CH408950A - Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern
Gegenstand des deutschen Patentes Nr. 905 738 sind   Thymyl-dimethyl-aminoäthyläther    mit einem Substituenten in   p-Stellung    zur   Dimethylaminoäthyl-    gruppe im   Thymolrest.    Diese Ather zeichnen sich pharmakologisch durch Abschwächung des Adrenalin-und   Noradrenalin-Effektes    aus. Der wirksame Bereich liegt bei Katzen und Hunden bei einer Dosierung von   5-10    mg/kg. Die Wirkungsdauer beträgt   60-90    Minuten.



   Es wurde nun gefunden, dass der Austausch der   N,    N-Dimethylaminogruppe in Verbindungen der in    n    der deutschen Patentschrift Nr. 905 738 beschriebenen Art durch die   N-Alkyl-N-ss-(chlor, brom)-äthyl-    gruppe zu Verbindungen mit gesteigerter pharmakologischer Wirkung   fuhrt    : Die sympathikolytischadrenolytischen Eigenschaften sind wesentlich ver  stärkt.    Bereits Dosen von 0, 5 mg/kg rufen am Katzen-Blutdruck   eine Adrenalin-Umkehr    beziehungsweise eine Abschwächung oder Aufhebung der pressorischen   Noradrenalin-Wirkung    hervor. Die Wirkungsdauer ist auf acht Stunden und mehr gesteigert.



   Die verstärkte und zeitlich verlängerte Sympathikolyse ist ein Fortschritt in der Therapie des Hypertonus und der peripheren Durchblutungsstörungen.



   Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von basischen   Thymyläthem    der allgemeinen Formel :
EMI1.1     
 in der R einen Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-oder   Acylaminorest    oder Halogen und Hal Chlor oder Brom bedeuten, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in 4-Stellung substituierte   Thymyl-ss-halogenäthyläther    mit Athylaminoäthanol und anschliessend mit Thionylchlorid oder Thionylbromid umsetzt, und die gebildeten.



  Hydrochloride oder-bromide abtrennt.



   Die Reaktion lässt sich wie folgt veranschaulichen :
EMI1.2     
 
EMI2.1     

In den vorstehenden Gleichungen haben R und Hal die bereits angeführte Bedeutung.



   Gemäss einem bevorzugten Merkmal der Erfilndung erhält man die   e-Bromäthylverbindungen    aus den   ss-Chloräthylverbindungen    durch Kochen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton.



   Die Kondensation der Reaktionsteilnehmer wird vorzugsweise durch längeres Erhitzen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgef hrt. Ein solches säurebindendes Mittel ist beispielsweise Pottasche oder auch überschüssiges Amin. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohol oder Toluol.



   Die Hydrochlorierung mit Thionylchlorid oder -bromid kann ohne oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z. B. Benzol oder Chloroform, durchgeführt werden, wobei grössere Überschüsse an   Thionylverbindung    und hohe Temperaturen zur Vermeidung von Verharzungen am besten vermieden werden.



   Die Hydrochloride der neuen Verbindungen zeichnen sich meist durch   Kristallisierfähigkeit    und durch ausreichende bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen, vielfach überraschenderweise auch in Benzol und Essigester, aus. Sie können nach Bedarf in üblicher Weise in Salze anderer Säuren, z. B. der ¯rberchlorsÏure, Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, 1,   5-Naphthalindisulfonsäure, Maleinsäure,    umgewandelt werden, z. B. durch Freisetzen der organischen Base   mitAlkalien,    Aufnehmen   inÄther,    und dergleichen und Neutralisieren mit der gewünschten Säure oder-je nach den   Löslichkeits-    verhältnissen-durch Umsetzen des Hydrochlorids mit dem   Alkali-oder    Silbersalz der gewünschten Säure.



   Als Nebenprodukt entstehen die neuen Verbindungen auch bei der Umsetzung von   4-substituier-    ten   Thymolen    mit   Bis-(lS-chloräthyl)-äthylamin    und Natriumalkoholat, die vorwiegend zu den Bis (thymoxyäthyl)-äthylaminen führt.



   Besonders vorteilhafte Wirkungen unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen Salze des   (4-Chlor-thymyl)-(N-äthyl-N-ss-bromäthyl-    aminoäthyl)-äthers mit Bezug auf   Gewebeverträglich-    keit und Toxizität, verbunden mit einer peroralen Wirksamkeit.



   Beispiel 1
11, 7 g   (4-Acetamino-thymyl)-(ss-chloräthyl)-äther    werden mit der gleichen Menge   Athyl-/3-hydroxy-      äthylamin    4 Stunden auf   120  C    erhitzt. Das Re  aktionsgemisch    wird nach Abkühlung mit etwa 30 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann nochmals eine Stunde unter   Rück-    flu¯ erhitzt. Nach erneuter Abkühlung wird die saure Lösung mit Alkali abgestumpft, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Pottasche alkalisiert und mit Essigester ausgeschüttelt. Der Esterauszug wird mit   Essigester-Chlorwasserstoff-    Lösung auf einen pH-Wert 5 eingestellt.

   Es kristallisieren etwa 10, 7 g   (4-Amino-thymyl)-(N-äthyl-N-A-      hydroxyäthyl-aminoäthyl)-ätherdihydrochlorid    als   hellviolettes,    in Wasser und Alkoholen lösliches Pulver vom Fp.   218-221     C (Zersetzung).



   10 g dieser Verbindung werden mit einer Losung von etwa 30 ml Thionylchlorid und 60 ml Benzol 20 Minuten auf etwa   60  C gehaken.    Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum eingedampft und in der etwa 7fachen Menge 2n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Methanol-Essigester umgefällt, ist zunächst ¯lig und kristallisiert im Exsikkator über Phosphor  pentoxyd.   



   Man erhält etwa 6, 3 g   (4-Amino-thymyl)- (N-       äthyl-N-, B-chloräthyl-aminoäthyl)-äther-dihydrochlorid    als gelbliches, hygroskopisches, in Wasser und Alkoholen lösliches, in Essigester und Ather unlösliches Pulver vom Fp.   130-135  C    (Zersetzung).



   Durch Diazotieren, Verkochen und Acetylieren erhält man daraus   (4-Acetoxy-thymyl)-(N-äthyl-N-ss    chloräthyl-aminoäthyl)-äther-monohydrochlorid als praktisch weisses, in Wasser, Alkoholen und Benzol lösliches, in Ather und   Petroläther    unlösliches Pulver vom Fp. 105-107¯ C.



   Beispiel 2
Bei der Umsetzung von   4-Chlor-thymyl-sschlor-      äthyl-äther    mit ¯thyl-¯-hydroxyÏthyl-amin in der in Beispiel   1    beschriebenen Weise (nur die Verseifung mit Salzsäure fällt weg) erhält man (4-Chlor-thymyl) (N- Ïthyl-N- ¯ -hydroxyÏthyl-aminoÏthyl)-Ïther-monohydrochlorid, Fp.   143-144     C, als weisses Pulver, löslich in Wasser und Alkoholen, unlöslich in   Ather    und kaltem Essigester, das bei der Behandlung mit Thionylchlorid   (4-Chlor-thymyl)-(N-äthyl-N-sschlor-      äthyl-aminoäthyl)-äther-monohydrochlorid    vom Fp.



  126-127¯ C ergibt, löslich in Wasser, Alkoholen, Benzol, Essigester ; unlöslich in Ather und Petrol äther.



   Beispiel 3
Bei der Verwendung von 4-Brom-thymyl-¯-chlor  äthyl-äther    anstelle der im Beispiel 2 genannten Chlor-thymyl-Verbindung, entsteht (4-Brom-thymyl) (N-Ïthyl - N-¯- chlorÏthyl-amino-Ïthyl)-Ïther-monohydrochlorid, Fp.   126-127     C, l¯slich in Wasser, Alkoholen, Benzol, Essigester ; unlöslich in Ather und   PetroMÅather.   



   Beispiel 4    (4-Chlor-thymyl)-(N-äthyl-N-ss-bromäthyl-amino-    äthyl)-äther-monohydrobromid entsteht a) durch Umsetzung des nach Beispiel 2 bereiteten   (4-Chlor-thymyl)-(N-äthyl-N-ss-hydroxyäthyl-      aminoäthyl)-äthers    mit   Thionylbromid    in benzolischer Lösung ; b) durch mehrstündiges Kochen einer alkoholischen beziehungsweise acetonischen Lösung von    (4-Chlor-thymyl)- (N-äthyl-N-sschloräthyl-amino-    äthyl)-äther-monohydrochlorid mit der äquivalenten Menge Natriumbromid beziehungsweise Lithiumbomid als wei¯es Pulver vom Fp.   121-122  a    l¯slich in Alkoholen, Essigester, Benzol ; praktisch unlöslich in Ather, PetrolÏther und Wasser.



   Beispiel 5    (4-Chlor-thymyl)-(N-äthyl-N-ssjodäthyl-amino-      äthyl)-äther-monohydrojodid    bildet sich aus der im Beispiel 2 beschriebenen Chloräthylverbindung durch etwa zweistündiges Erwärmen mit acetonischer oder alkoholischer Natriumjodidlösung als gelbliches Pulver vom Fp.   140-141  C, löslich    in Alkoholen, nicht oder wenig l¯slich in Wasser, Ather und Petrol äther.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyl äthern der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R einen. Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-oder Acylaminorest oder Halogen und Hal Chlor oder Brom bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 4-Stellung substi- tuierte Thymyl-¯-halogenÏthylÏther mit ¯thylamino äthanol und anschliessend mit Thionylchlorid oder -bromid umsetzt und die gebildeten Hydrochloride oder-bromide abtrennt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-Bromäthylverbindun- gen durch Umsetzung der entsprechenden ?-Chlor- äthylverbindungen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton gewinnt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation durch längeres Erhitzen in Gegenwart von säurebindenden Mitteln herbeiführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Lösungs- mitteln arbeitet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten Hydrochloride oder-bromide der basischen Thymyläther mit physiologisch unbedenklichen Säuren in von Hydrochloriden bzw.-bromiden verschiedene Salze umwandelt.