CH410928A - Verfahren zur Herstellung basischer Äther von Bis-spiro-indanen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung basischer Ather von Bis-spiro-indanen
Es wurde gefunden, dass man zu therapeutisch wertvollen, neuen basischen   Athern    von Bis-spiro  indanen    gelangen kann, wenn man   Hydroxy-bis-spiro-      indane    der Formel
EMI1.1     
 worin A und B Methyl-oder Äthylgruppen, D Methylengruppen bzw.

   Wasserstoff, X und Y Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatome, E Methyl-, Hydroxyl-oder Alkoxygruppen und F eine Hydroxylgruppe, oder umgekehrt E eine Hydroxylgruppe und F Methyl-, Hydroxyl-oder Alkoxygruppen bedeuten, als solche oder in Form der Alkaliphenolate mit reak  tionsfähigen    Estern von Aminoalkoholen der Formel
EMI1.2     
 worin Z eine niedermolekulare, gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe und   R,    und   R2      niedermole-    kulare Alkylreste bedeuten, die auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring, wie den Pyrrolidin-,   Piperidin-,    Morpholin-, Piperazin-oder   N-Alkylpiperazin-Ring    bilden können, zur Reaktion bringt,

   die so erhaltenen Verfahrensprodukte können anschliessend gegebenenfalls in die entsprechenden   quatemären    Ammoniumverbindungen übergeführt werden.



   Die neuen basischen Ather von Bis-spiro-indanen besitzen schon in geringen Dosen lang anhaltende   blutdrucksenkende    Wirkung und sollen als Arzneimittel Verwendung finden.



   Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxy-bis-spiro-indane sind nach an sich bekannten Verfahren durch Kondensation der entsprechenden Phenole mit Aceton, Methyläthylketon bzw.   Diäthyl-    keton zugänglich.



   Als Folge dieses Herstellungsweges besitzen die Ausgangsvenbindungen eine Konstitution, in welchen die Substituenten an den einander entsprechenden Kohlenstoffatomen in beiden Hälften des Doppelmoleküls identische Substituenten tragen, falls symmetrische Ketone verwendet werden. Die Ausgangsverbindungen weisen maximal vier phenolische Hydroxylgruppen auf, welche sämtlich oder zum Teil in die entsprechenden basischen Äther umgewandelt werden können, so dass die Verfahrensprodukte entweder zwei oder vier basische   Athergruppen    besitzen.

   Verwendet man als Ausgangsverbindungen    Hydroxy-bis-spiro-indane mitvier phenolischenHydr-    oxylgruppen, so ist es auch möglich, dieselben stufenweise mit verschiedenen Estern von   Aminoalko-    holen der obengenannten Formel umzusetzen, wodurch man zu basischen Äthern gelangt, in welchen die Seitenketten
EMI1.3     
 unterschiedliche Bedeutung besitzen.



   Die gleichfalls als Ausgangsverbindungen benötigten reaktionsfähigen Ester von Aminoalkoholen sind an sich bekannt. In erster Linie kommen die  Ester von Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Ester des Chlorwasserstoffs und Bromwasserstoffs in Frage.



   Die   Verätherung    der   Hydroxy-bis-spiro-indane    erfolgt vorzugsweise in nichtalkoholischen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise in Aceton.



  Es ist   zweekmässig,    die Umsetzung in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, wie Kaliumcarbonat, und in Anwesenheit katalytisch wirkender Mengen eines in der Reaktionsmischung löslichen Jodids vorzunehmen. Als katalytisch wirkende Jodide kommen Alkalijodide oder auch Jodide organischer Amine in Frage.



   Anstelle der   Hydroxy-bis-spiro-indane    mit freien phenolischen Hydroxylgruppen kann man auch deren Alkaliphenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen   veräthern. In diesem    Falle benutzt man als Suspensionsmittel während der Reaktion vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol.



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt gegebenenfalls durch mehrfach aufeinanderfolgende Behandlung des Rohprodukts mit sauren oder   alkali-    schen Mitteln von abgestuftem   pH-Wert,    wodurch man zu chromatographisch einheitlichen Verfahrensprodukten gelangt.



   Beispiel 1   
5, 6, 5', 6'-Tetra-(N-dimethylaminoäthoxy)-3, 3, 3', 3'-    tetramethyl-1, 1'-bis-spiro-indan
68 g 5, 6, 5', 6'-Tetrahydroxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl  1,      l'-bis-spiro-indan wsrden    zu einer Lösung von 18, 4 g Natrium in 500 ccm Methanol gegeben. Nach Verdrängung des Methanols durch Toluol durch azeotrope Destillation und Abkühlen der entstandenen Phenolat-Suspension fügt man unter lebhaftem Rühren   172    g N-Dimethylamino-äthylchlorid hinzu und erhitzt anschliessend etwa fünf Stunden unter   lebhaftem    Rühren zum Sieden. Zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird zunächst, eventuell nach Verdünnen des Toluols mit Ather, vom entstandenen Natriumchlorid abfiltriert.

   Die Toluol-Ather Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit geringen Mengen konzentrierter Salzsäure mehrmals ausge  schüttet,    bis die wässrige Schicht einen pH-Wert von 6 oder weniger aufweist. Die wässrigsaure Lösung wird mit wenig Äther ausgeschüttet, mit gesättigter wässriger   Kaliumcarbonatlösung    alkalisch eingestellt, anschliessend ausgeäthert und die ¯therl¯sung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttet, um phenolische, nur teilweise verÏtherte Anteile zu entfernen.



  Nach Abdampfen des Athers und Trocknung des Rückstandes im Vakuum erhält man 5, 6, 5', 6'-Tetra (N-dimethylaminoÏthoxy)-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-1,   1'-    bis-spiro-indan als dickes, schwach gefärbtes Íl, Kp 0, 02   mm=260  C,    Trihydrat   C37H60N4O4.3H2O@,    F=58¯C.Di-1,5-naphthalindisulfonat, C57H76N4O16S4,   F=230-235 C    (Zers.),   HydrochloridF= 282-283 C,    Hydrat 3   HO.    3 H2O
Beispiel 2    5,    6,   5', 6'-Tetra-(N-diäthylaminoäthoxy)-3,    3, 3', 3'   tetramethyl-l, 1'-bis-spiro-indan   
80 g 5, 6, 5', 6'-Tetrahydroxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl1, l'-bis-spiro-indan, gelöst in 1 Liter Aceton oder Methyläthylketon,

   werden in Gegenwart von 130 g gepulvertem Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen   Natriumjodid    unter   lebhaftem    Rühren bei Siedetemperatur mit 140 g   Diäthylaminoäthylchlorid    mehrere Stunden zur Reaktion gebracht. Nach Abtrennung von Kaliumcarbonat und Kaliumchlorid, Abdestillieren des Lösungsmittels und Aufnahme des Reaktionsprodukts in Äther wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 5, 6, 5', 6'-Tetra  (Nediäthylaminoäthoxy)-3,    3, 3', 3'-tetramethyl-1, 1'-bisspiro-indan, C45H76O4N4, helles Í1, Kp. 0, 005 mm  =250  C.



   In analoger Weise erhält man : aus 5, 6, 5', 6'-Tetrahydroxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl  1,    1'-bis-spiro-indan und   N-Morpholinoäthylchlorid-    hydrochlorid die Verbindung 5, 6, 5',   6'-Tetra- (N-mor-      pholinoäthoxy)-3,    3, 3', 3'-tetramethyl-1,   1'-bis-spiro-    indan,   C4sHss8N404,    Kp 0, 06   mm=340  C    ; aus 5, 6, 5',   6'-Tetnahydroxy-3,    3'-dimethyl-3, 3'diÏthyl-1,   1'-bis-spiro-indan    und Diäthylaminoäthylchlorid die Verbindung 5, 6, 5', 6'-Tetra-(N-diathyl  aminoäthoxy)-,    3,3'-dimethyl-3,3'-diÏthyl-1,1'-bisspiro-indan, C47H80O4N4, Kp 0, 01   mm=250-255  C,    dickes   hellgebliches tEl    ;

   aus 5,   5'-Dimethoxy-6,    6'-dihydroxy-3, 3,   3',    3'-tetra  methyl-l,    1'-bis-spiro-indan und   Diäthylaminoäthyl-    chlorid die Verbindung 6, 6'-Di- (N-diäthylaminoäthoxy)-5, 5'-dimethoxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-1,   l'-bis-    spiro-indan,   C35      Hs4    N2 O4, sirupöse Flüssigkeit, Kp 0, 005   mm= > 300  C (Zers.)    ; aus 6, 6'-Dihydroxy-3, 3, 5, 3', 3'5'-hexamethyl-1,   1'-    bis-spiro-indan und   Diäthylaminoäthylchlorid    die Verbindung 6, 6'-Di-(N-diÏthylaminoÏthoxy)-3, 3, 5, 3'3',   5'-hexamethyl-1,      1'-bis-spiro-indan    ;

   Dihydrochlorid   Cg5H,2N202.    2   HC1,    F.   185  C    ; aus 6, 6'-Dihydroxy-3, 3, 5, 3', 3',   5'-hexamethyl-7,    7'  dibrom-1,    1'-bis-spiro-indan und   Diäthylaminoäthyl-    chlorid die Verbindung 6, 6'-Di-(N diäthylaminoäthoxy)-3, 3, 5, 3', 3',   5'-hexamethylk      7, 7'-dibrom-1,      1'-bis-    spiro-indan ;   Dihygrochlorid      C35      Hs2    N2   ou      da    Br2,   F= > 260     C.



   Beispiel 3    5,    6,   5',      6'-Tetra- (N-diathyl-N-benzylammonium-       athoxy)-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-1, l'-bis-spiro-indan-    tetrahydrochlorid.



   50 g 5, 6, 5', 6'-Tetra-(N-diÏthylaminoathoxy)-3, 3,3',   3'-tetramethyl-1, 1'-bis-spiro-indan,    hergestellt nach Beispiel 2, werden in Äthylacetat gelöst und nach Zugabe von 38 ccm Benzylchlorid 20 Stunden auf eine Temperatur von   100  C    gebracht. Das zunächst als heller Sirup abgeschiedene quartäre amorphe Salz wird durch Lösung in Wasser, nach Zusatz von Ammoniak, Aussch tteln der Lösung mit Äther, Behandlung mit Aktivkohle und starkem Einengen mit anschliessender Vakuumtrocknung gereinigt.   CT3Hto4-      N404C14, F=130-140  C.    Das Perchlorat ist schwer löslich.



   Beispiel 4   
5, 5'-Dihydroxy-6, 6'-di-(N-diäthylaminoäthoxy)-
3, 3, 3', 3'-tetramethyl-1, 1'-bis-spiro-indan.   



   Zu einer siedenden Lösung von 20 g 5, 6, 5', 6' Tetrahydroxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-l,   l'-bis-spiro-      indan    in 200 ccm Aceton   lässt    man aus zwei Tropftrichtem gleichzeitig folgende Lösung zutropfen
1. 66 g Kaliumcarbonat und 0, 1 g Natriumjodid, gelöst in 100 ccm Wasser,
2. 48, 5 g   Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid    in 100 ccm Wasser.



   Aus der Reaktionsmischung   lässt sich    nach einigen Stunden der kristalline basische Diäther 5, 5'-Dihydroxy-6, 6'-di-   (N-diäthylaminoäthoxy)-3,    3, 3'3'-tetramethyl-l, l'-bis-spiro-indan abscheiden.   Cl    F=191¯ C, Dihydrochlorid F=198¯ C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung basischer Ather von Bis-spiro-indanen,, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxy-bispiro-indane der Formel EMI3.1 worin A und B Methyl-oder Athylgruppen, D Methylgruppen bzw. Wasserstoff, X und Y Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatone, E Methyl-, Hydroxyl-oder Alkoxygruppen und F eine Hydroxylgruppe, oder umgekehrt E eine Hydroxylgruppe und F Methyl-, Hydroxyl-oder Alkoxygruppen bedeuten, als solche oder in Form der Alkaliphenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der Formel EMI3.2 worin Z eine niedermolekulare, gegebenenfalls ver zweigte Alkylengruppe und Ri und R2 niedermoleku- lare Alkylreste bedeuten,

   die auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden können, zur Reaktion bringt.

   UNTERANSPÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung der Hydr oxy-bis-spiro-indane in Gegenwart von halogenwas- serstoffbindenden Mitteln durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung der Hydroxy bis-spino-indane in Anwesenheit katalytisch wirken- der Mengen eines in der Reaktionsmischung löslichen Jodids vornimmt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhal- tenez Verfahrensprodukte zur Herstellung ihrer entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen.-