <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> (3 <SEP> ....
<SEP> a <SEP> ._ <SEP> (3 <SEP> (tube)
<tb> et
<tb> 168-169
<tb> IIg <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> ....N/ <SEP> N-CH3a <SEP> -@ <SEP> -P <SEP> 147-149
<tb> (tube)
<tb> IIh <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NHCH3 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -[3 <SEP> 81- <SEP> 820
<tb> (tube)
<tb> IIi <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NHCH2- <SEP> @@ <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 138-140
<tb> (tube)
<tb> IIj <SEP> <B>-COCH3p</B> <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B>....</B> <SEP> NHCH2-@a <SEP> -(1 <SEP> -(;
<SEP> (2 <SEP> j5
<tb> K
<tb> IIk <SEP> -COCH3p <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH2 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 120-.122o
<tb> (tube)
<tb> IIl <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B>....</B> <SEP> NH2a <SEP> -(3 <SEP> -[3 <SEP> 123-125o
<tb> (tube)
<tb> IIm <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH2 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> .... <SEP> a <SEP> 157-158
<tb> (tube)
<tb> lin <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> CH- <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 197-198
<tb> (tube)
<tb> lIa <SEP> <B>-COCH3p</B> <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> CH <SEP> -@ <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> ....
<SEP> a <SEP> 202-204o
<tb> (tube)
<tb> IIp <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B>....</B> <SEP> N=CH-@a <SEP> -(3 <SEP> ....a <SEP> 200-202o
<tb> (tube)
<tb> Ilq <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> CH-<B>\-</B>OCH3 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> <B>-P <SEP> 1</B>(tube)
<tb> IIr <SEP> -COCHSP <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> CH-@ <SEP> OCH3 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> .... <SEP> a <SEP> 193-194
<tb> (tube)
<tb> IIs <SEP> <B>-COCH3p</B> <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH-CH2-<B>/#-</B>OCH3 <SEP> [3 <SEP> ....
<SEP> a <SEP> -(i <SEP> 124-125
<tb> (tube)
EMI0005.0001
Position <SEP> 117 <SEP> Posi- <SEP> Position <SEP> 3 <SEP> Posi Composés <SEP> tion <SEP> I1 <SEP> tion <SEP> 5 <SEP> Point
<tb> N <SEP> de <SEP> fusion
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Am <SEP> H <SEP> H
<tb> <B>\_l</B> <SEP> I <SEP> [3 <SEP> (?) <SEP> .... <SEP> a <SEP> ,... <SEP> a <SEP> 179-180
<tb> IIt <SEP> -OH <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N
<tb> (tube)
<tb> 0
<tb> IIu <SEP> -OH <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> [3 <SEP> (?) <SEP> .... <SEP> a <SEP> -@ <SEP> (?) <SEP> 2,34-23 <SEP> 6
<tb> IIv <SEP> -OH <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N(#3)2 <SEP> P <SEP> (?) <SEP> .... <SEP> a <SEP> .... <SEP> a <SEP> 172-1740
<tb> (tube)
<tb> IIw <SEP> -COCH20H <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> I <SEP> (3 <SEP> _...
<SEP> a <SEP> -P <SEP> 152-154
<tb> <B>j</B>
<tb> (tube)
<tb> IIx <SEP> -CHOH-CH20H <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH2 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 132-136o
<tb> ,(20 <SEP> [3 <SEP> pour <SEP> OH) <SEP> l(K)
<tb> IIy <SEP> -CHOH-CH20H <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> <B>CH-//</B> <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 156K58o
<tb> (20 <SEP> (3 <SEP> pour <SEP> OH) <SEP> (K)
<tb> IIz <SEP> -COCH2-O <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH2 <SEP> (i <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 176-178
<tb> -COCH3 <SEP> (3 <SEP> (tube)
<tb> IIaa <SEP> -COCH2-O <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -N <SEP> = <SEP> CH- <SEP> -[3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 132-134o
<tb> -COCH3 <SEP> (3 <SEP> (tube)
<tb> Ilab <SEP> -COCH20H <SEP> (3 <SEP> <B>....</B> <SEP> OH <SEP> = <SEP> O <SEP> ....
<SEP> N(CHs)2(HCl) <SEP> g <SEP> ^^" <SEP> ^"" <SEP> g <SEP> 2'6'5
<tb> (K)
<tb> IIac <SEP> -COCH20H <SEP> (3 <SEP> ....OHa <SEP> = <SEP> O <SEP> - <SEP> <B><I>N</I></B> <SEP> I <SEP> (HCl) <SEP> 265
<tb> <I>Mv <SEP> @v</I>
<tb> Ilad <SEP> -COCH20H <SEP> (3 <SEP> ....OHa <SEP> = <SEP> O <SEP> ....
<SEP> N <SEP> I <SEP> 1/2H<I>2</I>O <SEP> 228-230
<tb> (twbe <SEP> )
<tb> <B>\-l</B>
<tb> Ilae <SEP> -COCH,-O <SEP> ....OHa <SEP> -OHP <SEP> - <SEP> NH2@@ <SEP> non <SEP> idét.
<tb> <B>-COCHs</B> <SEP> (3
<tb> IIaî <SEP> -COCH2-O <SEP> ....OHa <SEP> -OHP <SEP> --N=CH-ü@ <SEP> .@...@ <SEP> .@..-@ <SEP> 204-2050
<tb> -Ci <SEP> (tube)
<tb> 102-104o
<tb> (tube)
<tb> IIag <SEP> -COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B>....</B> <SEP> N_ <SEP> } <SEP> a <SEP> -(I <SEP> ....a <SEP> 106-108
<tb> (K)
<tb> IIah <SEP> -COCH3 <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH-COCH3 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a. <SEP> -(3 <SEP> 1;
27-1280
<tb> (tube)
<tb> 188-190
<tb> II@ai <SEP> -CHOH-CH2OH <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> <B><I>_N\ <SEP> j</I></B> <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> (tube)
<tb> (20P <SEP> pour <SEP> OH)
<tb> IIaj <SEP> -CO-CH20 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> -NH-COCH3 <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> 129-131
<tb> -COCHs <SEP> (3 <SEP> (tube)
<tb> 116-118o
<tb> Ilak <SEP> -COCH3 <SEP> (3 <SEP> ....Ha <SEP> H2 <SEP> ....
<SEP> @# <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> -(3 <SEP> {.tube <SEP> et <SEP> K) Entrent également en ligne ide compte les sels que les composés décrits ci-dessus forment éventuelle ment avec les acides minéraux .et organiques accepta bles du point de vue pharmaceutique, en particulier avec les .acides chlorhydrique, fumarique, maléique et ascorbique,
ainsi que - pour les amines tertiaires
EMI0006.0009
<I>Tableau <SEP> 2</I>
<tb> Position <SEP> 17 <SEP> Position <SEP> 11 <SEP> Position <SEP> 3 <SEP> Position <SEP> 5
<tb> Composés <SEP> Point
<tb> Ri <SEP> Rs <SEP> R3 <SEP> Am <SEP> H <SEP> H <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 127-129
<tb> (tube)
<tb> IIA <SEP> COCH3 <SEP> (3 <SEP> ....H <SEP> a <SEP> H@ <SEP> - <SEP> <B><I>N</I></B> <SEP> (3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> .... <SEP> a <SEP> 128-130o
<tb> (K)
<tb> IIB <SEP> COCH3 <SEP> (3 <SEP> ....H <SEP> a <SEP> H., <SEP> -N(CH;;)@ <SEP> r3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> .... <SEP> a <SEP> 56- <SEP> (tube)
<tb> <B>HIC</B> <SEP> COCH3 <SEP> (3 <SEP> <B>....</B> <SEP> H <SEP> a <SEP> H. <SEP> ....NH;
,) <SEP> a <SEP> - <SEP> [3 <SEP> .... <SEP> a <SEP> 120-l24
<tb> (tube)
<tb> 157-159
<tb> IID <SEP> COCH3(3 <SEP> ....Ha <SEP> H. <SEP> ....N <SEP> <B>\J</B> <SEP> a <SEP> -(3 <SEP> -(3 <SEP> (K) L'étude .des spectres IR des amino-stéroïdes pré parés selon la présente invention a permis de mettre en évidence un certain nombre de bandes caractéris tiques pour chaque type d'isométrie stérique en posi tion 3 et 5.
La plupart de ces bandes diffzrent selon la nature du .reste -aminé ,et ne sont plus reconnais sables si le atéroide est étudié .sous forme de sel ou si .le reste aminé est fortement chélaté. Néanmoins, on a tiré des renseignements précieux, au cours de ce travail, de .l'étude ides spectres IR .des amino-stéroïdes isolés.
En particulier pour les amines primaires, on ob serve, dans la région de 6,25-6,30 It (déformation de N-H) une bande .peu intense, mais nette, dans les seuls stéroïdes Laminés en 3 a, .alors que les stéroïdes aminés en 3 (3 ont une absorption nulle ou très faible dans cette région.
En outre, on observe dans la région de 14,70 u .une bande caractéristique des seuls com posés à groupe NH., axial, totalement absente dans les dérivés équatoriaux.
Pour les amines tertiaires I) Dans la région de 7,0-7,6<B>[t</B> (absorption due sans doute aux vibrations
EMI0006.0043
\ <SEP> \ <SEP> I
<tb> <B>-C- <SEP> H</B> <SEP> du <SEP> .reste <SEP> j <SEP> % <SEP> - <SEP> H) on observe dans -tous les cas un doublet pour les .composés ayant le groupe aminé en posi tion équatoriale (donc -H axial), tandis que, si le groupe aminé est en position axiale (donc -H équatorial),
il y .a un triplet. Il est évident que les spectres déterminés en suspension dans le n:ujol ne peuvent donner aucune indi cation valable dans cette région. seulement - les composés d'ammonium quaternaires desdites bases, en particulier les iodométhylates.
En outre, le procédé objet de l'invention fournit une nouvelle voie d'accès aux composés énumérés dans le tableau 2 et répondant à la même formule (II) avec les significations suivantes pour les symboles. II) Dans la région comprise entre 8,80 et 9,20 it, il n'y a d'indications que pour les stéroïdes à reste pyrrolidiné :en 3 : on observe à 9,20 it une forte bande d'absorption lorsque le reste pyrrolidiné est axial.
En outre, il existe à 8,92u une forte absorption dans les compo sés à reste pyrrolidi:né orienté en 3 (3, taudis que les pyrrolidino-3a-stéroïdes équatoriaux (H-5(3) absorbent intensément vers 8,85 8,80 u.
III) Dans la région de 11,35-l1,60 u, la plupart ,des stéroïdes à groupe aminé tertiaire absor bent, mais les amines équatoriales ont une bande à 11,36-11,38 u, tandis que la bande des amines axiales correspondantes est située entre 11,50 et 11,
60 u. Cela est valable quel que soit le mode d'enregistrement du spectre (solution dans CS. ou CHCl3 ou encore sus pension dans le nujol).
En outre, l'étude des spectres IR donne souvent des indications très précises sur la configuration en 5 (a ou (3) des céto-20-stéro:ides, :car la présence de la fonction andine ien 3 n'empêche pas de voir les ban des caractéristiques des cétones normales ou alto dans la région comprise entre 1300 cm-1 :
et 900 cm-1 tout -au moins lorsqu'il n'y ,a :pas trop d'interactions dues à d'autres groupements (cas des .amino-stéroï- des dérivés ide la cortisone) ou au solvant (chloro- forme).
Les composés énumérés dans les tableaux 1 et 2 ont été soumis à de nombreux tests tendant à mettre en évidence leurs propriétés pharmacodynamiqu2s et en particulier leur activité sur le système nerveux cen tral.
Parmi les tests utilisés on citera la toxicité chez la souris, les modifications du comportement de sou ris, rats et chats, les -troubles des fonctions d'équih- bration, l'apparition de catatonie, le pouvoir anorexi que, les modifications d'un comportement agressif (rat vis-à-vis @du rat, chat vis-à-vis de la souris),
l'ac tion sur la motricité spontanée ou la motricité provo quée par la benzéldrine, l'antagonisme vis,à-vis de l'action catatonisante de la prochlorperazine, l'action sur le comportement ,d'animaux conditionnés.
Ces corps ont été administrés sous forme de base ou de sels, par voie parentérale ou orale.
D'une façon générale, les composés IIk, IIl, IIm, IIz et IIC, comportant un groupe NH@ en position<B>3,</B> se sont révélés sédatifs. Le composé IIk fait preuve de propriétés exceptionnelles.
Il possède .une toxicité modérée (DL50 1P 175 mg/kg, DL50 orale 1 g/kg). Par voie intrapéritonéale il calme l'agressivité du rat à la dose de 15 mg/kg et celle du chat à 2,5 mg. kg et cette action persiste pendant 24 heures. Aux doses de 10 et 20 mg/kg chez le chat, l'action sédative dure plusieurs jours. A ces doses le produit ne modifie ni la pression artérielle, ni le ,rythme cardiaque.
Pour altérer les fonctions de motricité et d'équilibration, il faut atteindre des doses de 50 mg/kg. Aux fortes doses, 100 mg/kg, il n'y a pas de catatonie.
Ce produit IIk potentialise, d'autre part, l'action de diverses substances sédatives ou tranquillisantes. En effet, lorsqu'on administre au rat simultanément une dose inactive (1 mg/kg) .de ce composé avec une dose également inactive d'acépromazine (1 mg/kg) ou de chlorpromazine,
on provoque un puissant effet de sédation.
D'autres composés intéressants sont le composé IIaa (dérivé benzylidène-aminé de l'hydro-DOCA Ij) qui s'est montré sédatif et le composé IIai (dérivé pyrrodidiné 3 (3 du preb ane-5 G-1.ial-20 (321) qui s'est montré nettement sédatif.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectographe BAIRD à double faisceau, à prismes de C1Na, en solutions compensées (CHC13,CS,) ou en suspension dans le nujol, sauf pour certains stéroïdes fondant au- dessous de 135 qui ont été parfois examinés en cou che mince, après fusion et resolidification sur la lame de sel gemme (rnicrocellule).
Les références telles que Ia, IIa renvoient aux formules et tableaux présentés ci-dessus.
<I>Exemple 1</I> Pyrrolidino-3[3 et -3a pregnane-5a ones-20 (IIA et IIag) Dans un appareil à hydrogéner sous pression or dinaire, muni .d'un agitateur électromagnétique, on introduit 3,15 g (0,01 mole) de pregaane-5a dione- 3,20 (lb) (point de fusion = 117-119), 0,9 ml de pyrrolidine (0,011 mole), 105 ml d'alcool absolu et 0,
3 g de palladium déposé sur charbon, à 5 % de Pd. L'hydrogénation du mélange est effectuée à la tem pérature du laboratoire. La quantité théorique d'hy- drogène (224 ml) est absorbée en une heure environ.
On filtre alors le catalyseur, on évapore à sec le fil- trat, on reprend le résidu dans l'éther de pétrole et on laisse cristalliser. On obtient 1,5 g d'un produit blanc, fondant -à 120-1250 (tube) et qu'on recristallise de l'éther de pétrole.
C'est la pyrrolidino-3P pregnane- 5a one-20 (IIA) ; point de fusion l27-129 (tube) pouvoir rotatoire:
[a]D,5 = + 83,50 (concentration = 1 % dans le chloroforme,
qui -ne donne pas de dépression par fusion mélangée -avec la base préparée par réduction formique de l'énamine pyrrolidinée de la pregnane-5a dione-3,20 (Ib) et possède un spectre IR identique (déternniné en ;
solution dans CSZ). Cette blase, .ajoutée à une solution aqueusie d'.acÀde fumari- que, donne naissance à un fumarate .acide que l'on recristallise de d'eau ; cristaux blancs, point de fusion = 72-750 (tube).
Les eaux mères éthéro-pétroliques après isolement de l'amine-3a sont évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'alcool.
On .ajoute -à la solution 1 g d'acide fumarique. Le fumarate qui prend naissance est précipité par eddition d'éther et d'éther de pétrole. On le filtre et @on le recristallise dans l'isopropanol puis dans l'eau.
On isole .ainsi 0,3 g de fum.arate acide Ç2SH410N,C4H404, point de fusion (tube) : 209-2120.
A partir de ce fumarate, on ,libère la base corres- pondante par l'ammoniaque. Après extraction à l'éther, lavage à l'eau des solutions éthérées, séchage sur S04Naz, filtration et évaporation du solvant, l'amine régénérée est recristallisée dans du méthanol.
C'est la pyrrolidino-3a pregnane-5a one-20 {I1ag). Point de fusion (tube) : 102-1040. Pouvoir rotatoire [a]D _ -h 82,60 (concentration: 0,5 0/0 dans le chlo roforme).
Ce produit ne donne pas de dépression par fusion mélangée avec la base préparée par aminolyse pyrroldnée du tosylate.
EMI0007.0234
Les spectres IR, déterminés tels quels .après fu sion, sont en outre superposables.
<I>Exemple 2</I> Pyrrolidino-3p et -3a pregnane-5(3 ones-20 (II,a et Hak) a) à partir de pregnane-5e dione-3,20 (Ic) L'opération est conduite exactement comme dans le cas du dérivé H5a, à partir de 3,15 g (0,011 mole) de pregnane-5(3 dione-3,20 (Ic)
mais au lieu d'évaporer à .siccité après filtration du catalyseur, on concentre à 25 cm3 et on laisse cristalliser. On obtient ainsi, par refroidissement, un premier jet de pyrrolidino-3(3 pregnane-53 one,20 (IIa) (cristaux blancs, point de fusion (tube) : 132-1330 ; poids :
1,35g) puis, par con- centration des eaux mères après la filtration 0,15 g de ce même produit, point de fusion (tube) : 131 132a ; pouvoir rotatoire: [a]D,5 = -I- 98,10 (con- centration : 1 % dans CHC13).
Cette base, en solution dans l'acétone anhydre, donne naissance, par addition d'acide fumarique, à un fumarate acide. Ce dernier est recristallisé de l'acétone anhydre<B>;</B> point de fusion (tube) 198-201.
Les eaux mères alcooliques, après isolement de la pyrrodidino-33 pregnane-5p one-20 sont sali- fiées par l'acide fumarique. Le fumarate est préci pité par un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Les cristaux obtenus sont filtrés et recristallisés dans de l'acétone, puis dans de l'eau. On isole ainsi 0,7 g d'un fumarate (point de fusion (tube) 172-174).
De ce dernier on libère la base par l'ammoniaque comme il a été dit dans l'exemple 1 et on .recristallise l'amine régénérée dans de l'éther de pétrole. On isole ainsi 0,3 g d'un composé (point de fusion 116-1180 (tube)) qui ne donne pas de dépression par fusion mélangée avec la pyrrolidino-3a pregnane-53 dione-3,20, ILak. Les spectres IR,
déterminés dans le sulfure de car bone, sont d'ailleurs superposables.
à partir de la progestérone (la) Dans un appareil à hydrogéner sous pression ordinaire, muni d'un agitateur électromagnétique, on introduit 5,2 g de progestérone (la),<B>175</B> ml d'alcool ,absolu et 0,5 g de charbon palladié à 5 0/0. En 20 minutes, à la température ordinaire, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée.
On filtre, on évapore jusqu'à siccité le filtrat puis on reprend le résidu dans 20 ml. d'éthanol et on abandonne à la cristallisation lente.
On isole de la sorte 2,65 g d'un produit blanc (point de fusion: 128-1330 (tube) qui, recristallisé dans de l'éthanol, fond à 132-1330 (tube) et ne donne pas de dépression par fusion mélangée avec la pyrrolidino-3p pregnane-5p one-20 préparée par le procédé a.
Les spectres IR, déterminés dans CS.,, sont d'ailleurs superposables. <I>Exemple 3</I> Diméthylamino-33 pregnane-5p one-20 (Ilb) On part d'un mélange de 0,0033 mole, soit 1,05 g, de pregnane-5p dione-3,20 (1c) .avec 30 ml d'alcool absolu,
5 ml de solution alcoolique de diméthylamine à 20 % et 0,
1 g de charbon palladié à 5 %. On hy- drogène à la pression ordinaire et à 40-45 en utili- sant un agitateur électromagnétique chauffant. La réaction est très lente (5 à 6 heures).
Dès qu'elle est terminée (après fixation de 74 cm3 d'hydrogène), on filtre pour enlever le catalyseur, on évapore le filtrat à siccité, on reprend par de l'alcool absolu et ajoute 0,4 g d'acide fumarique. Le fumarate qui prend nais sance est filtré et recristallisé dans de l'alcool ; poids 0,6 g.
C'est<B>le</B> fumarate acide de la diméthylamino-33 pregnane-53 one-20 ; son point de fusion (tube) est de 212-,2140, son pouvoir rotatoire [a]24>5 = -i- 72,10 (concentration: 1 % dans CH30H).
La base libérée du fumarate acide selon la techni que habituelle fond à 96-97 (tube). L'examen du spectre IR de cette amine, déterminé en solution dans CS.,, .révèle la présence des bandes caractéristiques des cétones en 20, à configuration normale en C5 (R.
Nor man Jones et codl. ; J. amer. chem. Soc., 1955, 77, 651) .avec un groupe .aminé tertiaire en 3 à configu ration axiale (donc 3) (triplet dans la région de 7,2- 7,-6 R, et absorption à<B>11,60</B> ti avec minimum à 11,40 <I>Exemple 4</I> Morpholino-33 et -3a pregnane-53 one-20 On part d'un mélange de pregnane-53 dione-3,20 (1c) (0,02 mode)
de pipéridine sèche (2,4m], 0,022 mole), de charbon palladié à 5 0/0 (0,1 g) et d'alcool absolu (50 ml) qu'on hydrogène à la pression ordi- naire, à 500, en s'aidant d'un agitateur électromagné- tique chauffant. La réaction est très lente. Il lui faut plus de 24 heures poux être totale.
Après filtration et concentration, la pipéridino-33 pregnane-53 one-20 (IIc) cristallise. Poids : 3,60 g ; point de fusion (tube) 116-119. Elle fond à 121-122 (tube) après recris- tallisation dans de l'alcool absolu.
Pouvoir rotatoire [a]D = -I- 94,2() (concentration: 1 % dans le chlo- roforme). <I>Exemple 5</I> Morpholino-33 et 3a pregnane-53 one-20 (Ild et IIe) On effectue l'hydrogénation exactement comme dans l'exemple 4 en remplaçant la pipéridine par 1,9 g (0,022 mole) de :
morpholine sèche. L'absorption est encore plus lente. En 34 heures, on n'a fixé que 328 cm-' d'hydrogène sur les 448 cm#, prévus par la théorie. Aussi, après filtration et évaporation du fil trat jusqu'à siccité sous vide, l'huile résiduaire est-elle dissoute dans 5 ml d'acide acétique. On dilue par 250 ml d'eau. Les amines restent en solution sous forme de sels et on peut extraire à l'éther les produits non basiques (2,4 g). La solution aqueuse d'acétates d'amines est alors alcalinisée et les bases libérées sont extraites à l'éther.
L'éther d'extraction est lavé à l'eau et séché sur SO4Na,, . Après filtration et évapo ration jusqu'à ,siccité, l'huile incolore obtenue (poids 5,2 g), reprise par de l'éther de pétrole, ,abandonne, par cristaldisation lente, 3,4 g d'un produit blanc, point de fusion: 142-1440 (K), qu'on recristallise dans de l'éther de pétrole.
C'est la morpholino-33 pregnane- 53 one 20 (Ild) ; point de fusion (tube) : 144-145 ;
pouvoir rotatoire: [a]D = -f- 89,70 (concentration 1 % dans le chloroforme). Les eaux mères éthéro-:
pétroliques sont concen trées à sec et le résidu obtenu (p = 1,6 g) est salifié par une solution de 0,5 g d',acide fumarique dans 4,5 cm- d'alcool isopropylique. On obtient ainsi un fumarate gélatineux, que l'on cristallise plusieurs fois de l'acétone.
On obtient finalement 1,0 g de cristaux blancs ; ,point de fusion (tube) 164-166o (dec.). Ce fu.marate est décomposé .par l'ammoniaque et la base libérée, isolée selon .la :technique habituelle, est recris- tallisée de l'éther de pétrole .léger.
C'est la morpho- lino-3a pregnane-5p one-20 (11e) ; point de fusion (tube) 136-1370 ; pouvoir rotatoire :
[a]27 = -I-1030 (concentration: 1 % dans le chloroforme). <I>Exemple 6</I> (Méthyl-4 pipénazinyl-1)-3(3 et -3a pregnane-5p ones-20 (IIf et IIg) Ces amines sont préparées comme les dérivés de la morpholine correspondants, mais à partir de<B>2,
2g</B> de N-méthylpipérazine au .lieu et place .de la moapho- line. L'absorption est là .aussi très lente: en 54 heures la quantité théorique d'hydrogène n'est pas encore totalement fixée.
De la fraction basique, on isole, dans de l'éther de :pétrole, 3,1g de cristaux blancs, à double :point de fusion: 159-160 et 166-167 (tube). C'est la (méthyl-4 pipérazinyi-1)-3r pregnane-5r one-20 (IIf). L'échantillon à point de fusion constant est recristallisé dans de l'éther de pétrole : double point de fusion (tube) : 162-164 et 168-169 ;
pou- voir rotatoire: [ ]25 = -I- 90,6 (concentration: 1% dans le chloroforme).
Les eaux mères sont évaporées jusqu'à siccité et le résidu, :repris dans<B>de</B> l'acétone, :est salifié par une solution méthanolique concentrée d'acide fumarique. Le fumarate précipité est recristallisé dans de l'alcool à 95 %. De ce fumarate (poids :
1,70 g, point de fusion (K) > 270 ) on libère la base par l'ammonia- que et on isole, selon la technique habituelle, la (mé- thyl-4 pipérazinyl-1)-3a pregnane-5p one-20 (II@g) ;
point de fusion (tube) : 147-149 (dans de l'éther de pétrole :léger) ; pouvoir rotatoire: [a] D = -I- 83,5o (concentration: 1 % dans le chloroforme). <I>Exemple 7</I> Méthylamino-3r pregnane-5p one-20 (IIh) On dissout 6,3 g, soit 0,02 mole de pregnane-5p dione-3,20 (Ic),
dans 120 ml d'alcool absolu. On ajoute 30 ml d'une solution à 20 % en poids de mé- thylamine dans l'éthanol ,absolu et 0,1 g de charbon palladié à 5 0/0.
Au bout de 8 heures et demie, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée (on a travaillé à 50o en utilisant un agitateur électromagné tique chauffant). On filtre, on évapore le filtrat jus qu'à siccité, puis on recristallise dans de d'éther iso- propylique et :ensuite :dans du méthanol.
Les cristaux obtenus, de point de fusion peu net, sont alors dis tillés au bain d'huile<B>:</B> point d'ébullition sous 0,05 mm de Hg : 2150 (température du bain). C'est la méthyl- amino-3(3 pregnane-5p :one-20 (IIh) ; point de fusion (tube) :
81-820 <I>Exemple 8</I> Benzylamino-3p pregnane-5@ one-20 (IIi) a) avec le palladium comme catalyseur- dans un appareil à hydrogéner sous pression ordinaire avec agitation électromagnétique, on introduit 25,2g de progestérone (0,08 mole), 9,6g de benzyl.amine (0,088 mole), 200 ml d'alcool ab solu, et 2,
4 g de charbon palladié à 5 0/0. A la température du laboratoire, en 9 heures, on fixe 3900 cana d'hydrogène (quantité théorique 600 cm3). Un produit blanc cristallise et se dépose sur le catalyseur. On ,filtre et on :
extrait le gâteau de catalyseur au chloroforme ou au benzène chaud. Par évaporation du solvant la benzylamino- 3r pregnane-5r one-@20 cristallise (poids : 21 g) (rendement = 64,3 0/0).
Le point de fusion est constant après une recristallisation dans de l'étha- nol : poids 1.6,1 g ; point :de fusion (tube) : 138- 1400 (rendement très voisin de 50 %) ; [a] D = -I- 85,10 ;
concentration 1 % dans :le chloroforme. Le :spectre IR révèle la présence d'une cétone en 20 d e la série normale et d'un noyau aromatique monosubstitué (détermination en solution dans le sulfure de carbone).
b) -avec l'oxyde de platine comme catalyseur: 6,3 g (0,02 mole) de progestérone, 0,63 g d'oxyde de platine (Il aker Ltd), 1,2 g de noir !animal purifié, 2,
45 ml de benzylamine -et 50 ml d'alcool absolu sont hydrogénés à la température .ambiante avec agitation électromagnétique. .Lorsque deux équi- valents d'hydrogène sont :
absorbés (en 4 heures et demie), un produit cristallise dans le mélange réactionnel, mais l'absorption continue à une vi tesse non négligeable. Au bout de 22 heures, on arrête la réaction :
et on filtre. On extrait ensuite au chloroforme le stéroïde retenu par le filtre avec le catalyseur, après addition d'ammoniaque pour évi ter que du platine colloïdal ne passe dans le filtrat. Les solutions chlorofornniques sont ensuite éva porées sous vide jusqu'à siccité (poids = 4,83 g).
Le résidu séché est recristallisé dans de l'alcool absolu. Il fond à 136-1390 (K)
et ne don-ne pas de dépression avec la benzylamino-3r pregnane- 5P one-20 obtenue cm nme il .a été indiqué ci- dessus en a. Les spectres IR sont en :outre presque superposables, :
bien que .certaines différences dans la région de 8 à 9,u laissent soupçonner la pré sence :d'isomères à configuration H5a en quantités non négligeables.
c) avec le nickel ,de Raney comme catalyseur: 6,3 g de :progestérone (0,02 mole), 3 g de Ni de Raney fraîchement ,préparé, 2,45 :ml de benzylamine et 50 ml d'alcool absolu sont hydrogénés à la tem- p6rature ambiante dans un appareil à secousses. L'.absorption du gaz est assez lente.
Il faut 15 heu- res environ pour que deux équivalents d'hydro gène soient fixés sur le stérdide. Ce dernier cris- tallise dans 1;. milieu. On filtre. Le stéroïde préci pité avec le catalyseur est extrait au chloroforme. On évapore sous vide jusqu'à siccité et on sèche. Le résidu pèse 5,1 g. On le recristallise dans de l'alcool absolu.
Point de fusion {K) : 136-138 ; pas de dépression par fusion mélangée avec le produit préparé selon a.
Des eaux mères de rearistallisation, on retire 0,28 g d'un produit de point de fusion (K) > 250G. <I>Exemple 9</I> Amino-3(3 pregnane-5p one-20 (IIk) et dérivés a) par l'intermédiaire du dérivé IIn à reste benzyli- dène Dans un appareil à hydrogéner à pression or- dinaire, équipé d'un agitateur électromagnétique chauffant,
on introduit 6,3 g de pregnane-5p di- one-3,20 (0,02 mole) (le), 80 ml d'alcool absolu, 2,4 g de benzylamine redistillée (0,022 mole) et 0,6 g de charbon palladié à 5 %. On chauffe à 50G pendant toute la durée de l'opération (5 heu res au total)
pendant laquelle un peu plus de deux équivalents d'hydrogène (1020 cm- pour une quantité théorique de 896 cm3) sont absorbés. On filtre et on ajoute dans le filtrat 0,022 mole, soit 2,4 g de benzaldéhyde. On concentre jusqu'à début de cristallisation à chaud.
On isole ainsi 5,4 g de dérivé à reste .benzylidène IIn ; point de fusion (tube) 188-190G. Un échantillon de com posé IIn, benzylidène-amino-3(3 preb nane-5p one- 20, est recristallisé de l'acétate d'éthyle ; point de fusion (tube) 197-198G.
Le dérivé brut, à reste benzylidène IIn, est soumis à l'hydrogénation catalytique dans des conditions identiques à celles qui sont décrites ci- dessus, en présence -de charbon paMadié à 5 % (0,5 g) et de 150 ml d'éthanol .absolu.
Au bout de 2 heures et demie, an .a pratiquement absorbé la quantité d'hydrogène nécessaire pour scinder le dérivé benzylaminé régénéré. On filtre, on éva pore sous vide jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans de l'éther de pétrole bouillant et abandonne à la cristallisation lente.
On isole ainsi 2,0 g de gros cristaux incolores, .point -de fusion (tube) 120-122G, tandis que, des eaux mères, on retire encore 1,2 g d'un produit ayant un point de fusion (tube) de 95-105G, mais .s'altérant lorsque l'on veut le purifier par recristallisation. Pouvoir rota toire du produit fondant à 120-122G :
[ ]D = -1-- 98,40 (concentration: 1 % dans le chloro- forme). Le spectre IR, déterminé d'ans le nujol, accuse une absorption nulle ou très faible dans la région 6,25-6,30 u à la différence des amino-3a stéroïdes .et une absorption très nette dans la région de 14,70u.
Le dérivé N-acétylé de cette amine est préparé avec un rendement quantitatif par action de Pan- hydride acétique sur la base libre.
On obtient ainsi des cristaux blancs, IIah, après recristallisation dans de l'éther isopropylique ; point de fusion (tube) : 127-128G ; pouvoir rotatoire : [a]D @ = -- 90,70 {concentration : 1 % dans l'éthanol).
b) par l'intermédiaire @du fumarate acide 5,15 g de pregnane diane<B>le</B> sont additionnès de 165 ml d'alcool absolu, 3 g de benzylamine et 0,5 g de charbon palladié à 5 %. On hydrogène à la pression ordinaire et en chauffant à 40-43 jusqu'à ce qu'on ,
ait fixé la quantité suffisante de gaz pour promouvoir l'hydrogénolys-e du dérivé benzylaminé intermédiaire IIi. On filtre et on sé pare l'amine primaire sous forme de fumarate acide ; poids : 2,4 g ; point de fusion :
176-178 (tube), très difficile à purifier. De ce fumarate on libère la base par l'ammoniaque et on l'extrait au cyclohexane. On lave à l'eau et on<I>sèche</I> sur ,SO4Na2 les solutions cyclohexaniques. Par évapo ration on obtient l'amino-stéroïde qu'on recris- t.allise plusieurs fois de l'éther de pétrole.
Cette purification s'accompagne de résinifications et de pertes très abondantes ; le point de fusion de l'amino-3@ pregnane-5p one-20 (IIk) n'a pu être élevé au-dessus de 112-114(l (tube).
c) par hydrogénolyse du dérivé benzylaminé purifié IIi, préparé lui-même à partir de la .progestérone (voir ci-dessus).
16,1 g de benzylam.ino-3p pregnane-5(1 one- 20 purifiée (IIi), point de fusion: 138-140 (tube) préparée par amination réductrice catalytique (en présence de Pd) de 25,2 g de progestérone (voir plus haut), sont mis en suspension dans 200 ml d'alcool absolu et agités électromagnétiquement à <B>500</B> en atmosphère d'hydrogène à la pression or- dinaire et en présence d e 1,
6 g de charbon pall.a- dié à 5 %. En 4 heures, l'hydrogénolyse est pra- tiquement terminée, la quantité théorique d'hydro gène (900 ml) ayant été absorbée.
On filtre pour enlever le catalyseur et on évapore l'alcool sous vide à<B>500.</B> Le résidu est repris par 40 ml d'éther de pétrole bouillant. On abandonne à 1a cristalli sation lente et on isole ainsi, .après dessiccation, 11,0g d'amino-3(3 pr .egnane-50 one-20, IIk, point de fusion : 118-120G (tube) ne donnant pas de dépression par fusion mélangée avec le produit obtenu par le procédé a).
Le rendement de la ré- action est de 74 % (soit au total 37 % à partir de la progestérone).
Dans une expérience analogue, l'amine a été isolée sous forme de maléate acide par addition d'une solution concentrée éthanolique d'acide ma léique au produit brut d'hydrogénolyse filtré. Par recristallisation dans de l'eau, le sel a été obtenu pur pour analyse.
Point de fusion (tube) : 184- 186G ; [a]25 = -f- 71,9G ; (concentration 1 % dans l'alcool à 96 %).
d) préparation de l' ascorbate de l'amino-3p pre- gnane-5[3 one-20 (IIk) par hydrogénolyse du dé- rivé benzylaminépurifié IIi, préparé lui-même à partir de la progestérone (voir ci-dessus).
20,0 g de benzylamin.o-3(3 pregnane-5F one-20 purifiée (IIi), :point de fusion: 138-1400 (tube), sont mis en suspension dans 200 ml d'isopropanol et .agités électromagnétiquement à 50 , à 1_a pres sion ordinaire, en présence de 2 g :de charbon palladié à 5 0/0. Après 5 heures, l'hydrogénolyse est pratiquement terminée (1120 m1 d'hydrogène absorbés). On filtre pour .enlever le catalyseur.
A la solution résultante portée à d'ébullition, on ajoute, sous atmosphère d'azote, une solution mé- thanolique bouillante :d'acide ascorbique, prépa rée à partir de 10 g d'acide ascorbique et de 75 ml de méthanol.
Le méthanol s'évapore et l' ascorbate cris tallise. Après refroidissement, on essore les cris taux blancs. On ,les :sèche sous haut vide. Poids obtenu: 20,8 g,
soit un rendement de 86 % à partir du dérivé benzylaminé IIi et de 43 % à partir de la progestérone.
Point de fusion (tube) 179-181 Pouvoir rotatoire : [u]25' = @- 106,70 (concentration : 0,5 % dans l'eau).
Cet ascorbate est un des rares sels de la base IIk qui soit aisément soluble dans l'eau.
e) par essai d'hydrogénolyse du dérivé à reste ani- sylidène (11q). Isolement de la (méthoxy-4 phényl- m6thyl-amino)-3[3 pregnane-5p one-20 (Hs).
On hydrogène comme il a été indiqué ci-dessus sous a, un mélange .de @pregnan--5(3 dione-3,20 (Ic) (6,3 g) et,de b.enzylamine (2,4 g).
L'amine pri maire brute formée par hydrogénolyse est conden sée avec l'anisaldéhyde (4,4 g) en milieu alcooli que, une heure à reflux. On concentre à 150 ml et on isole par cristallisation 6,3 g de base de Schiff à reste anisylidène (11q), point de fusion (tube) :
175-177. L'imine pure pour analyse est obtenue par recris:tallisiation dans de l'acétate d'éthyle<B>:</B> point de fusion : 179-180 (tube).
2,2 g de ce dérivé (11q) sont traités par l'hy drogène à la ,pression .ordinaire en présence de charbon palladié à 5 0/0 (0,2 g). On opère à 50-- 52 .dans l'alcool .absolu. En fait, un seul équiva lent d'hydrogène lest absorbé (135 ml, alors que 226 ml seraient nécessaires pour l'hydrogénolyse). On isole d'ailleurs, après filtration du catalyseur, évaporation à sec sous vide et :
cristallisation dans de l'éther de .pétrole bouillant, l'amine secondaire (IIs), point de fusion (tube) : 124-1250 ; pouvoir rotatoire : [a] D,5 -f- 81,7(l(concentration = 1 % dans l'éthanol).
<I>Exemple 10</I> A.mino-3(3 .et -3ca pregnane-5a one-20 {IIm et IIc) et dérivés Isolement de la funtumine a) avec 1a benzylamine comme source d'azote Dans un appareil à hydrogéner à pression or dinaire équipé d'un agitateur électromagnétique chauffant, on introduit 6,3 g de pregnane-5a di- one-3,20 (Ib) (0,02 mole), 80 ml d'alcool absolu, 2,
4 g de benzylamine (0,022 mole) et 0,6 g de charbon palladié à 5 0/0. On .agite 5 heures à 500 ; il s'absorbe ainsi 960 ml d'hydrogène (théorie 896 ml pour réaliser la réduction et l'hydrogéno- lyse). Le catalyseur est enlevé .par filtration ; on ajoute au filtrat 2,4 g (soit 0,022 mole) de benz- aldéhyde, an concentre à :la :moitié et on laisse cristalliser.
On isole ainsi 3,5 g du benzylidène- amino,3(3 pregnane-5a one-20 (IIo), point de fu sion (tube) : 195-197. Ce dernier recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, ,pèse 2,5 g et fond à 202-204 (tube).
Le dérivé à reste benzylidène (IIo) ainsi puri fié est hydrogéné à 500 (pression ordinaire) dans 80 ml d'alcool en présence de 0,2 g de noir palla- dié à 5 %. En deux heures, la quantité théorique d'hydrogène nécessaire ,pour :créer le groupe -NH2'libre est absorbée.
Après filtration du cata lyseur, on évapore .l'alcool sous vide. Le résidu cristallise. On obtient, après dissolution dans le cyclohexane bouillant et évaporation lente, l'ami- no-3(3 pregnane-5a ane-20 pure (Hm), point de fusion (tube) : 157-158 ; poids : 1,45 g ;
pouvoir rotatoire: [a]D = -I- 96,30 (concentration: 1 % dans le chloroforme). Le spectre IR, déterminé dans le nujol, montre la présence des bandes ca ractéristiques des composés équatoriaux.
A partir de cette base, on,a .préparé un fuma- rate acide, .de point de fusion (tube) = 232-2340, recristallisé du méthanol, et une 'canine (IIr) :
avec l'.anisaldéhyde (obtenue dans l'alcool, recristalli- sée dans de l'acétate d'éthyle) ; point .de fusion (tube) : 193-1940.
Les diverses liqueurs mères obtenues après séparation du dérivé à reste benzyhdène (IIo), point de fusion 202-204(l, appartenant à la série amino-3(3, sont évaporées sous vide jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est traité une nuit par CIH dilué après dissolution dans l'éther isopropylique ou dans l'éther éthylique. De la sorte, l'imine est hy drolysée et un chlorhydrate d'amine, très peu solu ble, précipite.
On le purifie p.ar recristallisation dans un mélange chloroforme-acétone. C'est le chlorhydrate de funtumine, ou chlorhydrate d'.amino-3a pre-gnane-5a RTI ID="0011.0229" WI="11" HE="4" LX="1529" LY="2076"> one-20 ; point -de fusion (micr.) : 260-2650 ; poids : 1,4 g.
Ce c lorhydrate, traité par l'ammoniaque, li bère la funtumme base (IIC) qui passe dans l'éther. On décante. Les extraits éthérés séparés sont lavés .à l'eau et séchés sur S04N.a2. L'éther est ensuite chassé sous vide ct l'huile résiduaire est obtenue cristalksée à ,
partir id'un mélange d'éther et .d'éther de pétrole léger (ébullition 35 450. On isole ainsi 1,1 g de base, point de fusion (tube) : 113-117.
L'échantillon pur pour analyse de funtumm.e, dont les constantes sont pratiquement identiques à celles du produit isolé à ,partir de Funtumia latifolia (Apocynacées) par Janot et coll., est obtenu par une nouvelle cristallisation dans le mélange éther et éther ,
de pétrole léger. C'est l'amino-3a pregnane-5a one-20 (funtumine, IIC) ; point de fusion (tube) : 120-124 ;pouvoir rota- toire : [a] D S@ = -i- 103,1(1 (concentration: 1 % dans le chloroforme).
Le spectre IR,déterminé en suspension dans le nujol confirme cette configu- ration.
La funtumme, -en solution alcoolique, donne naissance par addition d',ald6hyde benzoïque<B>(30</B> minutes à reflux) à une imine à reste henzylidène que l'on cristallise dans de l'éther de pétrole, puis du méthanol. C'est la benzylidène-amino-3a. pre- gnane-5a one-20 (I:Ip), pouvoir rotatoire :
[a] D = \-, 96,90 (concentration: 1 % dans CHC13) ; point de fusion: 200-202 (tube), donnant une dépression par fusion mélangée <I>.avec</I> l'isomère benzylidène-amino-3a (IIo) obtenu ci-dessus.
b) avec de l'ammoniac NH3 comme source d'azote Dans un appareil à hydrogénation sous pres sion ordinaire, muni d'un agitateur électromagné tique chauffant, on introduit 6,3 g de pregnane-5cr dionc-3,20 (Ib), soit 0,02 mole, dissous dans 100 ml d'alcool absolu.
On ajoute 20 ml de solu- tion d'ammoniac gazeux à 7 % dans de l'al"ool absolu et 0;6 g de charbon palladié à 5 %. L'ab- sorption d'hydrogène est lente:
il faut 11 heures pour fixer 480 ml de gaz, soit un peu plus que la quantité .théorique (448 ml). On filtre pour enlever le catalyseur. Celui-ci retient des cristaux d'un produit organique que l'on extrait au chloro forme, mais il n'y .a pas de composés aminés dans le résidu obtenu .après évaporation du chloro forme.
Les bases ayant pris naissance dans la ré action sont donc restées en solution alcoolique. Cette solution, évaporée sous vide jusqu'à siccité, abandonne un résidu pesant 5,3 g qu'on dissout dans le minimum d'alcool et qu'on transforme en base de Schiff par addition de .benzaldéhyde. Le dérivé à reste benzylidène, qui :prend naissance par frottement des parois, est isolé.
II pèse 1,9 g. Son point de fusion (K) -est ;de 190-192". On le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. La benzyli- dène-:amino-3[3 pregnane-5a one-20 ,ainsi prépa rée (Ho), point de fusion (tube) : 198-201, ne donne pas de dépression par fusion mélangée avec le produit de fusion:
202-204c, (tube), obtenu comme il .a été édit ci;des:sus .sous a).
<I>Exemple 11</I> Pyrrolidino-3(3 androstane-5a o#l-17f) (IIt) 5,8 g d'androstanolone (Id) (0,020 mole) et 1,8 ml de pyrrolidine (0,022 mole), :en solution dans 210 ml d'éthanol absolu, sont hydrogénés à la pression et à la température ordinaires en pré sence de 0,6 g de charbon palladié à 5 0/0. L'ab sorption de la quantité théorique d'hydrogène (450 ml) est peu .rapide.
Après filtration du cata- lyseur st concentration à 75 ml, on laisse refroidir lentement. Le pyrrohdino-3p .androstane-5a o1- 17(3 (IIt) cristallise. Poids: 4,3 g. Point de fu sion : 182-1840 (tube).
On l'obtient pur pour ana lyse après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Point de, fusion (tube) : 179-182. Pou voir rotatoire: [a]D = -t- 8,81, (concentration 1 % dans le chloroforme). La structure stérique est déterminée par analogie.
<I>Exemple 12</I> Diméthylamino-3p androstane-5a o1-17(3 (11v) On le prépare comme le dérivé précédent (IR), en remplaçant la pynrolidine par une solution alcoolique (30 ml) de diméthyl.amin.e à 20 0/0.
Le produit (à point de fusion constant ; poids 2,2 g) est obtenu après deux recristallisations dans de l'acétate d'éthyle.
Point de fusion (tube) : 172-174 .
Pouvoir rotatoire: [ ]D = -I- 8,8 (concentration 1 % dans CHCI3).
L'iodométhylate du composé IIv est préparé en dissolvant la base (1,5 g) dans l'alcool absolu<B>(</B>15 ml), puis en ajoutant un excès d'iodure de méthyle.
Le sel quaternaire cristallise spontanément. Les cristaux blancs, jaunissant à l'air, sont essorés et .recristallisés dans de l'éthanol absolu ;
point de fusion (K) > 265(l. <I>Exemple 13</I> Pyrrolidino-3F androstane-5(3 o1-175 (IIu) 2,9 g de testostérone (0,01 mole) et 0,9 ml de pyrrolidine <B>(0,011</B> mole), en solution dans 50 ml d'al cool absolu, sont hydrogénés à la pression et à la tem pérature ordinaires, en .présence de 0,15 g de char bon palladié à 5 0/0.
Après absorption de la quantité théorique d'hy drogène (448 ml), on filtre et on concentre. Le pyrro- lidino-3@ :androstane-5(3 o1-17(3 (Hu) qui prend nais sance est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Poids: 0,5 g.
Point de fusion (Kofler) : 234-236o.
Pouvoir rotatoire: [a]24,5' _ 23,5o (cancentra- tion 1 % dans CHC13).
<I>Exemple 14</I> Hydroxy-21 pyrrolidino-3(3 pregnane-5(3 one-20 (IIw) Dans une fiole à hydrogéner, on introduit 5,5 g d'hydro-DOC (Ig), 150 ml d'alcool absolu, 1,5 ml de pyrrodidine et 0,3 g de charbon palladié à 5 0/0.
On agite électromagnétiquement à la pression et à la tem pérature ordinaires. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (373 ml) on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité.
L'hydroxy-21 pyrrolidino-3(3 pregnane-5[3 ane-20 (Ilw) brut (poids: 3,5 g) recristallise dans l'éther iso- propylique, sous forme :d'aiguilles blanches.
EMI0013.0001
Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (tube) <SEP> : <SEP> 149-151 <SEP> (poids <SEP> 2,2 <SEP> g).
<tb> L'échantillon <SEP> pur <SEP> pour <SEP> analyse <SEP> fond <SEP> à <SEP> 152-154
<tb> (tube).
<tb>
Pouvoir <SEP> rotatoire: <SEP> [a]24>5 <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 86,20 <SEP> (concentra tion <SEP> 1 <SEP> % <SEP> dans <SEP> CHCl3).
<tb>
Il <SEP> donne <SEP> une <SEP> dépression <SEP> par <SEP> fusion <SEP> mélangée <SEP> .avec
<tb> l'isomère <SEP> à <SEP> configuration <SEP> 3a <SEP> - <SEP> Fusion <SEP> (K) <SEP> : <SEP> 157-1590
<tb> (IID) <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> réduction <SEP> formique <SEP> de <SEP> l'énamine
<tb> pyrrolidinée <SEP> de <SEP> l'hydro,DOC.
<tb>
<I>Exemple <SEP> 15</I>
<tb> Pyrrolidino-3(3 <SEP> pregnane-5(3 <SEP> diol-20(3, <SEP> 21 <SEP> (IIai)
<tb> On <SEP> procède <SEP> comme <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 14 <SEP> -en <SEP> rempla çant <SEP> l'hydro-DOC <SEP> par <SEP> la <SEP> dihydroxy-205, <SEP> 21 <SEP> pregnane 5p <SEP> one-3 <SEP> (1h).
<tb>
Après <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> isopropyh que, <SEP> on <SEP> isole <SEP> 1,8 <SEP> g <SEP> de <SEP> pyrrolidino-3@ <SEP> pregnane-5(3
<tb> diol-20(3, <SEP> 21 <SEP> (Ilai) <SEP> ; <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (K) <SEP> : <SEP> 188-1900.
<tb> Le <SEP> composé <SEP> ne <SEP> donne <SEP> pas <SEP> de <SEP> dépression <SEP> par <SEP> fusion
<tb> mélangée <SEP> avec <SEP> un <SEP> échantillon <SEP> <I>.préparé</I> <SEP> par <SEP> aminolyse
<tb> pyrrolidinée <SEP> du <SEP> tosylate <SEP> 3a <SEP> correspondant, <SEP> donc <SEP> de
<tb> structure <SEP> stérique <SEP> bien <SEP> établie, <SEP> et <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 187-188()
<tb> (K). <SEP> Les <SEP> spectres <SEP> IR, <SEP> déterminés <SEP> .en <SEP> solution <SEP> ch#loTo formique, <SEP> sont <SEP> superposables.
<SEP> Pouvoir <SEP> rotatoire
<tb> [a]24 <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 17,50 <SEP> (concentration: <SEP> 0,7 <SEP> % <SEP> dans <SEP> CHC13).
<tb> <I>Exemple <SEP> 16</I>
<tb> Acétoxy-21 <SEP> ,amino-3@ <SEP> pregnane-5(3 <SEP> one-20 <SEP> (LLz)
<tb> et <SEP> dérivés
<tb> a) <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d <SEP> .e <SEP> désoxycorticostérone <SEP> (Ii)
<tb> On <SEP> hydrogène <SEP> à <SEP> froid <SEP> et <SEP> à <SEP> la <SEP> pression <SEP> ordinaire
<tb> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 22,2 <SEP> g <SEP> de <SEP> DOCA <SEP> (Ii) <SEP> (0,06 <SEP> mole),
<tb> 320 <SEP> ml <SEP> d'alcool <SEP> absolu, <SEP> 7,2 <SEP> g <SEP> de <SEP> benzylamine
<tb> (0,066 <SEP> mode) <SEP> et <SEP> 2,2 <SEP> g <SEP> de <SEP> charbon <SEP> paldadié <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 0/0.
<tb>
En <SEP> 7 <SEP> heures <SEP> environ, <SEP> 0,12 <SEP> mole <SEP> d'hydrogène
<tb> sont <SEP> .absorbés <SEP> (2830 <SEP> ml) <SEP> pour <SEP> la <SEP> .réduction <SEP> .de <SEP> la
<tb> double <SEP> liaison <SEP> et <SEP> l'amination <SEP> réductrice. <SEP> On
<tb> chauffe <SEP> alors <SEP> à <SEP> 50-55. <SEP> L'absorption <SEP> qui <SEP> s'était
<tb> très <SEP> fortement <SEP> ralentie <SEP> reprend <SEP> (hydrogénolyse <SEP> du
<tb> dérivé <SEP> ,benzylaminé <SEP> intermédiaire) <SEP> .et <SEP> on <SEP> note <SEP> la
<tb> consommation <SEP> de <SEP> 0,06 <SEP> mode <SEP> d'hydrogène <SEP> en <SEP> cinq
<tb> heures.
<SEP> On <SEP> filtre <SEP> pour <SEP> enlever <SEP> le <SEP> catalyseur, <SEP> on
<tb> ajoute <SEP> au <SEP> filtrat <SEP> 8 <SEP> g <SEP> de <SEP> @benzaldéhyde, <SEP> puis <SEP> on <SEP> con centre <SEP> à <SEP> mi-volume <SEP> et <SEP> on <SEP> laisse <SEP> cristalliser <SEP> l'imine
<tb> (Haa) <SEP> qui <SEP> a <SEP> pris <SEP> naissance. <SEP> Celle-ci <SEP> est <SEP> filtrée <SEP> et
<tb> recristallisée <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'alcool <SEP> absolu <SEP> (poids
<tb> 15,0 <SEP> g) <SEP> ; <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (tube) <SEP> : <SEP> 128-131.
<tb>
L'acétoxy-21 <SEP> benzylidène,ammo-3(3 <SEP> pregnane 5(3 <SEP> ane-20 <SEP> (Ilaa), <SEP> à <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> constant, <SEP> est
<tb> obtenue <SEP> après <SEP> une <SEP> nouvelle <SEP> cristallisation.
<tb>
Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (tube) <SEP> : <SEP> 132-134 .
<tb>
Pouvoir <SEP> rotatoire: <SEP> [a]24 <SEP> <SEP> = <SEP> -i- <SEP> 100o <SEP> (concen tration <SEP> 1 <SEP> % <SEP> dans <SEP> CHC13).
<tb>
4,6 <SEP> g <SEP> du <SEP> dérivé <SEP> à <SEP> reste <SEP> benzylidène <SEP> (IIaa)
<tb> (point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (tube) <SEP> : <SEP> 128-1310) <SEP> sont <SEP> hydrogé nés <SEP> à <SEP> la <SEP> pression <SEP> ordinaire <SEP> et <SEP> à <SEP> 500 <SEP> en <SEP> présence <SEP> de
<tb> 80 <SEP> ml <SEP> d'alcool <SEP> :absolu <SEP> et <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> charbon <SEP> pal ladié <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 0/0.
EMI0013.0002
Après <SEP> fixation <SEP> de <SEP> 1a <SEP> quantité <SEP> théorique <SEP> d'hy drogène <SEP> (448 <SEP> ml),en <SEP> 2 <SEP> heures, <SEP> on <SEP> filtre <SEP> pour <SEP> enle ver <SEP> le <SEP> catalyseur, <SEP> on <SEP> évapore <SEP> :l'alcool <SEP> et <SEP> on <SEP> re prend <SEP> le <SEP> résidu <SEP> par <SEP> de <SEP> l'éther. <SEP> Après <SEP> évaporation
<tb> partielle <SEP> du <SEP> solvant, <SEP> on <SEP> isole <SEP> 0,9 <SEP> g <SEP> d'acétoxy-21
<tb> amino-3(3 <SEP> pregnane-5(3 <SEP> one-20 <SEP> (IIz) <SEP> ; <SEP> point <SEP> de <SEP> fu sion <SEP> (tube) <SEP> : <SEP> 163-1670.
<tb>
La <SEP> purification <SEP> par <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> de
<tb> l'éther <SEP> ou <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle <SEP> est <SEP> délicate <SEP> car <SEP> le
<tb> produit <SEP> s'altère. <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (tube) <SEP> 176-1780
<tb> - <SEP> Pouvoir <SEP> rotatoire<B>:</B> <SEP> [a] <SEP> D <SEP> <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 100,4 <SEP> (concen tration <SEP> 1 <SEP> % <SEP> dans <SEP> CHCd3).
<tb>
Le <SEP> dérivé <SEP> N@acétylé <SEP> de <SEP> ,cette <SEP> amine <SEP> est <SEP> pré paré <SEP> avec <SEP> un <SEP> rendement <SEP> quantitatif <SEP> par <SEP> ,action <SEP> de
<tb> l'anhydride <SEP> acétique <SEP> sur <SEP> la. <SEP> base <SEP> libre. <SEP> On <SEP> obtient
<tb> -ainsi <SEP> des <SEP> cristaux <SEP> blancs, <SEP> IIaj, <SEP> après <SEP> recristallisa tion <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> isopropylique. <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> (,tube): <SEP> 129-13,1o. <SEP> Pouvoir <SEP> rotatoire <SEP> : <SEP> [a]24 <SEP> ,5' <SEP> _
<tb> -f- <SEP> 84,9,1 <SEP> (concentration: <SEP> 1 <SEP> % <SEP> dans <SEP> le <SEP> chloro forme).
<tb>
On <SEP> a <SEP> de <SEP> meilleurs <SEP> rendements <SEP> en <SEP> précipitant
<tb> la <SEP> base <SEP> après <SEP> filtration <SEP> du <SEP> catalyseur, <SEP> sous <SEP> forme
<tb> de <SEP> maléate <SEP> acide, <SEP> par <SEP> addition <SEP> d'une <SEP> solution
<tb> d'acide <SEP> maléique <SEP> dans <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle. <SEP> On <SEP> isole
<tb> ainsi <SEP> 2,7 <SEP> g <SEP> de <SEP> maléate <SEP> cristallisé <SEP> (point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> (tube) <SEP> 171-1730) <SEP> qu'on <SEP> purifie <SEP> par <SEP> TeacnistaUisa tion <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'eau <SEP> froide<B>;</B> <SEP> point <SEP> de <SEP> .fusion <SEP> (tube)
<tb> 178-1800 <SEP> ; <SEP> pouvoir <SEP> rotatoire: <SEP> [a]21,5' <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 80,20
<tb> (concentration <SEP> 1 <SEP> % <SEP> dans <SEP> CHC13).
<tb>
b) <SEP> à <SEP> partir <SEP> d <SEP> e <SEP> l'hydro-DOCA <SEP> (Ij)
<tb> On <SEP> adopte <SEP> la <SEP> même <SEP> technique <SEP> que <SEP> ci-dessus,
<tb> mais <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> 3,75 <SEP> g <SEP> d <SEP> e <SEP> (Ij) <SEP> (0,01 <SEP> mole), <SEP> dis sous <SEP> à <SEP> chaud <SEP> dans <SEP> 80 <SEP> ml <SEP> d'-alcool <SEP> absolu, <SEP> 1,2 <SEP> g <SEP> de
<tb> benzylarnne <SEP> et <SEP> 0,4 <SEP> g <SEP> de <SEP> charbon <SEP> .palladié <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 0/0 <SEP> ;
<tb> après <SEP> .absorption <SEP> de <SEP> 0,02 <SEP> mole <SEP> d'hydrogène, <SEP> élimi nation <SEP> du <SEP> catalyseur <SEP> par <SEP> filtration <SEP> et <SEP> addition <SEP> de
<tb> 1,5 <SEP> ;g <SEP> de <SEP> benzaldéhyde, <SEP> on <SEP> isole <SEP> 3,8 <SEP> g <SEP> idedérivé <SEP> à
<tb> reste <SEP> benzylidène <SEP> (Haa) <SEP> :
<SEP> :son <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> (tube) <SEP> est <SEP> de <SEP> 125-127o <SEP> et <SEP> il <SEP> est <SEP> identique <SEP> a@u <SEP> pro luit <SEP> préparé <SEP> selon <SEP> a).
<tb>
<I>Exemple <SEP> 17</I>
<tb> Amination <SEP> réductrice <SEP> par <SEP> la <SEP> benzylamine
<tb> de <SEP> la <SEP> dihydroxy-200, <SEP> 21 <SEP> ,pregnano-5S <SEP> one-30
<tb> (1h)
<tb> 1,5g <SEP> du <SEP> composé <SEP> lh <SEP> (point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (Kofler)
<tb> 160-1620) <SEP> sont <SEP> dissous <SEP> dans <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> d'alcool <SEP> :
absolu.
<tb> On <SEP> .ajoute <SEP> 0,55 <SEP> ml <SEP> de <SEP> benzylamme <SEP> et <SEP> 0,15 <SEP> ml <SEP> de
<tb> charbon <SEP> palladié <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 0/0. <SEP> On <SEP> hydrogène <SEP> à <SEP> 500 <SEP> à <SEP> la
<tb> pression <SEP> ordinaire, <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> un <SEP> agitateur <SEP> électro magnétique <SEP> chauffant. <SEP> L'absorption <SEP> de <SEP> H2 <SEP> est <SEP> très
<tb> lente. <SEP> Après <SEP> 30 <SEP> heures, <SEP> 115 <SEP> ml <SEP> d'hydrogène <SEP> seule ment <SEP> ont <SEP> été <SEP> fixés.
<SEP> Pour <SEP> capter <SEP> lia <SEP> quantité <SEP> théorique
<tb> pour <SEP> 1'amination <SEP> réductrice <SEP> et <SEP> ,l'hydrogénolyse <SEP> subsé quente <SEP> (200 <SEP> ml), <SEP> il <SEP> faut <SEP> ajouter <SEP> du <SEP> catalyseur <SEP> frais
<tb> (0,15 <SEP> g) <SEP> et <SEP> agiter <SEP> à <SEP> 500 <SEP> pendant <SEP> .une <SEP> dizaine <SEP> d'heures
<tb> supplémentaires. <SEP> On <SEP> filtre, <SEP> on <SEP> rince <SEP> à <SEP> l'alcool <SEP> bouil lant <SEP> et <SEP> on <SEP> évapore <SEP> le <SEP> filtrat <SEP> sous <SEP> vide. L'huile résiduaire cristallise dans l'éther ; poids 0,67 g ; point de fusion (Kofler) : 132-136 ; les essais de recristallisation ont échoué, le produit étant très al térable.
Cette amino-3p pregnane-5p diol-20(3, 21 brute, (11x) est dissoute dans de l'alcool et traitée une heure au bain-marie bouillant avec un léger excès de benz- aldéhyde. On concentre la solution obtenue.
Par frot tement, l'imine à reste benzylidène (IIy) cristallise ; elle est purifiée par dissolution à chaud dans l'alcool absolu<B>;</B> point de fusion (Kofler) : 156-158 .
La pureté analytique du produit ainsi isolé n'est pas encore parfaite.
<I>Exemple 18</I> Pyrrolidmo-3@ dihydroxy-17a, 21 pregnane-5@ dione-11,20 (IIac et IIad) 4,8 g de cortisone (Ik) soit 0,0132 mole, sont dis sous dans 140 ml d'alcool absolu. On ajoute 1,2 ml de pyrrolidine et 0,30 g de charbon pallad-ié à 5 0/0.
On traite par l'hydrogène à la .pression et à la tem pérature ordinaires. 630 ml :d'hydrogène sont ainsi absorbés (théorie 584 ml). On essore .et on concentre sous vide à 350 .avec un tube capillaire relié à un générateur d'azote sec. Le résidu est repris, sous azote, par de l'éther anhydre.
On isole .ainsi 1,65 g d'un produit cristallisé, pou .stable ; point de fusion (Kofler) : 208 ; on recristallise ,avec difficulté dans l'éthanol absolu.
C'est la pyrrolidino-35 dihydroxy- 17a, 21 pregnane-5@ dione-11,20 (!lad) sous forme d'hémihydrate ; point de fusion (tube) : 228-2.301, ;
pouvoir rotatoire : [#]241 _ ; 74,70 (concentration 1 % dans CHC13) ; il est à présumer que les deux orientations 5 sont des orientations amno-3a et H5a.
*Les eaux mères éthérées, séparées après isolement de l'hémihydrate, ci-dessus, sont évaporées sous vide jusqu'à siccité, et le résidu est repris dans de l'alcool absolu.
Par action de CJH concentré, on :précipite ses amines présentes sous forme de chlorhydrates. On essore et on triture le chlorhydrate brut dans l'alcool absolu. On obtient .ainsi 3 g d'un sel ,peu ,soluble dans l'éthanol, qu'on recristallise dans l'alcool méthylique. IIac - poids : 1,35 g.
Point :de fusion (Kofler) : > 2650.
Pouvoir rotatoire: [a]D'5 = 65,80 (concentration 1 % dans l'alcool à 95 0/0).
<I>Exemple 19</I> Diméthylamino-3@ dihydroxy-17a, 21 preb nane-5@ dione-11,20 (IIab) On 1a prépare comme indiqué d ,ans l'exemple pré- cédent,
en remplaçant la pyrrolidine par .une solution alcoolique de diméthylamine. Aucun produit basique ne cristallise directement -et on précipite simplement, d'une solution alcoolique d'amine brute, le chlor hydrate qu'on .recristallise jusqu'à point de fusion constant (Kofler) = 265 . <I>Exemple 20</I> Acétoxy,
21 amino-3@ ,dihydroxy-Il(3, 17a pregnanc-5@ one-20 (IIae) et dérivés Dans un .appareil à hydrogéner à la pression ordi- naire, muni d'un .agitateur électromagnétique chauf fant, on introduit 4 g d'acétate d'hydrocortisone, soit environ 0,01 mol;
,, 80 ml d'alcool absolu, 1,2 g de benzylamine et 0,4 g de charbon pall.adié à 5 0/0. On chauffe à 50 et on laisse l'hydrogénation se poursui vre jusqu'à ce que 0,03 mole .de H, soient absorbés, ce qui demande 8 heures environ.
On essore, an rince à l'alcool, on ajoute .au filtrat 1,5g de bnzaldéhyde et on chauffa 10 minutes à reflux. On évapore l'al cool -sous vide, on reprend le résidu dans du cyclo- hexane bouillant pour éliminer l'aldéhyde en excès. Le résidu, lavé à l'éther, est recristallisé dans du mé thanol (poids : 1 g) ; point de fusion (tube) : 204 205 .
C'est l'acétoxy-21 benzylidène-amino-3@ di- hydroxy-11(3, 17a pregnane-5@ one-20 (IIaf) : pouvoir rotatoire [a]D,5 = -f- 790 (concentration 1 % dans CHC13).
Par hydrogénation du dérivé Haf, on obtient l'amine libre Hae, assez altérable et qui cristallise dif ficilement.
En traitant 6,3 g de pregnanc-5r dione-3,20 (le) par de l',ammoniac et de l'hydrogène, dans des con ditions exactement identiques à .celles qui sont décri tes pour la dione lb (exemple 10, paragraphe b), on isole, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, 0,
5g de benzylidène-amino-3a prcgnane-5(3 one-20 (IIn) point de fusion (tube) : 189-193 ;elle ne donne aucune dépression .par fusion mélangée .avec un échantillon authentique préparé comme il est indiqué dans le paragraphe a) de l'exemple 9.
De même, la dîméthy1am:ino-3(3 -pregnane-5p one-20, ou méthyl-dihydroholaphylhne, IIB (Janot et coll., Bull. Sue. Chim. France, 1959, 896), point de fusion :
56,1 (tube) a été préparée par .amination réduc trice catalytique ide la pregnanie-5a dione-3,20 (1b) avec laRTI ID="0014.0236" WI="23" HE="4" LX="1217" LY="1841"> diméthylamine. Le :fumaratc de cette base, re- cristallisé dans de l'acétone, fond à 159-161 (tube) ;
son pouvoir rotatoire : [a]D >5 _ -f- 65,9o (concentxa- tion : 0,8 % dans le méthanol).