CH408941A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten

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CH408941A
CH408941A CH1227962A CH1227962A CH408941A CH 408941 A CH408941 A CH 408941A CH 1227962 A CH1227962 A CH 1227962A CH 1227962 A CH1227962 A CH 1227962A CH 408941 A CH408941 A CH 408941A
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CH
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mercaptoacetic acid
chloropyridazine
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CH1227962A
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Heimo Dr Stormann-Menninger
Rupert Dr Schonbeck
Kloimstein Engelbert
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Chemie Linz Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms

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Description


      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     Pyridazinderivaten       Es ist bekannt, dass     Pyridazinderivate    der allge  meinen Formel  
EMI0001.0005     
    in der Z ein Halogenatom und R ein Wasserstoff  atom oder einen niederen     Alkylrest    bedeuten,     her-          bizide    Eigenschaften besitzen.  



  Die Herstellung dieser Verbindungen gelingt ent  weder durch Umsetzung von     3-Halogen-6-merkapto-          pyridazinen    oder deren     Alkalisalzen    mit     a-Halogen-          carbonsäuren    bzw. mit deren Estern,     gegebenenfalls     in Gegenwart von säureabspaltenden Mitteln, oder       durch    Umsetzung von     Dichlorpyridazin    mit den  Salzen oder Estern von     a-Merkaptocarbonsäuren,     wobei vorhandene     Estergruppen    anschliessend ver  seift werden.  



       überraschenderweise    konnte nun gefunden wer  den, dass die     Amide    dieser und der     analogen,    vom       Pyridazin    abgeleiteten     Carbonsäuren    der Formel I:

    
EMI0001.0024     
    worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine       Methoxygruppe,    n die Zahlen 0, 1 oder 2,     R1    ein  Wasserstoffatom oder einen niederen     Alkylrest,        R2     und R3 je ein Wasserstoffatom, einen     Alkylrest,     der gegebenenfalls durch eine     Oxygruppe    substituiert  ist, oder einen     Alkenyl-,        Cycloalkyl-,        Aralkyl-    oder       Arylrest    bedeuten, wobei     R2    und 14 gemeinsam  mit dem Stickstoffatom auch einen fünf- oder  sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ge  gebenenfalls sauerstoffhaltigen,

       heterocyclischen        Ring     bilden können, bei     intraduodenaler    Verabreichung  zu einer starken Vermehrung des Gallenvolumens,  des Trockengewichtes, des Cholesterins und des  Gallenpigments führen. Auf Grund dieser pharma  kologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen,  die sich auch dadurch auszeichnen, dass sie keine  unerwünschten Nebenerscheinungen aufweisen, bei       Gallenerkrankungen    als     Therapeutika    verwendbar.  



  Die     Herstellung    der Verbindungen der Formel I  wird erfindungsgemäss durch     Überführung    von     Pyri-          dazinderivaten    der Formel     1I:     
EMI0001.0046     
         bzw:    von deren Estern, Säurechloriden oder Säure  anhydriden mit Ammoniak bzw.     Aminen    der For  mel IM.    
EMI0002.0001     
    in die entsprechenden     Säureamide,    wobei in den  Formeln     II    und     III    X,     R1,        R2,    R3 und n wie in  Formel I definiert sind, vorgenommen.

   Für diese  Umsetzung können übliche Methoden Verwendung  finden.  



  So kann man beispielsweise die Säure in das  entsprechende     Aminsalz    überführen und daraus mit  tels wasserabspaltenden Mitteln das entsprechende       Amid    herstellen. Man kann aber auch das Chlorid  oder das     Anhydrid    der Säuren der Formel     II    her  stellen und dieses mit den Aminen der Formel     III     zur Umsetzung bringen.     Vorteilhafterweise    geht man  bei der Synthese der Verbindungen der Formel I  von den leicht erhältlichen Estern niedriger Alkohole  aus, die sich durch Umsetzung mit den Aminen in  guter Ausbeute in die     gewünschten        Amide    über  führen lassen.

   Ausser den hier geschilderten     Amid-          Herstellungsmethoden    sind jedoch auch sonstige  Verfahren zur     Amidgewinnung    anwendbar, soweit  dabei keine Schädigung der     Ausgangspyridazinver-          bindung    eintritt.  



  Der     Säureamidstickstoff    in den Verbindungen der  Formel I kann     unsubstituiert    sein; es können aber  auch ein oder beide     Wasserstoffatome    in der     Amid-          gruppierung    durch Kohlenwasserstoffreste substituiert  sein.

   Als solche Reste, die in     Amiden    der Formel I  mit besonders guten     choleretischen    Eigenschaften ent  halten sind, können beispielsweise genannt werden:  der     Methyl-,    Äthyl- und     Propylrest,    der     Allylrest,     der     Cyclohexylrest,    der     Oxyäthylrest,    der     Phenyl-          und        Benzylrest,    sowie als     heterocyclische    Reste,  deren Stickstoff gleichzeitig den     Amidstickstoff    dar  stellen, der     Piperidinrest,

      der     Morpholinrest    und der       Pyrrolidinrest.     



  Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen  Teile sind Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel 1:</I> 10 Teile 3 -     Chlorpyridazin    - 6 -     mer-          kaptoessigsäureäthylester    werden mit 50 Teilen  30 %     iger        Diäthylaminlösung    6 Stunden bei Zimmer  temperatur gerührt. Die dabei entstandenen festen  Anteile werden abgesaugt und das Filtrat einge  dampft.

   Der     Eindampfrückstand    ergibt gemeinsam  mit den     abfiltrierten    Anteilen 9     Teile    rohes     3-Chlor-          pyridazin    - 6 -     merkaptoessigsäure    -     diäthylamid    vom       Schmelzpunkt    90-96  C. Nach     zweimaligem    Um  kristallisieren aus Benzol erhält man 7 Teile Rein  produkt vom     Schmelzpunkt    95-97  C.  



  <I>Beispiel 2:</I> 10 Teile     3-Chlarpyridazid'-ö-merkapto?-          essigsäureäthylester    werden mit 40 Teilen 33 %     iger          Äthylaminlösung    12 Stunden gerührt und dann die    breiige Mischung abgesaugt. Man erhält     als    Festan  teil 8     Teile    rohes     3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessig-          säureäthylamid,    das nach     Umkristallisieren    je einmal  aus Benzol und Wasser einen     Schmelzpunkt    von  <B>153</B> bis 154  C besitzt.  



  <I>Beispiel 3:</I> 10 Teile     3-Chlorpyridazin-6-mer-          kaptoessigsäureäthylester    werden mit 15 Teilen       Cyclohexylamin    und 25 Teilen Wasser 3 Stunden  bei Zimmertemperatur gerührt, über Nacht stehen  gelassen, und dann werden die entstandenen Fest  anteile abgesaugt. Das so erhaltene rohe     3-Chlor-          pyridazin-6-merkaptoessigsäure-cyclohexylamid    wird  zweimal aus Alkohol umkristallisiert und ergibt dann  5 Teile     Reinprodukt    vom Schmelzpunkt 179-180  C.  



  <I>Beispiel 4:</I> 52 Teile 3 -     Chlorpyridazin    - 6 -     mer-          kaptoessigsäure-äthylester    werden mit 250 Teilen  23 %     iger        Methylaminlösung    2 Stunden gerührt, dann  2 Tage stehen gelassen, abgesaugt und aus Alkohol       umkristallisiert.    Ausbeute 41 Teile     3-Chlorpyridazin-          6-merkaptoessigsäuremethylamid    vom     Schmelzpunkt     148-l50  C.  



  In analoger Weise werden erhalten:       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäureamid     vom Schmelzpunkt l80-183  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-dimethyl-          amid    vom Schmelzpunkt 139-140  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-n-dipropyl-          amid    vom Schmelzpunkt 55-56  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-diisopropyl-          amid    vom     Schmelzpunkt    91-92  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-di-n-butyl-          amid    als Öl       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-diallylamid     vom Schmelzpunkt 56 

   C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-anilid     vom     Schmelzpunkt    147-l49  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-äthylanilid     vom Schmelzpunkt 87-90  C       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-diäthanol-          amid    vom Schmelzpunkt 110-120  C       3-Chlorpyridazin-6-merkapto-a-propionsäure-          diäthylamid    vom     Schmelzpunkt    55-57  C       3-Chlorpyridazin-6-merkapto-,

  B-propionsäure-          diäthylamid    als Öl       3-Chlorpyridazin-6-merkaptoessigsäure-morpholid     vom     Schmelzpunkt    150-153  C       3-Chlorpyridazin-6        merkaptoessigsäure-piperidid     vom Schmelzpunkt 125-127  C       3-Brompyridazin-6-merkaptoessigsäurediäthylamid     vom Schmelzpunkt 87-89  C       3-Methoxypyridazin-6-merkaptoessigsäure-diäthyl-          amid    als Öl

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazin- derivaten der Formel EMI0003.0001 worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, n die Zahlen 0, 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Oxygruppe substituiert ist, oder einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten,
    wobei R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen fünf- oder sechs- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenen falls auch sauerstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass Pyri- dazinderivate der Formel EMI0003.0021 bzw. deren Ester, Säurechloride oder Säureanhydride mit Ammoniak bzw. Aminen der Formel EMI0003.0024 in die entsprechenden Säureamide übergeführt wer den.
CH1227962A 1961-11-16 1962-10-19 Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten CH408941A (de)

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