CH411917A - Verfahren zur Herstellung neuer Reserpsäurederivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Reserpsäurederivate

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CH411917A
CH411917A CH76265A CH7626560A CH411917A CH 411917 A CH411917 A CH 411917A CH 76265 A CH76265 A CH 76265A CH 7626560 A CH7626560 A CH 7626560A CH 411917 A CH411917 A CH 411917A
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carbon atoms
lower alkyl
alkyl
salts
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CH76265A
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Mullen Robison Michael
Armistead Lucas Robert
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Ciba Geigy
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Reserpsäurederivate   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cyclo  aliphatischen Alkoholen verätherten 1 7-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester    mit dem Kern der Formel I
EMI1.1     
 worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d-oder   1-Reserpin    haben, Derivate davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,

   dass in den in 18-Stellung ver  ätherten      Reserpsäureestern    der mit dem   18-0-Atom    verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.



   Die neuen Äther können weitere Substituenten enthalten, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, verätherte Mercaptogruppen, Nitro-oder Aminogruppen, Halogenatome   und/oder    Halogen-niederalkylgruppen. Diese Substituenten kommen vornehmlich für die Stellungen 9-12 des aromatischen Ringes A in Frage, für die Stellungen 5 oder 6 des heterocyclischen Ringes C speziell aliphatische Kohlen  wasserstoffreste.   
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen   der'Formel II   
EMI1.2     
 worin R, unsubstituierte oder   substituierte niedere A1-    kylgruppen darstellt, R2 für Niederalkyl   stèht,    R3 unsubstituierte oder substituierte,

   aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste   bedeutet, R4    und   R5    je ein Wasserstoffatom,   einen. niederen alipha-    tischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte   Mercapto-    gruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe, ein Halogenatom oder einen   Halogen-niederalkylrest bedeuten    und   R4+Rs    in benachbarten Stellungen zusammen auch einen 2-wertigen Substituenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,

   dass in den in 18 Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem    18-0-Atom    verbundene   Ätherrest    und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.



   Als Substituenten der niederen   Alkylgruppen Ri    seien beispielsweise   verätherte-Hydroxylgruppen    oder tertiäre Aminogruppen genannt. Die   für R3 stehenden     Reste bedeuten z. B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder   Aryl-niederalkyl    oder-alkenyl, wobei diese Reste beispielsweise noch durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen, substituiert sein können.



   Als Beispiele für den Alkoholrest der Estergruppe in 16-Stellung und den an das Sauerstoffatom in 18 Stellung gebundenen Ätherrest, besonders für die Reste   Ri    und   Rs    in Formel, seien   folgendeGruppen    angeführt : Alkyl mit 1-7, vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, -Butyl,-Pentyl, z. B. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, veräthertes Hydroxy-niederalkyl, vornehmlich Niederalkoxy-alkyl, worin der Niederalkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, tert. Amino-alkyl, worin die tert.

   Aminogruppe vornehmlich Di-alkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie    Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino,    Di-n-propylamino,   Di-i-propylamino    oder Di-n-butylamino, bedeutet oder für Alkylenamino mit vornehmlich 4-6 Ringkohlenstoffatomen steht, worin der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, z. B. Pyrrolidino, Piperidino,   Hexamethy-      lenimino,    Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Azaalkylenamino, wie Piperazino, oder 4-Niederalkyl  piperazino,    wie   4-Methylpiperazino,    bedeutet.



   Der die oben genannten substituierten Hydroxyloder Aminogruppen tragende Alkylrest enthält z. B.



  2-7, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt seine Substituenten vom Ester-oder Athersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ; er bedeutet somit beispielsweise 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3oder 1,   3-Propylen,    1,   3- oder    1, 4-Butylen.



   Die substituierten   Hydroxy-oder    Amino-alkylgruppen bedeuten somit beispielsweise : 2-Nieder  alkoxy-äthyl,    wie   2-Methoxy-oder-Äthoxy-äthyl,    2oder   3-Niederalkoxypropyl,    wie 2-Methoxy-oder   -Äthoxy-propyl, 3-Methoxy-oder-Äthoxy-propyl,      2-Di-niederalkylamino-äthyl,    wie   2-Dimethyl-oder      -Diäthylamino-äthyl,    2-oder 3-Di-niederalkyl-aminopropyl, wie   2-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl,       3-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 2-Nieder-      alkylenimino-äthyl,    wie   2-Pyrrolidino-äthyl,    2-Pipe  ridino-äthyl,    3-Niederalkylenimino-propyl,

   wie 3-Pyrrolidino-propyl, 3-Piperidino-propyl,   2- (4-Nieder-      alkyl-piperazino)-äthyl,    wie   2- (4-Methyl-piperazino)-    äthyl, 2- (4-Athyl-piperazino)-äthyl oder   3- (4-Nieder-    alkyl-piperazino)-propyl, wie   3- (4-Methyl-piperazino)-    propyl oder   3- (4-Athyl-piperazino)-propyl.   



   Für den an das Sauerstoffatom in 18-Stellung gebundenen Rest, besonders den Rest   R3    in Formel   II,    können beispielsweise noch folgende unsubstituierte oder substituierte, aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste angeführt werden :

   Niederalkenyl, vorzugsweise mit 3-5 Koh  lenstoffatomen,    wie Allyl,   2-Methallyl,      Butenyl- (2),      3-Methyl-butenyl- (2), Pentenyl- (2),    Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie   Cyclopentenyl- (3)    oder   Cyclohexenyl- (2),    Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8, vornehmlich 5-6 Ring-und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl-methyl,   1-oder    2-Cyclo  pentyl-äthyl,    Cyclohexylmethyl,   2-Cyclohexyl-äthyl,    araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B.

   Arylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl,   1-oder      2-Phenyl-äthyl,    oder Aryl-niederalkenyl, wie 3-Phenyl-allyl, worin der Arylrest beispielsweise auch durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Äthoxy,    Niederalkenyloxy, wie   Allyloxy,    Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder   Athoxy-      carbonyloxy,    Halogen-niederalkyl, wieTrifluormethyl, Nitro oder Amino, z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein kann ; weiteres Niederalkyl substituiert durch Acyl, vornehmlich Alkanoyl, wie Aoetyl, Propionyl, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder   Carbäthoxy,      veräthertes    Mercapto, z. B.

   Niederalkylmercapto, wie Methyl-oder   Athylmercapto,    oder Halogen, wie Chlor oder Brom, namentlich z. B.   Niederalkanoyl-niederalkyl,    wie Acetyl-oder Propionyl-methyl, Carbo-niederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxy-methyl oder Carb  äthoxy-methyl,    Niederalkylmercapto-niederalkyl, wie Methylmercapto-methyl oder   Äthylmercapto-äthyl,    oder Halogen-niederalkyl, wie Chlormethyl.



   Die Niederalkoxygruppe in 17-Stellung, insbesondere der Rest   R20    in Formel   II,    enthält vornehmlich   1-4    Kohlenstoffatome und steht z. B. für Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, speziell aber für Methoxy.



   Als Substituenten des Ringes A, vornehmlich für die Reste   R4    und   R,    in Formel II, seien beispielsweise folgende Gruppen angeführt : niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl   oder-Butyl, veräther-    tes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Cycloalkyloxy, wie Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, wie Cyclopentyl-methoxy,   2-Cyclopentyl-äthoxy    oder Cyclohexyl-methoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Aryl-niederalkoxy, z. B.

   Phenyl  niederalkoxy,    wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder   2-Phenyl-äthoxy,    worin die Arylreste, wie oben angegeben, substituiert sein können, verestertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder   Äthoxy-carbonyloxy,    Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,   veräthertes    Mercapto, z. B.



     Niederalkylmercapto,    vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-oder   Athylmercapto,    Nitro, Amino, vornehmlich tert. Amino, z. B. Di  niederalkylamino,    wie Dimethylamino,   Methyl-äthyl-    amino oder   Diäthylamino,    oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl. Bilden zwei benachbarte Substituenten, z. B. die Reste R4 und   Rs    zusammen, einen cyclischen Rest, so kann hierfür beispielsweise Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, angeführt werden.



   Als Substituenten in den nicht eigens angeführten Stellungen des Moleküls, speziell in jenen des Ringes C, seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkyl, vornehmlich solches mit   1-4    Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, aber auch Athyl, n-oder i-Propyl, angeführt. Der Rest   R6    in Formel II steht vornehmlich für Wasserstoff. Er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl, bedeuten.



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mine  ralsäuren,    wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-,   Bernstein-,    Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-,   4-Hydroxy-    benzoe-, Anthranil-,   Zimt-,    Mandel-,   Salicyl-,    4  Aminosalicyl-,    2-Phenoxy-benzoe-oder   2-Acetoxy-    benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-,

   2  Hydroxy-äthansulfon-oder      p-Toluolsulfonsäure    in Frage. Hiervon können Mono-oder Polysalze gebildet werden.



   Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw.   Tranquillizer-Eigenschaften,    als auch antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den   natür-    lichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die   Medikation    wird dadurch leichter kontrollierbar.



  Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut   wasserlös-    lich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.



   Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human-oder Veteri  närmedizin    verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur   Behand-    lung von   Hyperaktivität,    Spannungs-und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B.   Schwangerschaftstoxämie,    verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.



   Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
EMI3.1     
 worin   Ri    und Rg für Niederalkyl, vornehmlich solches mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, noder i-Propyl,-Butyl oder sek. Butyl, stehen und   R..,    Niederalkoxy mit   1-4    Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder   n-Butoxy, bedeutet,    wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten   Reserpsäureestern    der mit dem   18-0-Atom    verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.

   Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserp  säuremethylester    entspricht.



   Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten   Substittnenten beziehen    sich auf Formel   II.   



     Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO    CH3   CH3 i-C3H, CH30    CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3   i-C4H9 CHa0       CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, n-C, H, CH, 0    C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O i-C, H, CHgCHgCHgO    i-C, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO    i-C, H, CHsCHsCHgO    n-C5H CHa CHa CHaO    n-C6H13 CH3 CH3 CH3O    CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H     R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sek-C4H9 H    CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H      C2H5 CHg n-CsH,

      H n-C3H7 CH3 CH3 H    n-CsH7 CH3 C2H5 H    i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sek-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1     

Weitere Endstoffe sind z. B. solche der Formel IV worin   R,    bis   Rg    folgende Bedeutungen haben :

   R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3   C2H5 H H    CH30 H H H CH3   CH.    n-C3H7 H H CH3O H H H C2H5 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 CH3 H CH3O H H H H CH3 CH3   C2Hó H    CH3O H H H H CH3 CH3   n-C, H, HCH, 0HHHH    C2H5 CH3 CH3 H CH3O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H CH3O H H H H i-C3H, CH,   H00HHHH    CH3 CH3 CH3 C2H5O H H H H H CH3 CH3   HgCsHgOHHHHH    CH3 CH3 CH3 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H C2H5 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C4H9O H H H H H    CH3 CH3 CH# H H H CH3O H H      C2H,

      CH3 CH3 H H H CH3O H H CH3 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O H H H H CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O H H H CH3 H C2H5 Ch3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 H H H H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3   C, H5 H H    CH3 H H H n-C3H7 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 n-C4H9 CH3 H H H H H CH3 CH3 CH, CH3O CH3O H H H H CH3 CH3   C, H5    CH3O CH3O H H H H C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O H H H H   CHs      CHs      CHS    O-CH2-O O-CH2-O H H H H C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O O-CH2-O H H H H CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 H H H H CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O H H H H C2H5 CH3 CH,

   H C6H5CH2O H H H H   CHa    CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H  R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
EMI5.1     


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<tb>  <SEP> c113
<tb>  <SEP> 1
<tb> (CH3) <SEP> 2NCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C5H <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHsO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CaH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHs  <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-CSH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-CgH7 <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CI-1,

   <SEP> CH3 <SEP> HHHHHCH,
<tb> CHS <SEP> CHs <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs
<tb> C, <SEP> HgCH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHCH,
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-CgH7 <SEP> CHg <SEP> CH, <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHa <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C.

   <SEP> HyCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHs <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CsH7 <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H
<tb>    R1 R2 Ra R4 R5 R6 R7 R8 R9    C2H5 CH3   CHa C2H50 H H H H H      CHsCHn-CgH, n-CH.

   OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH    C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 CH3S H H H H H   CHS    CHs   n-CA CsH, SHHHHH    CH3 CH3 n-C3H7 H Cl H H H H   i-C3H,    CH3 CH3 H Cl H H H H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br H H H H   QHgCHj, CH, CHOBrHHHH    CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O H H H H H n-C3H7 C2H5 CH3 CH3O H H H H H CH3   n-C3H, C2H CHsO H H H H H      CHgi-CH, CA CHOHHHHH    CH3 C2H5   i-C4H9    H H H H H H C2H5 C2H5 CH3 H H H H H H
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z.

   B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder   anorga-    nischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der   Veterinär-    medizin Verwendung finden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch   gekenn-    zeichnet, dass man entsprechende quatemäre Salze   dequaternisiert.    Wenn erwünscht oder notwendig, können erhaltene tertiäre Amine in die N-Oxyde überführt   und/oder,    wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze umgewandelt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umgewandelt werden.



   Man geht vornehmlich von Verbindungen der Formel V aus
EMI6.1     
 worin   Rt    bis   R6    die für Formel II angegebene Bedeutung haben, R einen abspaltbaren organisceh Rest, z. B. einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphabischen Kohlenwasserstoffrest, darstellt und A für ein Anion steht.



   Ein unsubstituierter aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R bedeutet beispielsweise : Niederalkyl, vornehmlich mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, speziell mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methallyl oder   Butenyl- (2).    Als Substituenten des   Kohlenwasserstoffrestes    R können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden : verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, z. B.



  Niederalkoxy oder   Niederalkylmercapto,    vornehmlich mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy bzw. Methyl-oder   Athylmercapto,    Halo  genatome,    wie Chlor oder Brom, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbätoxy, Aryloxy oder   Arylmercapto,    z. B. mono-oder bicyclisches Aryloxy oder   Arylmercapto,    wie Phenoxy oder   Phenylmer-    capto oder Aryl-niederalkoxy bzw. Aryl-niederalkyl  mercapto,    wie   Benzyloxy, Diphenylmethoxy,    Benzylmercapto oder Diphenylmethylmercapto, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro oder Amino, z.

   B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein können.



   Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine Niederalkylengruppe, wie Methylen,   ll-oder    1, 2-Äthylen oder   1,      l-Propylen,    dar.



   Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch   Aryl-niederalkyl-oder-alkenylgruppen,    worin Aryl für mono-oder bicyclische Arylreste, wie Phenyl,   1-oder    2-Naphthyl, steht und der Alkylrest vornehmlich 1-4, der Alkenylrest 3-5   Kohlenstoff-    atome enthält, wobei die Arylreste noch weitere, z. B. die oben angeführten, Kernsubstituenten enthalten können.



   Bevorzugte Reste R sind folgende : Monocyclisches   Aryl-niederalkyl, speziell      Arylmethyl      oder-äthyl,    wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder   1-Phenyläthyl,    Niederalkoxy-niederalkyl, besonders Niederalkoxymethyl, wie Methoxy-, Athoxy-, n-oder   i-Propoxy-    methyl, monocyclisches   Aralkoxy-niederalkyl,    vornehmlich Aralkoxy-methyl, wie   Benzyloxy-methyl,    Niederalkylmercapto-niederalkyl, speziell Niederalkyl  mercapto-methyl,    wie Methyl-oder   Äthylmercapto-    methyl, monocyclisches   Aralkylmercapto-niederalkyl,    besonders   Aralkylmercapto-methyl,    wie Benzylmer  capto-methyl,    Halogen-niederalkyl,

   vornehmlich Halogenmethyl, wie Chlor-oder Brommethyl oder   Carbalkoxy-niederalkyl,    speziell   Carbalkoxy-methyl,    wie   Carbomethoxy-oder      Carbäthoxy-methyl.   



   Das Anion A in Formel V steht vornehmlich für das einer starken anorganisceh Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure,   Brom-oder      Jodwasser-      stoffsäure,    Schwefelsäure oder Fluaborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie   p-Toluolsulfonsäure.   



   Die   Dequaternisierung    kann je nach der Art der   quaternisierenden    Gruppe entweder durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder   desulfierende      Hydrogeno-    lyse erfolgen.



   Die pyrolytische Dequaternisierunng wird vornehmlich unter vermindertem Druck und, falls erwünscht, in einem hochsiedenden Lösungsmittel   und/oder    unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.



   Die genannten verätherten Hydroxymethyl-, z. B.   



  Niederalkoxy-methyl-, Benzyloxy-methyl-, Halogen    methyl-oder Carbo-niederalkoxy-methylgruppen   kön-    nen hydrolitisch abgespalten werden, z. B. durch   Be-    handlung der quaternären Verbindungen mit ver  dünnten    anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.   



   Arylme, thyl- oder 1-Aryl-äthyl-oder Aralkoxy-    methylgruppen können vorzugsweise durch Hydro  genolyse    entfernt werden. Hierzu lässt man auf die quaternären Verbindungen Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken.



   Verätherte   Mercaptomethyl-,    wie Niederalkyl   mercapto-methyl-oder Arylmercapto-methyl-oder Aralkyl, mercapto-methylgruppen können insbesondere    durch desulfierende Hydrogenolyse, vornehmlich in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder   Palladiumrohr, abgespalten    werden.



   Die als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus   17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-    carbonsäureestern, vornehmlich solchen der Formel   II,    worin   R3    = H und die übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen durch Einwirkung eines   reaktionsfähig    veresterten Alkohols, vornehmlich eines unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R-OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat.



   Die zur   Quaternisierung    herangezogenen reak  tionsfähig    veresterten Alkohole sind speziell solche, die mit starken anorganischen Säuren, z. B.   Minera-    säuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie   p-Toluol-    sulfonsäure, erhalten werden.



   Die Quaternisierung kann in An-oder   Abwesen-    heit eines inerten Lösungsmittels, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen, falls erforderlich, unter Druck oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.



   Die   erhaltenen quaternären 17-Niederalkoxy-18-      hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carbonssäureester-.    salze, vornehmlich solche der Formel V, vorin   R5      =    H, können beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen   Lewis-Säure,    z. B.   Fluoborsäure,    in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt werden. Die   Verätherung    kann aber auch gleichzeitig    g    mit der Quaternlisierung erfolgen, wobei man   Verbe-      dungen    erhält, in denen der Substituent am   4-N-Atom    und am   18-0-Atom    gleich ist.



   Andererseits kann   dieQuaternisierung auch gleich-    zeitig mit der Verätherung eines 17-Niederalkoxy  
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carbonsäureesters    oder eines Salzes davon mit einer Diazoverbindung, z. B. einer Diazoverbindung eines unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder cycloaliphati  schen    Kohlenwasserstoffes in Gegenwart einer starken, anorganischen   Lewis-Säure    erfolgen, speziell dann, wenn die Diazoverbindung im   Überschuss    angewendet wird.



   Die neuen Verbindungen und die verwendeten   Ausgangs-und    Zwischenprodukte können in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Aus  gangsstoffen    erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder   Polyhydrate    davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässrigem Ammoniak. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs   erwähnben,    anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Ver  dünnungsmittels,    z.

   B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder   i-Propanol,    eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.



   N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Äther. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon,   Perschwefelsäure    oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-,   Monoporphthal-oder    p  Toluol-persulfonsäure,    angeführt werden. Die für die Oxydation als   Lösungs-oder Verdünnnungsmittel    zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen-oder   Äthylenchlorid,    oder Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol.

   Für die N Oxydation wird zweckmässig sowohl   jeder Uber-    schuss an   Oxydationsmittel    als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Ver änderungen zu vermeiden. Die N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden.



   Die Ausgangsstoffe können unter den   Reaktions-    bedingungen gebildet werden.



   Als Ausgangsstoffe werden   zweckmässig    solche verwendet, welche für die Bildung der eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endprodukte geeignete Substituenten aufweisen.



   Die Tremperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1, 06 g des quaternären Salzes von   18-O-Athyl-    reserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit   konz.    Salzsäure auf pH 3 gestellt und etwa   1    Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid.



  Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die   Benzollösung    wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie den   18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester,    welcher bei 221 bis 222,   5     (Zersetzung) schmilzt.



   Das Ausgangsprodukt wird z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 2, 48 g   Reserpsäuremethyl-    ester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei   20     1 cm3   Chlormethyl-methyläther.    Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270   cm3    einer Lösung von 1 cm3 14-N-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf-10  und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren 150 cm3 einer 0,   326-molaren Lösung    von   Diazoäthan    in Methylenchlorid zu.

   Man lässt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit   5"/piger,    wässriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des   18-O-Äthyl-reserpsäure-    methylesters mit   Chlormethyl-methyläther    erhält.



   In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit   10 /oiger Palladiumkohle    bei Raumtemperatur und normalem Druck zum   18-0-      Äthyl-reserpsäuremethylester      hydrogenolysiert    wird.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1, 5 g   18-O-Athyl-reserp-      säuremethylester    in 25   cm3    Aceton tropft man bei    i    Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der   Gefässwände    sich   abscheidenden    Kristalle von   18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydro-    chlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stel- lung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen verätherten 17 Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban,-16-car- bonsäureester mit dem Kern der Formel I EMI8.1 worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie in d-oder 1-Reserpin haben, Derivaten davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,
    dass in den in 18-Stellung veräther- ten Reserpsäureestern der mit dem 18-O-Atom ver bundene Ätherrest und der Alkoholrest der verester- ten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende quaternäre Salze dequaternisiert.
    UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der Formel II EMI8.2 verwendet, worin Ri eine unsubstituierte oder sub stituierte niedere Alkylgruppe darstellt, R2 für Nieder alkyl steht, R3 unsubstituierte oder substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoff- reste bedeutet, R4 und R5 je ein Wassierstoffatom, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterbe Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercaptogruppe, eine Nitro-oder Amino gruppe,
    ein Halogenatom oder einen Halogen-nieder alkylrest bedeuten und R4 + R5 in benachbarten Stel lungen zusammen auch einen zweiwertigen Substi tuenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest dar stellt, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-O Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der in Unteranspruch 1 gegebenen Formel II verwendet, worin Ri für eine Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-oder tert. Aminoniederalkylgruppe steht, R2, R4, RÏ und R6 die ange führte Bedeutung haben und R3 für Niederalkyl, Nie deralkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl- niederalkyl oder Aryl-niederalkyl oder-alkenyl steht, wobei diese Reste noch durch verätherte Hydroxyloder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen,
    substituiert sein können, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem I8-O-Atom verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zu sammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater" näre Salze von Verbindungen der in Unteranspruch 1 angeführten Formel II verwendet, worin Ri und R3 für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Di alkylamino-oder Alkylenamino-alkyl steht, wobei der Alkoxyrest 1-4, der Dialkylaminorest 2-8 Koh lenstoffatome und der Alkylenaminorest 4-6 Ring kohlenstoffatome enthält, wobei der letztere auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und der Alkylrest 2-7 Kohlenstoffatome enthält und seine Substituenten vom Ester-bzw.
    Äthersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, R2, R4, R, und Rss Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 und R5 ausserdem noch Alkoxy mit 1-4 Koh lenstoffatomen, Cycloalkoxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, Niederalkoxy-carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, Halo gen, Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Di-Niederalkylamino, Halogen-nieder alkyl, Aryloxy oder Aryl-niederalkoxy darstellt, wo bei die Arylreste durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Amino-, Niederalkyl-, Halogen alkyl-oder Acylgruppen oder Halogenatome substi- tuiert sein können,
    R4 + R5 zusammen auch für Nie deralkylendioxy stehen und R4, R5 und R6 auch Was serstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestem der mit dem 18-O-Atom verbundene Ätherrest und der Alko- holrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der Formel III EMI9.1 verwendet, worin Rl und Rg Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rx Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoff- atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäuneestern der mit dem 18-O-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O4ithyl-reserpsäuremethylestersalze verwenw det.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater. näre 18-O-Methyl-reserpsäureäthylester-salze ver. wenr det.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O-Methyl-reserpsäure-n-propylester-salze verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-reserpsäure-i-propylester-salze verwendet.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester-salze verwendet.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-deserpidinsäuremethylester-salze verwendet.
    11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-reserpsäure-ss-methoxy-äthylester- salze verwendet.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 10-Methoxy-18-O-methyl-deserpidinsäure- methylester-salze verwendet.
    13. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder desulfurierende Hydrogenolyse dequater- nisiert.
    14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von quaternären Salzen ausgeht, in denen am quaternären Stickstoff ein Aryl-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Aralkoxy-niederalkyl-, Niederalkylmercapto-niederalkyl-, Aralkylmercapto- niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-oder Carbalkoxyniederalkylrest sitzt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Untenansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dequaternisierung durch Pyrolyse in einem hochsiedenen Lösungsmittel unter vermindertem Druck oder durch Hydrolyse mit verdünnten anorganischen Säuren oder durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines in Metall oder 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators durchführt.
    16. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbin dungen überführt.
    17. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass manerhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch 1 erhaltenen n Verbindungen zur Herstellung entsprechender N Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man die ge nannten Verbindungen mit N-Oxydationsmitteln umsetzt.
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