Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft neue Deri- vate des 5H-Dibenz[b,f]azepins, welche Zwischen produkte, zur Herstellung von Stoffen mit wertvollen. pharmakologischen Eigenschaften darstellen, sowie auch als Antioxydantien verwendbar sind.
Verbindungen der Formel I
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in welcher R, und R2 Wasserstoff oder niedere Alkyl- reste bedeuten, stellt man erfindungsgemäss her, indem man ein 3 Amino-5-acyl -10,11-dihydro- 5H[b,f]azepin (3-Aniino-5-acyl-iminodibenzyl) der Formel II
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in welcher R einen Acylrest bedeutet,
in das entspre chende Diazoniumchlorid überführt, letzteres mit Schwefeldioxyd behandelt, die erhaltene Chlor- sulfonylverbindung der Formel III
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Amin der Formel IV
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in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeu tung haben, umsetzt, auf die entstandene Verbindung der Formel V
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eine Halogen abgebende Verbindung, insbesondere N-Brom-succinimid einwirken lässt und das entstan dene,
in der Sulfamoylgruppe disubstituierte 3-Sufamoyl-10-halogen-10,11-d'ihydro- 5H-dibenz[b,f] azepin mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel behandelt und gleichzeitig oder anschliesse d hydro- lysiert.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten der Formel IV und V sind R1 und R2 unabhängig von-, einander z. B. Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste.
Der Acylrest R der Formeln 1I, III und V ist vorzugsweise ein Acetylrest, ferner kann R z. B. auch einen anderen niederen Alkanoylrest, wie den Pro- pionyl- oder Butyrylrest, oder einen niederen Carb- alkoxyrest bedeuten.
Zur Umwandlung der 3-Amino-5-acyl-iminodi- benzyle in 3-Chlor-sulfonyl-iminodibenzylebereitet man z. B. zunächst in üblicher Weise die entspre chenden Diazoniumchloridlösungen und fügt diese zu Eisessig, der mit Kupfer-II-chlorid versetzt und mit Schwefeldioxyd gesättigt ist.
Hierauf wind so lange Schwefeldioxyd eingeleitet, bis die Freisetzung von Stickstoff beendet ist. Die Chlorsulfonylverbindungen der Formel III können zum Beispiel durch Verdün nen der Reaktionsgemische mit Eis und Wasser frei gesetzt werden. Die Umsetzung mit Aminen der For mel IV erfolgt vorzugsweise in einem inerten orga nischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton, bei Raum temperatur bis Siedetemperatur.
Die umzusetzenden Amine können z. B. als solche oder als konzentrierte wässrige Lösungen zugefügt werden. Als säurebin dendes Mittel dient vorzugsweise ein überschuss an Amin.
Als Halogen abgebende Verbindung für die nächste Verfahrensstufe eignet sich N-Brom-succin- imid vorzüglich, ferner kommen beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Brom-phthalimid und N- Brom-acetamid in Betracht.
Die Abspaltung von Halogenwasserstoff und die Hydrolyse können bei spielsweise in einem Arbeitsgang mittels eines Alkali- metallhydroxyds in organischem oder organisch wässrigem Medium, z. B. in einem niederen Alkanol, in der Wärme durchgeführt werden. Bei der Behand lung der 10-Halogenverbindungen mixt einer tertiären organischen Base, z.
B. Kollidin in der Wärme, oder beim Einwirkenlassen einer alkoholischen Alkali- lauge in der Kälte, oder, in bloss äquimolarer Menge, ebenfalls in der Wärme erhält man zunächst in der Sulfamoylgruppe disubstituierte 3-Sulfamoyl-5-acyl- 5H-dibenz[b,f]azepine, deren Hydrolyse z.
B. eben falls mittels einer organischen oder organisch-wäss- rigen Alkalimetallhydroxydlösung, zum Beispiel mit tels äthanolischer oder methanolischer Kalium- oder Natriumhydroxydlösung in der Wärme durchgeführt werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln und sind selber zum Beispiel als Antioxydantien, beispielsweise in Schmieröl für hohe Belastung und/oder hohe Tem peraturen, verwendbar.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, stellt jedoch keineswegs die einzige; Ausführungs- form des erfindungsgemässen Verfahrens dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> a) 25,2 g 3-Amino-5-acetyl-iminodibenzyl wer den in 50 ml konzentrierter Salzsäure und 150 ml Wasser gelöst.
Beim Abkühlen und Rühren kristalli- siert das Hydrochlorid fein aus. 7 g festes Natrium nitrit werden zur eisgekühlten Suspension gegeben und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstan den ist. Die Lösung wird hierauf zu 500 ml Eisessig gegeben, der mit 3 g Kupfer-(11)-chlorid versetzt und mit Schwefeldioxyd gesättigt wurde. Die Stickstoff entwicklung beginnt sofort und ist bei ständiger Schwefeldioxydzufuhr nach ungefähr einer Stunde beendet.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eis und Wasser verdünnt, worauf die Chlorsulfonylverbin- dung kristallisiert und abfiltriert werden kann. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Lösen in Benzol und Ausfällen mit !Petroläther oder durch Umkristalli- sieren aus wenig Benzol. Hierauf schmilzt das 3-Chlorsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl bei 173,5 bis 174 .
b) 33,58 g 3 - Chlorsulfonyl - 5 - acetyl-imino- dibenzyl werden in 200 ml Aceton gelöst und 200 ml 40 %o ige wässrige Dimethylaminlösung hinzugefügt. Durch kurzes Erwärmen auf 55 und anschliessendes Einengen erhält man einen Kristallbrei, der mit Wasser versetzt wird. Die Kristalle werden abge rutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Das 3-Di- methylsulfamoyl-5-acetyl-iminodibenzyl schmilzt bei <B><I>1510.</I></B>
c) 10 g 3-DimethylsuIfamoyl-5-acetyl-iminodi- benzyl werden in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff ge löst, und die Lösung wird mit 5,3g N-Brom-succin- imid versetzt. Das Reaktionsgemisch wind im Wasser- bad bei 60 Innentemperatur gehalten und unter starkem Rühren mit einer 200-Watt-Lampe belich tet.
Nach etwa 11/ Stunden klärt sich die Suspension, worauf das bromfreie Succinimid .bald wieder aus- fällt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Mi nuten unter Rühren belichtet.
Die heisse Lösung wird durch Filtration vom schwerlöslichen Succinimid be freit und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen,
die Lösung mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem zurück bleibenden Rohprodukt wind durch Kristallisation aus Chloroform/Äther das 3-Dimethylsulfamoyl-5- acetyl-10(11)-brom-iminodibenzyl als farblose Na deln vom Smp. 174-176 (Zers.) erhalten.
d) Das Gemisch von 12,9 g 3-Dimethylsulfamoyl- 5-aeetyl-10(11)-brom-iminodibenzyl, 7,5 ml 30%iger wässriger Kalilauge und 800 ml Äthanol wird wäh rend 3 Stunden im Ölbad bei 65 gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck vom Lösungs mittel befreit und der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen.
Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen und zeit Natriumsulfat ge trocknet. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man das 3-Dimethylsulfamoyl-5-acetyl-5H-dibenz- [b,f]azepin vorn Smp. 180-181 .
e) 28,2 g 3-Dimethylsulfamoyl-5-acetyl-5H- dibenz[b,f]azepin, 17,2 g Kaliumhydroxyd und 400 ml Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft :und der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen. Die Chloro- formlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, ge trocknet und eingedampft.
Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Äthanol das 3-Di- methylsulfamoyl-5H-iibenz[b,f]azepin als tiefrote Kristalle vom Smp. 186