CH410992A - Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NaphthalinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten der Formel
EMI1.1
worin R'Wasserstoff oder einen Methylrest und R2 einen verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituen- ten, niedrige Alkylsubstituenten oder niedrige Alkoxysubstituenten trägt. Die Naphthalinderivate können in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze übergeführt werden und eignen sich für therapeutische Zwecke.
Als geeignete Substituenten im Naphthalinkern kommen beispielsweise Chlor-oder Bromatome und Methyl-, Athyl-, Methoxy-und Athoxyreste in Frage.
Der Substituent R2 kann beispielsweise ein Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylrest sein.
Besonders geeignete Verbindungen sind : [2-Hydroxy-2-(2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin, -tert.-butylamin,-sek.-butylamin und -isobutylamin und deren Salze, wobei sich das [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl-isopropylamin. und dessen Salze als besonders wervoll erwiesen haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze können sich beispielsweise von anorganischen Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobomide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren ableiten, wie z. B. Oxalate, Laktate, Tartrate, Acetate, Salicylate und Citrate.
Die neuen Naphthalinderivate werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R eine Gruppe der Formel
EMI1.3
oder-CHOH-CH2X bedeutet, worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-oder ein Bromatom, darstellt, und der Naphthalinkern gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel NHR1R2 umsetzt.
Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Athanol, ausgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende gefuhrt werden.
Es wurde gefunden, dass die Reduktion eines Halogenacetylnaphthalinderivates der Formel :
EMI1.4
worin X die obige Bedeutung hat und worin der Naphthalinkern gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituiert sein kann, ein Produkt liefert, das das eine oder andere der beiden Naphthalinderivate der folgenden Formeln
EMI1.5
EMI2.1
darstellt, oder dass es sich um eine Mischung davon handelt, und es wurde ferner gefunden, dass man dieses Produkt als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwenden kann.
Die besagte Reduktion kann durch Anwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, z. B. von Methanol, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch durch Anwendung von Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z. B. Isopropanol, erfolgen.
Das Reduktionsprodukt kann mit dem genannten Amin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, umgesetzt werden, wobei man das Verfahren durch Anwendung von Wärme beschleunigen bzw. beenden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Naphthalinderivate wirken gewissen Wirkungen des Adrenalins auf den Herzmuskel entgegen und sind somit wertvoll für die Behandlung oder Prophylaxe von Coronaarterienerkrankungen.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 Teilen 2-Naphthacylbromid in 180 Teilen Methanol wird gerührt und rasch bei einer unterhalb 25 C liegenden Temperatur mit 3 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird während weiteren 30 Minuten bei 20 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein rohes Reduktionsprodukt erhalten wird. Dieses Produkt wird in 90 Teilen wasserfreiem Athanol gelöst und mit 20 Teilen Isopropylamin während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand in 50 Teilen Wasser suspendiert, mit Bromwasserstoff- säure angesäuert und kristallisieren gelassen. Das Produkt wird aus wässrigem Aceton kristallisieren gelassen, wobei man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)- äthyl]-isopropylamin-hydrobromid, Smp. 177 bis 179 C, auch als 2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-N-iso- propyl-äthylamin zu bezeichnen, erhält.
Eine Lösung von 5 Teilen des so erhaltenen, rohen Reduktionsproduktes in 50 Teilen absolutem Athanol wird während 16 Stunden mit 10 Teilen tert.-Butylamin unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch hierauf mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather umkristallisiert, wobei man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl]-tert.-butylamin, Smp. 124 C, erhält. Das durch Behandlung einer ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Oxalsäure erhältliche Oxalat schmilzt bei 249 C unter Zersetzung.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7 Teilen des rohen Reduktionsproduktes, das man nach den Angaben in Beispiel 1 aus 2-Naphthacylbromid erhält, in 100 Teilen absolutem Athanol wird unter Rückfluss während 16 Stunden mit 20 Teilen sek.-Butylamin erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.
Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2- (2' naphthyl)-äthyll-sek.-butylamin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 142 bis 144 C schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 7 Teilen des rohen Reduktionsproduktes, welches gemäss Angaben in Beispiel 1 aus 2-Naphthacylbromid erhältlich ist, in 100 Teilen absolutem Athanol wird während 16 Stunden unter Rückfluss mit 20 Teilen Isobutylamin erhitzt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2-(2'-naphthyl)- äthyl]-isobutylamin-hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 196 bis 198 C schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 69 Teilen 2-Brom-l-hydroxy-l- (2'-naphthyl)-äthan in 250 Teilen Athanol wird mit 50 Teilen Isopropylamin behandelt und das erhaltene Gemisch während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Athanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin-hydro- chlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther bei 184 C schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Bromverbindung kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 60 Teilen 2-Naphthacylbromid und 60 Teilen Aluminium-isopropylat in 80 Teilen Isopropanol wird während 6 Stunden unter partiellem Rückfluss erhitzt, wobei man Isopropanol in solcher Menge hinzufügt, als dies erforderlich ist, um die abdestillierte Menge zu ersetzen. Das Gemisch wird hierauf gekühlt und zu 200 Teilen einer 5 % igen, wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung von 0 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2-Brom-1-hydroxy-1-(2' naphthyl)-äthan, welches, aus Petroläther vom Sdp.
60-80 C umkristallisiert, bei 66-68 C schmilzt.
Beispiel 5
2,2 Teile 2-Brom-1-(6'-äthyl-2'-naphthyl) ; 1-hy- droxy-äthan, 4 Teile Isopropylamin und 24 Teile Athanol werden zusammen während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, Wasser hinzugesetzt und das Gemisch mittels einer wässrigen Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Ather extrahiert, und die Extrakte werden hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird das Filtrat mit einer ätherischen Oxalsäure- lösung versetzt und das Gemisch filtriert. Der feste Rückstand besteht aus [2- (6'-Athyl-2'-naphthyl)-2- hydroxyäthyl]-isopropylamin-oxalat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 227-229 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-l- (6'-äthyl-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 1 Teil Natriumborhydrid in 16 Teilen Methanol wird bei 10-15 C in eine Lösung von 3,2 Teilen 6-Athyl-2-naphthacylbromid in 80 Teilen Methanol innerhalb von 15 Minuten eingerührt. Das Gemisch wird während weiteren 30 Minuten bei 0 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2-Brom-l- (6'-äthyl-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan und kann aus Petroläther (Sdp. 40-60 C) umkristallisiert werden, worauf er bei 74-75 C schmilzt.
Beispiel 6
Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendeten 10 Teile 2-Naphthacylbromid durch 10 Teile 6-Brom-2naphthacylbromid, so erhält man [2-Hydroxy-2 (6'-brom-2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin-hydro- bromid vom Smp. 193-195 C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 Teil 2-Brom-1-(4'-brom-1'- methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan und 6 Teilen Isopropylamin in 25 Teilen Athanol wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Überschuss einer wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und mit überschüls- sigem, ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, wobei man [2- (41-Brom-l-methoxy-2'-naphthyl)-2-hydroxy- äthyl]-isopropylamin-hydrochlorid vom Smp. 222 bis 224 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-l- (4'-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
3,0 Teile 4-Brom-l-methoxy-2-naphthacylbromid werden in 80 Teilen Methanol gelost. Ehi Teil Natriumborhydrid, gelöst in 16 Teilen Methanol, wird innerhalb von 15 Minuten bei 5-15 C eingerührt.
Das Gemisch wird hierauf während weiteren 15 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen und filtriert.
Der feste Rückstand besteht aus 2-Brom-1- (4'-brom- l'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan, welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Sdp. 60 bis 80 C) bei 81-82 C schmilzt.
Beispiel 8
Ersetzt man das in Beispiel 7 verwendete 2-Brom
1- (4 !-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan, durch 1 Teil 1-(5'-Brom-6'-methoxy-2'-naphthyl)-1- hydroxy-2-bromäthan, so erhält man [2- (5'-Brom-6'- methoxy-2'-naphthyl)-2-hydroxy-äthyl]-isopropylamin, das als Base isoliert, bei 145 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-1- (5'-brom-6'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
2,9 Teile 5-Brom-6-methoxy-2-naphthacylbromid werden in 70 Teilen Methanol gelöst. Dann wird eine Lösung von 1 Teil Natriumborhydrid in 12 Teilen Methanol bei 15-20 C innerhalb von 15 Minuten eingerührt. Das Gemisch wird während weiteren
15 Minuten bei 15-20 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und besteht aus 2-Brom-1- (5'-brom-6'-methoxynaphthyl-2')-1-hy- droxyäthan, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Cyclohexan bei 104-105 C schmilzt.
Beispiel 9
Ersetzt man das in Beispiel 7 verwendete 2-Brom 1- (4'-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan durch 1 Teil 2-Chlor-1-hydroxy-1-(6'-methoxy-2'- naphthyl)-äthan, so erhält man [2-Hydroxy-2-(6'- methoxy-2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin, welches, als Base isoliert, bei 130-131 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-l- hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-äthan kann wie folgt erhalten werden :
6,6 Teile 6-Methoxy-2-naphthacylchlorid werden in 120 Teilen Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer Lösung von 2,5 Teilen Natriumborhydrid in 40 Teilen Methanol bei 0 C innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wird während weiteren 5 Minuten bei 0 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2 Chlor-1-hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-äthan, welches, aus Cyclohexan umkristallisiert, bei 55 bis 56 C schmilzt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,7 Teilen 2-Naphthyl-äthylen- oxyd und 2,5 Teilen Isopropylamin in 8 Teilen Athanol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird hierauf eingedampft, der Rückstand in Ather gelöst und diese Lösung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff versetzt.
Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Ather gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristalli- siert. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit einer Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt und die in Freiheit gesetzte Base abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das [2-Hydroxy-2 (2'naphthyl)-äthyl]-isopropylamin vom Smp. 108 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Naphthyl äthylenoxyd kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 2,5 Teilen 2-Brom-1-hydroxy-1- (2'-naphthyl)-äthan in 4 Teilen Athanol wird einer Lösung von 0,84 Teilen Kaliumhydroxyd in 6 Teilen Athanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit 50 Teilen Wasser versetzt. Es wird hierauf mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand besteht aus 2-Naphthyl-äthylenoxyd vom Smp. 54-55 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten der Formel EMI4.1 worin Ri Wasserstoff oder einen Methylrest und R2 einen verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und der Naphthalin- kern gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen-, niedrige Alkyl-oder niedrige Alkoxysubstituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naph- thalinderivat der Formel EMI4.2 worin R eine Gruppe der Formel EMI4.3 oder-CHOH-CH2X bedeutet, worin X ein Halogenatom darstellt, und der Naphthalinkern gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel EMI4.4 umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Naphthalinderivate in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15716/60A GB909357A (en) | 1960-05-04 | 1960-05-04 | Naphthalene derivatives |
| GB3443860 | 1960-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH410992A true CH410992A (de) | 1966-04-15 |
Family
ID=26251492
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1751665A CH410993A (de) | 1960-05-04 | 1961-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
| CH517161A CH410992A (de) | 1960-05-04 | 1961-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
| CH1751765A CH410994A (de) | 1960-05-04 | 1961-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1751665A CH410993A (de) | 1960-05-04 | 1961-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1751765A CH410994A (de) | 1960-05-04 | 1961-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH410993A (de) |
-
1961
- 1961-05-03 CH CH1751665A patent/CH410993A/de unknown
- 1961-05-03 CH CH517161A patent/CH410992A/de unknown
- 1961-05-03 CH CH1751765A patent/CH410994A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH410993A (de) | 1966-04-15 |
| CH410994A (de) | 1966-04-15 |
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