CH410985A

CH410985A - Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen von Sulfonsäurehydraziden mit organischen Sulfonsäuren

Info

Publication number: CH410985A
Application number: CH1324960A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Langemann; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1960-11-25
Filing date: 1960-11-25
Publication date: 1966-04-15
Also published as: BE610611A; ES272321A1; GB919271A; FR1600M; US3213130A

Description

Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen von Sulfonsäurehydraziden mit organischen Sulfonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rt einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedere Alkylgruppen substituierten Aryloder Aralkylrest, einer der Reste R2 und R3 einen Aralkylrest, einen 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen 3-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloal kylrest und der andere Wasserstoff und R einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/oder Carboxyl substituierten Aryl- oder Aralkylrest darstellen.

Rt ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, 1-Phenyl äthyl, l-Benzyläthyl, Phenylisopropyl usw. Die genannten Aryl- oder Aralkylreste können, wie gesagt, durch niedere Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl substituiert sein. R2 oder R3 ist beispielsweise ein Phenylalkylrest, wie Benzyl, l-Phenyläthyl, 1 Benzyl äthyl oder, wie gesagt, ein Aralkylrest, wie Isopropyl, sek.Butyl oder ein Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl usw. Ri ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, wie z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/ oder Carboxyl substituierter Phenylrest.

Es ist bekannt, dass Sulfonsäurehydrazide der Formel
EMI1.2
eine ausgeprägte monoaminooxydasehemmende Wirkung besitzen. Diese Verbindungen können klinisch zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden, wobei die stenocardischen Beschwerden verringert werden oder völlig verschwinden. Sie sind ebenfalls zur Behebung depressiver Zustände geeignet.

Diese Präparate zeichnen sich durch eine besonders günstige therapeutische Breite aus, d. h. sie sind fast völlig atoxisch. Die für Hydrazinverbindungen sonst typischen toxischen Effekte, z. B. Blutdrucksenkung, treten auch bei längerer Verabreichung nicht auf. Es besteht die Vermutung, dass diese Eigenschaften darauf zurückzuführen sind, dass die erwähnten Sulfonsäurehydrazide in neutralem oder basischem Milieu schon bei Raumtemperatur allmählich zerfallen, wobei praktisch der gesamte Stickstoff der Hydrazingruppe als Stickstoffgas entweicht. Daneben werden als Zerfallsprodukte die den Sulfonsäuren entsprechenden Sulfinsäuren, sowie die dem Rest R2 bzw.

R3 entsprechenden Kohlenwasserstoffe gebildet.

Diese an sich günstige Zerfallstendenz, welche den Organismus der Aufgabe enthebt, überschüssige Mengen der Droge im Körper zu entgiften oder auszuscheiden, indem der aktive Stoff selbst zerfällt, bringt anderseits den Nachteil mit sich, dass solche Präparate infolge der Instabilität für die pharmazeutische Konfektionierung völlig ungeeignet sind. Präparate, welche einige Zeit, besonders bei höherer Temperatur, gelagert werden müssen, enthalten den gewünschten Wirkstoff nicht mehr in der beabsichtigten Dosis, wodurch eine kontrollierte Dosierung verunmöglicht wird.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass man den Zerfall der Sulfonsäurehydrazide verhindern kann, indem man Additionsverbindungen dieser Sub- stanzen mit organischen Sulfonsäuren herstellt. In diesen Additionsverbindungen ist der vermutlich durch Loslösung eines Protons vom Hydrazinstick stoff herrührende primäre Schritt des Zerfalls erschwert oder verhindert. Andererseits hydrolysieren diese Additionsverbindungen im Körper leicht, so dass sich die vollständige Wirkung des Sulfonsäurehydrazids nach der Einnahme sofort entfalten kann.

Infolge der geringen Basizität der Sulfonsäurehedrazide ist es nicht möglich, deren Salze mit andern organischen Säuren oder mit schwachen anorganischen Säuren herzustellen. Mit starken Mineralsäuren entstehen meist hygroskopische Salze, die in hydroxylgruppenhaltigen Medien sofort hydrolysieren und die auch in trockenem Zustand unter fortwährender Abgabe der Säure zerfallen.

Im Gegensatz dazu stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Additionsverbindungen schön kristallisierte und beständige Substanzen dar, die sich bei trockener Lagerung, auch in geeigneten pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet, nicht verändern.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonsäurehydrazid der Formel
EMI2.1
mit einer Sulfonsäure der Formel
R4-SO3H umsetzt.

Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Je nach der Wahl des Lösungsmittels kristallisieren die Additionsverbindungen direkt aus dem Reaktionsgemisch aus, oder sie werden durch Zugabe von Fällungsmitteln zur Abscheidung gebracht und anschliessend getrocknet.

Als Lösungsmittel haben sich insbesondere Acetonitril, Chloroform und Äther als geeignet erwiesen. Daneben können aber beispielsweise auch Benzol, Eis essig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derartiger Lösungsmittel verwendet werden. Zweckmässig werden die Sulfonsäurehydrazide mit mindestens der berechneten Menge der Sulfonsäure umgesetzt. Als organische Sulfonsäuren verwendet man vorteilhaft solche, die wohl definierte kristalline oder flüssige Salze liefern und die pharmazeutisch verträglich sind. Als Beispiele derartiger Sulfonsäuren können genannt werden: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Pentansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Benzylsulfonsäure, Phenyläthylsulfonsäure oder Salicylsulfonsäure.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Additionsverbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem insbesondere für die orale Applikation geeigneten pharmazeutischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Bariumsulfat, pflanzliche Öle, Gummi, Vaseline, Cholesterin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs ;, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
Methansulfonsaures N,-p- Toluolsulfonyl-NI- benzylhydrazin a) 300 mi Acetonitril werden auf 750 C erhitzt.

Dazu gibt man auf einmal 50 g Nl-p-Toluolsulfo- nyl-Nl-benzylhydrazin vom Schmelzpunkt 1360 C und erhitzt auf dem Dampfbad ungefähr 2 Minuten bis alles Material gelöst ist. Zur klaren, schwach gelben Lösung werden 20 g Methansulfonsäure gelöst in 80 ml Acetonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Minuten in einem Eisbad unter Rühren gekühlt, wobei die Temperatur des Lösungsmittels auf ungefähr 5 C absinkt und ein dicker Niederschlag von farblosen, feinen Nadeln ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril und 50 ml absolutem Äther gewaschen.

Man erhält 63,5 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 139-1410 C (Zers.), Ausbeute 94 /0. b) Eine Lösung von 100 g N1-p-Toluolsulfo nyl-N1-benzylhydrazin in 650 ml Acetonitril wird auf dem Dampfbad ungefähr 5 Minuten erhitzt. Zur klaren Lösung gibt man auf einmal 50 g Methansulfonsäure gelöst in 50 ml Acetonitril und kühlt das Gemisch im Eisbad unter Rühren. Nach ungefähr 10 Minuten werden die ausgefallenen, farblosen Nadeln abfiltriert und mit 100 ml Acetonitril und 100 ml absolutem Äther gewaschen.

Man erhält 125,4 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 139-141 C (Zers.), Ausbeute 93 o/o. c) 2,7 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden in 25 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur gelöst und unter Rühren mit 1,2 g Methansulfonsäure versetzt, wobei sich die Lösung erwärmt.

Auf Zusatz von 100 ml absolutem Äther fallen farblose Nadeln aus, die abgenutscht werden. Man erhält 1,3 g Kristalle vom Schmelzpunkt 136-139 C (Zers.). d) 5,0 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in einem Gemisch von 15 g Methansulfonsäure und 20 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren allmählich mit weiteren 40 ml Acetonitril versetzt, wobei wenig farblose Nadeln ausfallen. Nun gibt man unter Rühren 40 ml absoluten Äther zu und nutscht den voluminösen Niederschlag ab, der mit 10 ml Acetonitril und 10ml absolutem Äther gewaschen wird.

Man erhält 6,4 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 142-143,50 C (Zers.). e) 10,0 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden in 100 ml Chloroform bei 350 C gelöst und mit einer Suspension von 4,0 g Methansulfonsäure in 10ml Chloroform unter Rühren versetzt, wobei sich die Lösung schwach erwärmt. Beim Abkühlen auf
50 C fallen farblose Nadeln aus. Man fügt noch 50 ml absoluten Äther unter Rühren zu, filtriert den volu minösen Niederschlag ab und wäscht mit 10 ml abso lutem Äther. Es werden 13,3 g farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 138-1400 C (Zers.) erhalten. f) 5,0 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden in 50 ml Eisessig während ungefähr 2 Minu ten bei 800 C unter Rühren gelöst.

Zu der schwach gelben Lösung gibt man 2,5 g Methansulfonsäure in
5 ml Eisessig und verdünnt die Lösung mit 100 ml absolutem Äther. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10ml absolutem Äther gewaschen. Man er hält 3,8 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 13X137 (Zers.).

Beispiel 2 p-Toluolsulfonsaures N'-p-Toluolsulfonyl-N'- benzylhydrazin
5,0 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin wer den in 50 ml Acetonitril durch rasches Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst und mit einer Lösung von 5 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Acetonitril versetzt, wobei ein voluminöser Niederschlag ausfällt. Dieser
Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Acetoni tril gefolgt von 20 ml absolutem Äther gewaschen.

Man erhält 7,2 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 150-153 C (Zers.).

Beispiel 3 Äthansulionsaures N-i-p-Toluolsulfonyl-Ni-benzyl- hydrazin
5,0 g N1-p-Toluolsulfonyl-N1-benzylhydrazin werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, in Acetonitril gelöst. Die klare Lösung versetzt man mit S g. Äthan- sulfonsäure in 25 ml Acetonitril und arbeitet den erhaltenen Niederschlag wie im Beispiel 2 beschrieben auf. Es werden 6,3 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 136-138 C (Zers.) erhalten.

Beispiel 4
Salicylsulfonsaures N'-p-Toluolsulfonyl-N1-benzyl- hydrazin
Die Verbindung wird wie im Beispiel 2 beschrieben aus 5,0 g Nl-p-Toluolsulfonyl-Nl-benzylhydrazin und 5,0 g 5-Sulfosalicylsäure hergestellt. Man erhält 7,0 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 1450 C (Zers.).

BeispielS
Methansulfonsaures N-l-Benzylsulfonyl-Nl-ben- zylhydrazin a) 5,0 g Nl-Benzylsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden in 70 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Methansulfonsäure in 5 ml Acetonitril versetzt. Der so erhaltene voluminöse Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther gewaschen. Man erhält 4,1 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 109-1110 C (Zers.). b) 5,0 g N1-Benzylsulfonyl-N1-benzylhydrazin werden in 10 g Methansulfonsäure und 10 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur gelöst und unter Rühren mit 40ml Acetonitril versetzt.

Die Lösung versetzt man mit 50 ml absolutem Äther, filtriert die ausgefallenen Nadeln ab und reinigt dieselben durch Waschen mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther. Man erhält 3,9 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 109-111 C (Zers.).

Beispiel6 p-Toluolsulfonsaures N'-Benzylsuljonyl-N1-ben- zylhydrazin 5,0 g Nl-Benzylsulfonyl-Nl-benzylhydrazin werden in 50ml Acetonitril bei Zimmertemperatur gelöst und mit einer Lösung von 4,7 g p-Toluolsulfon- säure in 20 ml Acetonitril versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther gewaschen. Man erhält 5,1 g farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 146-148 C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen der Formel EMI3.1 worin R3 einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedere Alkylgruppen substituierten Aryloder Aralkylrest, einer der Reste R2 und R3 einen Aralkylrest, einen 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen 3-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und der andere Wasserstoff und R4 einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/oder Carboxyl substituierten Aryl- oder Aralkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonsäurehydir- azid der Formel EMI3.2 mit einer Sulfonsäure der Formel R4-SOsH umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Acetonitril, Chloroform oder Ather, vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonsäurehydrazid der p-Toluolsulfonsäure, der Methansulfonsäure oder der Benzylsulfonsäure als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R2 und R5 den Benzyl-, Phenyläthyl- oder Isopropylrest darstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass man als Sulfonsäurehydrazid P M1-p-Toluol- sulfonyl-N1-benzylhydrazin, N3-Benzylsulfonyl-N3- benzylhydrazin oder N1-Methansulfonyl-N1-benzylhydrazin verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäure Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsulfonsäure verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen der beiden Reaktionspartner oder einen geringen Überschuss an Sulfonsäure einsetzt.