Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5- [1'- (Piperidyl-2")-alkyl- iden]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-Derivaten der Formel I,
EMI1.1
worin Z die Gruppierung-CHCH2-oder-CH=CH-, X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder 2-Hydroxy alkylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man aus den entsprechenden 5- [l- (Piperidyl-2")-alkyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-ol-Derivaten der Formel II,
EMI1.2
Wasser abspaltet.
Die so erhaltenen, Verbindungen der Formel I können dann in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quartären Verbindungen übergeführt und/oder in ihre cis-und trans-isomeren Formen getrennt werden.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen mit starken Säuren oder Säureanhydriden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die ebenfalls neu sind, können, sofern R2 eine niedrige Alkyl-oder 2-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, aus den Verbindungen der Formel III,
EMI1.3
durch Quaternisierung mittels reaktiver (R2)-Ester und Reduktion der so erhaltenen Verbindungen der Formel IV,
EMI1.4
worin Q-das entsprechende Anion des verwendeten Quaternisierungsmittels bedeutet, dargestellt werden.
Für Ra = H fällt die Stufe der Quaternisierung selbstverständlicherweise weg.
Zur Quaternisierung werden vorteilhafterweise Schwefelsäure-oder Sulfonsäureester (z. B. Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester) oder Alkylhalogenide verwendet. Die Reduktion der quartären Pyridiniumverbindungen zu den entsprechenden Piperidyl-Derivaten wird vorteilhafterweise katalytisch (an Platinkatalysatoren oder Raney-Nickel) oder mit Natrium in absolutem Alkohol vorgenommen. Von den Verbindungen der Formel III ist das
5-[(Pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol bereits bekannt, die andern Verbindungen der Formel III sind neu.
Die bisher unbekannten Verbindungen der Formel III können durch Reaktion von Verbindungen der Formel V,
EMI2.1
mit Metallderivaten von Verbindungen der Formel VI,
EMI2.2
hergestellt werden. Als Metallderivate kommen vor allem die Natrium-und Lithiumverbindungen in Frage, die nach bekannten Methoden hergestellt und zweckmässigerweise in Form ihrer Lösungen in absoluten Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin X Wasserstoff oder ein Chloratom bedeutet, sind bereits bekannt, ebenso wie ihre Umsetzung mit 2-Methyl pyridyl-lithium.
Verbindungen der Formel V, worin X Fluor und Brom bedeutet, sind noch unbekannt und können durch das folgende Verfahren gewonnen werden : Das entsprechende p-Halogenbenzalphthalid wird mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor zur o- (p-Ha- logenphenäthyl)-benzoesäure reduziert und diese intramolekular, z. B. durch Erhitzen mit Polyphos phorsäure, zum entsprechenden 3-Halogen-10,11dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on cyclisiert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind bei Zimmertemperatur kristallin oder von öliger Konsistenz und geben mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch wertvolle und auf Grund ihrer Konstitution nicht voraussehbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. So entfalten einige der erfindungs- gemäss erhaltenen Verbindungen eine starke neuro leptische Wirkung, die sich z. B. in Adrenalinantagonismus und Narkosepotenzierung äussert. Es war nicht zu erwarten gewesen, dal3 diese Eigenschaft, die man, soweit bisher bekannt, in diesem Ausmass nur bei Verbindungen mit 3 Kohlenstoffatomen zwischen dem Tricyclus und dem Stickstoffatom der Seitenkette vorfindet, hier bei Verbindungen mit einer Brücke von nur 2 Kohlenstoffatomen zwischen dem Tricyclus und dem Stickstoffatom der Seiten- kette auftritt.
Ausserdem besitzen diese Verbindungen auch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung. Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Neuroplegika oder als Antidepressiva, aber auch als Antihistaminika therapeutisch verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannte Verbindung in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten Dragées, Pulver, Cremes, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel. Sie kön- nen auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methylenl-10, 1 1- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten 9 g 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 90 cm3 Eisessig und 36 cm3 konz. Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Base in Methylenchlorid auf. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Smp. 109-110 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol wird wie folgt hergestellt : a) 5-[(Pyridyl-2')-methyl]-10, 1 1-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Zu einer Lithiumphenyllösung, die aus 1,39 g Lithium und 15,7 g Brombenzol in 75 cm3 Äther hergestellt wird, tropft man 9,5 g 2-Methylpyridin, kocht die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss, kühlt ab und tropft dann bei Zimmertemperatur die Lösung von 10,4 g 10,11-Dihydro-SH-dibenzo [a, d] cy clohepten-5-on (Smp. 34-35 ) in Z5 cm3 Äther zu.
Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, giesst dann in 200 cmS 10% ige wässrige Ammoniumchloridlösung ein und schüttelt mehrmals mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Smp. 113 bis 115 . b) 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
14,3g 5-[(Pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 7,15 g Dimethylsulfat und 70 cm3 Aceton werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, filtriert das 5- [(l'-Methyl-pyridyl-2')-methyl]-10711- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol- methylsulfat ab und trocknet es im Vakuum. Dann löst man das quartäre Salz in 150 cmS Methanol und schüttelt nach Zusatz von 0,2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff, bis die berechnete Menge aufgenommen ist.
Man filtriert den Katalysator ab, dampft die Lösung ein, schüttelt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durch, trocknet die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat, dampft sie ein und kristallisiert den Rück- stand aus Methanol. Smp. 124-125 .
Beispiel 2 3-Chlor-5- [1'-methyl-piperidyl-2')-methylen]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten 7,8 g 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol werden mit 75 cml Eisessig und 30 cm konz. Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit verdünn- ter Natronlauge und Methylenchlorid durchgeschüt- telt, die Methylenchloridschicht über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rückstandes in Petroläther kristallisiert nach einiger Zeit das cis-trans-Isomerengemisch der im Titel genannten Verbindung aus.
Beim Umkristallisieren aus Athanol kristallisiert nur das r-Isomere, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan bei 138 bis 139 schmilzt. Die Äthanol-Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Es kristallisiert daraus eine Fraktion, in der das 4-Isomere stark angereichert ist. Dieses wird nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton praktisch rein erhalten.
Smp. 113-116 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete
3-Chlor-5- [(1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5ol wird wie folgt hergestellt : a) 3-Chlor-5-[(pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro- SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten 5-an und 2-Methyl-pyridin dargestellt. Smp. 116-117 aus Methanol. b) 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 3-Chlor-5-[pyridyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol dargestellt.
Smp. 139-145 .
Beispiel 3 5- [(1'-Methyl-piperidyl-2')-methylen]-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten 7,5 g 5-[(1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 75 cm3 Eisessig und 30 cm3 konz. Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, schüttelt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durch und dampft die Methylenchloridschicht nach Trocknen über Kaliumcarbonat ein. Der Rückstand wird mit Petrolather verrieben. Ungelöste, harzartige Flocken werden abfiltriert, und die Lösung wieder eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in abs.
Ather angesäuert, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Smp. 252-254 (Zers.). Es kristallisiert aus Athanol mit einem Mol Kristallalkohol. Smp. 130-132 . Das als Ausgangssubstanz verwendete 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-SH- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol wird wie folgt hergestellt : a) 5-[(Pyridyl-2')-methyl]-SH-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-ol.
Zu einer Natriumamidsuspension, die aus 2,3 g Natrium und 10 cm3 flüssigem Ammoniak hergestellt wird, tropft man zuerst die Lösung von 4,65 g 2-Methyl-pyridin in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran und anschliessend die Lösung von 10,3 g 5H-Di- benzo [a, d] cyclohepten-5-on (Smp. 89-90 ) in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran. Man rührt 2 Stunden bei der Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks und giesst dann das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 5,5 g Ammoniumchlorid in 10 cm8 flüssigem Ammoniak.
Dann lässt man den Ammoniak verdampfen und giesst den Rückstand in Wasser. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 107-108 . b) 5- [ (1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl]-SH- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
14,9 g 5-[(Pyridyl-2')-methyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-ol, 7,5 g Dimethylsulfat und 40 cm3 Aceton werden 2 Stunden untenr Rückfluss gekocht. Dann gibt man 80 cm. s Äther zu und dekantiert vom harzig ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird zweimal mit Ather gewaschen und getrocknet. Das schaumige quartäre Salz wird dann in 150 cm3 Methanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 0,3 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, schüttelt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durch, trocknet die Methylenchloridschicht über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Smp. 152-153 .
Beispiel 4 3-Fluor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methylen]-
10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten 10 g 3-Fluor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol werden mit 100 cm Eisessig und 40 cm konz.
Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rück- stand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durchgeschüttelt, die Methylenchloridschicht über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der teilweise kristallisierte Rückstand wird in 15 cm Athanol gelöst, woraus das a-Isomere der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan bei 126 bis 128 .
Die Alkoholmutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Petroläther gelöst. Es kristallisiert ein Isomerengemisch, in dem das, 8-Isomere stark angereichert ist. Dieses wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton rein erhalten und schmilzt bei 97-98, 5 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete
3-Fluor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ol wird wie folgt hergestellt : a) o- (p-Fluorphenäthyl)-benzoesäure.
150 g p-Fluorbenzalphthalid, 320 cm3 Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 55 g roter Phosphor werden.
15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und mit 1/2 Liter konz. Ammoniumhydroxydlösung 30 Minuten unter Rühren gekocht.
Nach Erkalten wird abfiltriert und das Filtrat mit 20 % iger Salzsäure kongosauer gestellt. Die ausgeschiedene o-(p-Fluorphenäthyl)-benzoesäure wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 132-133 . b) 3-Fluor-10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-on.
100 g o-(p-Fluorphenäthyl)-benzoesäure und 500 g Polyphosphorsäure werden 3 Stunden auf 170 erwärmt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser, schüttelt dreimal mit Methylen chlorid aus, wäscht den Methylenchloridauszug mit Natriumcarbonatlösung und dampft ihn nach Trock nen über Magnesiumsulfat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das
3-Fluor-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-on bei 163-164 /0, 1 mm Hg als schwach gelb gefärbtes O1 übergeht. c) 3-Fluor-5-[(pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Zu einer Lithiumphenyllösung, die aus 1,39 g Lithium und 15,7 g Brombenzol in 75 cm3 Äther hergestellt wird, tropft man 9,5 g 2-Methyl-pyridin, kocht die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss, kühlt ab und tropft dann bei Zimmertemperatur die Lösung von 11,31 g
3-Fluor-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-on in 25 cm3 Ather zu. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, giesst das Reaktionsgemisch in 200 cm3 10% ige wässrige Ammoniumchloridlösung und schüttelt mehrmals mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Athanol um.
Smp. des reinen 3-Fluor-5- [(pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro- SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ols : 116-118 . d) 3-Fluor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
12 g 3-Fluor-5- [(pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 4, 2 g Dimethylsulfat und 36 cm3 Aceton werden 2l/o Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, filtriert das auskristallisierte 3-Fluor-5- [(1'-methyl-pyridinium-2')-methyl]-
10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten 5-ol-methosulfat ab und trocknet es im Vakuum. Dann löst man das quartäre Salz in 120 cm3 Methanol und schüttelt die Lösung nach Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Man filtriert den Katalysator ab, dampft die Lösung ein, schüt- telt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durch, trocknet die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat, dampft sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Smp. des reinen 3-Fluor-5- [(1'-methylWpiperidyl-2')-methyl]-
10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ols : 145-147 .
Beispiel 5 3-Brom-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methylen]-
10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 4 aus
3-Brom-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ol dargestellt. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Athanol gelöst, wobei das a-Isomere auskristallisiert.
Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol : 133-134 .
Die Mutterlaugen werden in Athanol mit der zur Herstellung des neutralen Naphthalin-1,5-disulfonats berechneten Menge Naphthalin-1, 5-disulfonsäure versetzt, wobei ein Gemisch der neutralen a-und ss- Naphthalin-1, 5-disulfonate auskristallisiert, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 220-235 schmilzt
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Brom-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
10,11-dihydro-5 H-dibenzof a, d] cyclohepten
5-ol wird wie folgt hergestellt : a) o- (p-Bromphenäthyl)-benzoesaure.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 4 aus p-Brom-benzalphthalid dargestellt.
Smp. 126-127 aus Methanol. b) 3-Brom-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-on.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 4 aus o-(p-Bromphenäthyl)-benzoesäure dargestellt. Smp. 78-80 aus Äthanol. Sdp. 180-190 / 0,1 mm Hg. c) 3-Brom-5-[ (pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 4 aus 2-Methyl-pyridin und 3-Brom-10, 11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on dargestellt.
Smp. 119-121 aus Athanol. d) 3-Brom-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 4 aus. 3-Brom-5-[(pyridyl-2')-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, cyclohepten-5-ol dargestellt.
Smp. 134-135 aus Äthanol (Isomerengemisch).
Beispiel 6 3-Chlor-5- [(2'-piperidyl)-methylen]-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten 40 g 3-Chlor-5-[(2'-piperidyl)-methyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol hydrochlorid, 400 cm3 Eisessig und 160 cm3 konz. Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Base in Methylenchlorid auf. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst, worauf die a-Form der im Titel genannten Verbindung kristallisiert.
Sie schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol bei 165-166 . Das Hydrochlorid der a-Form schmilzt nach Kristallisa- tion aus Athanol/Ather bei 240-245 unter Zersetzung.
Die Methanol-Mutterlauge wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und das kristallisierte Hydrochlorid zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so das Hydrochlorid der 6-Form. Smp.
299-303 (Zers.). Die aus dem Hydrochlorid in Freiheit gesetzte #-Base schmilzt nach Kristallisation aus Aceton bei 125-127 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5- [(2'-piperidyl)-methyl]-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ol-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : 15 g 3-Chlor-5-[(pyridyl-2')-methyl]-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol [hergestellt gemäss Beispiel 2 a)] werden in 100 cm8 Eisessig mit 0,3 g Pl'atinoxyd bei 60 und 5 atü mit Wasserstoff geschüttelt. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rück- stand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, mehrmals mit Methylenfi chlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der schaumige Rückstand wird in Athanol gelöst, woraus geringe Mengen eines höher hydrierten Produktes auskristallisieren. Dieses wird abfiltriert und das Filtrat mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei sofort das Hydrochlorid des Isomerengemisches von 3-Chlor-5- [(2'-piperidyl)-methyl]-lO, l lthydro- SH-dibenzo [a, d] cycIohepten-5-ol kristallisiert. Smp. nach Umkristallisieren aus Athanol : 253-257 (Zers.).
Beispiel 7 3-Chlor-S-I, (l'-methyl-piperidyl-2')-methylen]-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Die Lösung von 11 g 3-Chlor-5- [(1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-SH- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol in 55 cm3 Eisessig wird mit gasförmigem Chlor- wasserstoff gesättigt. Man setzt 9 cm3 Essigsäureanhydrid zu, erwärmt die Lösung 2 Stunden auf 100 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung unter Kühlung mit Kalilauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan aufgenommen, unlösliche Reste abfiltriert und die Lösung wieder eingedampft.
Der Rückstand wird in Athanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf pH 4 gestellt, wieder im Vakuum eingedampft und der verbleibende Schaum in Aceton gelöst, woraus das Hydrobromid des 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methylen]-
5H-dibenzo [a, d] cycloheptens kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 190-195 (Zers.).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol wird wie folgt hergestellt : a) 3-Chlor-5-[(pyridyl-2')-methyl]-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-oI.
Zu einer aus 1, 4 g Lithium und 15,7 g Brombenzol hergestellten ätherischen Lithiumphenyllösung tropft man 9,5 g 2-Methylpyridin, lässt 30 Minuten unter Rückfluss sieden, kühlt wieder auf 20 ab und trägt in die Lösung portionenweise insgesamt 12,02 g fein pulverisiertes 3-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on ein. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur giesst man die Lösung in 200 cm 10% ige wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abge- dampft und der Rückstand aus Athanol kristallisiert.
Smp. des 3-Chlor-5- [(pyridyl-2')-methyl]-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-oIs : 121-122 . b) 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
9,8 g 3-Chlor-5-[(pyridyl-2')-methyl]-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-ol, 4,39 cm3 Dimethylsulfat und 50 cm3 Aceton werden 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen der Lösung auskristallisierende 3-Chlor-5- [ (1'-methyl-pyridinium-2')-methyl]-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol-methylsulfat wird abfiltriert, getrocknet, in 60 cm3 Methanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 0,3 g Platinoxyd mit Wasserstoff geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durchgeschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Athanol kristallisiert. Das so erhaltene Isomerengemisch des 3-Chlor-5- [(1'-methyl-piperidyl-2')-methyl]-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol schmilzt bei 148-159 .
Die Acetonmutterlauge des Hydrobromids des /3-Isomeren wird wieder eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kal'ilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst, worauf das a-Isomere der im Titel genannten Verbindung auskristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan : Smp. 120-121 .
Beispiel 8
3-Chlor-5- [1'- (l"-methyl-piperidyl-2")-äthyliden]- l O, l lZihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Die Lösung von 16,3 g 3-Chlor-5- [1'- (1"-methyl-pyridinium-2")-äthyl]- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ol-methylsulfat in 150 cm3 Methanol wird mit 0,5 g Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei 3 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung wird eingedampft, der Rück- stand mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid durchgeschüttelt, die Methylenchloridschicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der harzartige Rückstand besteht aus einem Diastereomerengemisch von 3-Chlor-5- [1'- (1"-methyl-piperidyl-2")-äthyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-olen, aus dem eine Komponente vom Smp. 151-153 durch Kristallisation aus Methanol oder Aceton rein erhalten werden kann.
Das rohe Diastereomerengemisch wird in 60 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann gibt man 9,5 cm : 3 Acetanhydrid zu, kocht 5 Stunden unter Rückfluss und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und das Lö sungsmittel nach Trocknen über Kaliumcarbonat abgedampft. Das zurückbleibende Harz wird in Athanol gelöst und die Lösung mit der zur Herstellung des neutralen Naphthalin-1, 5-disulfonats berechneten Menge Naphthalin-1, 5-disulfonsäure unter Erwär- men versetzt.
Beim Abkühlen kristallisiert ein Gemisch der 3-Chlor-5- [l'- (1"-methyl-piperidyl-2")-äthyl- iden]-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-naphthalin-1, 5-disulfonate aus Smp. etwa 265-275 (Zers.).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5- [1'- (1"-methyl-pyridinium-2")-äthyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
5-ol-methylsulfat wird wie folgt hergestellt : a) 3-Chlor-5- [1'- (pyridyl-2")-äthyl]-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol.
In eine aus 1,4 g Lithium und 15,7 g Brombenzol bereitete ätherische Lithiumphenyllösung tropft man 10,5 g a-Äthyl-pyridin, kocht 30 Minuten unter Rückfluss, kühlt auf 20 ab und tropft dann die Lösung von 12,12 g 3-Chlor-10, 11-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 35 cm3 Ather zu.
Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, giesst die Lösung in 200 cma 10% igewässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rück- stand in Methanol aufgenommen, woraus ein Diaste reomerengemisch der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Smp. nach Umkristallisieren aus Metha- nol : 110-116 . b) 3-Chlor-5- [1'- (1"-methyl-pyridinium-2")-äthyl]-
10,11-dihydro-5H-dibenzota, d] cyclohepten
5-ol-methylsulfat.
23 g 3-Chlor-5- [1'- (pyridyl-2")-äthyl]-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, 8,2 cm3 Dimethylsulfat und 100 cm Aceton werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach etwa 3 Stunden das quartäre Salz auszukristallisieren ber ginnt. Nach Erhalten der Lösung filtriert man das Salzgemisch ab, wäscht gut mit Aceton nach und trocknet im Exsikkator. Smp. 145-155 (Zers.).