CH411924A

CH411924A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiocolchicinderivate

Info

Publication number: CH411924A
Application number: CH697961A
Authority: CH
Inventors: Eschenmoser Albert Dr Prof; Giorgio Dr Ferrini Pier; Marxer Adrian Dr Prof; Jakob Dr Schreiber
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-06-14
Filing date: 1961-06-14
Publication date: 1966-04-30
Also published as: AT252465B; FR2019M; NL279678A; AT242300B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer l'hiocolchicinderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thioäthsrn der Formeln
EMI0001.0007
worin A für einen höchstens einfach ungesättigten 1,2-Äthylenrest steht und R einen Alkylrest, beson ders einen Niederalkylrest, z.

B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest, be- deutet.

Die neuen Verbindungen besitzen eine cytostati- sche und mitosehemmende Wirkung. Sie hemmen .die Zellteilung, indem sie die Ausbildung der Teilungs spindel (Metaphase) während. des Kernteilungsvor- gangs verhindern. Sie können daher als Heilmittel für Mensch und Tier, z.

B. zur Behandlung von mye- loischen Leukämien, besonders von subakuten und chronischen Verlaufsformen, von Gichtanfällen oder von Präkanzerosen oder Kanzerosen der Haut, z. B.

Keratoma senile, Epithelioma baso- oder spino-cellu- lare, Morbus Bowen oder Rezidiven nach Röntgen bestrahlung von Hauttumoren Verwendung finden. Die neuen Verbindungen können auch bei der Pflan zenzüchtung Verwendung finden, um polyploide Pflanzen herzustellen.

Hervorzuheben sind die Verbindungen der nor malen Reihe, welche wesentlich wirksamer sind als Colchicin oder Desacetylmethylcolchicin. Das erfindungsgemässe Verfahre. zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0065
oder die .entsprechende Isovsrbindung oder .ein Ge misch .beider Verbindungen mit einer Verbindung der Formel RY umsetzt,

wobei R und A die eingangs ge gebenen Bedeutungen haben. und. X und Y gurch Kondensation die Thiogruppe -:S- bildende Reste sind.

So kann man z. B. eine Verbindung der Formel 111, worin X einen austauschbaren Rest, wie ,eine ver- ätherte :oder reaktionsfähig veresterte Hydroxyl- gruppe, bedeuten, oder die :entsprechende Isoverbin- dung oder ein Gemisch beider Verbindungen mit einer Verbindung der Fonn:

el RSH, gegebenenfalls in Form ihrer Salze mit Basen, wie ihrer Alkalisalze, z. B. der Natrium- oder Kaliumsalze, umsetzen.

Als verätherte Hydroxyggruppe kommt insbeson dere eine durch einen aliphatischen Kohlenwasser- stoffrest substituierte Hydroxygruppe, z. B. eine Alk- oxygruppe, wie die Methoxygruppe, in Frage.

Als reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist insbeson- dere eine mit einer starken. :anorganischen oder or ganischen Säure veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom, z.

B. Chlor oder Brom, oder eine Aryl- sulfonyloxygruppe, wie die To@lu-olsulfonyloxygruppe, zu nennen. Steht X für eine verätherte Hydroxylgxuppe, so kann die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Ka talysators oder in alkalischem Medium erfolgen.

Steht X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in alkalischem Milieu. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsr und/oder Verdünnungsmittels bei nor maler,

erniedrigter oder erhöhter Temperatur im offe nen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt. Als saure Katalysatoren kommen. insbesondere starke or ganische Säuren in Frage, wie z.

B. p-Toluolsulfon- säure, Benzolsulfonsäure, oder Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder Lewis-Säuren, wie Bor- trifluorid. Arbeitet man in alkalischem Medium, so kann man z.

B. die Alkylmercaptane in Form ihrer Salze, wie der Lithiurn-, Natrium- oder Kaliumsalze, umsetzen oder man kann die Reaktion in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalihydroxyden oder -alko- holaten, durchführen.

Eine andere Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der FormelIII, worin X für dieSulfhydrylgruppe-SH steht, oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Gemisch beider Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Salze mit Basen, z.

B. den oben genann- ten, als Ausgangsstoff verwendet. Dabei kann als Verbindung der Formel RY ein reaktionsfähiger Ester, z. B. einer der oben genannten, eines Alkohols der Formel R-OH oder ein Diazoalkan zur Anwen dung gelangen.

Die Umsetzung kann, in üblicher Weise in An oder Abwesenheit eines Lösungs- und/oder Verdün- nungs- und/oder Kondensationsmittels bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen. Gefäss erfolgen.

Die Isolierung der Thioäther in reiner Form kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation und/oder Adsorption, Eluation und Kristallisation erfolgen. Die Adsorption wird zweck- mässig als Chromatographie durchgeführt. Aus den erhaltenen Fraktionen können die Äther durch Kri stallisation in reiner Form erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder sie kön nen nach an sich bekannten Methoden erhalten wer den. Die Verbindungen der Formel III, worin X eine Alkoxygruppe bedeutet, und die entsprechenden Iso- verbindungen können erhalten werden, indem man Des-(acetylamina)-colchicin oder OB-Dehydro-des- (acetylamino)-colchiein mit einem Diazoalkan um setzt.

Die Verbindungen der Formel III, worin X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe be deutet, und die entsprechenden Iso-Verbindungen können erhalten werden, indem man Des-(acetyl- amino)-colchicin oder Ae-Dehydro-des-(acetylami- no)-colchicin in üblicher Weise mit Thionylhalogeni- den, wie Thionylchlorid, oder mit Arylsulfonylchlori- den,

wie Toluolsulfonylchlorid, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel III, worin X die Sulfhydrylgruppe -SH bedeutet, und die entsprechen den Isoverbindungen können analog zu der oben be- schriebenen Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, indem man eine Verbin dung der Formel III,

worin X eine verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit HZS oder einem Salz davon, z. B. einem Alkali salz, umsetzt.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, oder als Mittel für die Zucht polyploid@er Pflanzen Verwen dung finden, welche sie in Mischung mit einem or ganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die Präparate zur Verwendung zur Züchtung von polyploiden Pflanzen können z. B. in fester Form oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Trägermaterialien kommen beispiels weise Wasser, Agar, Glycerin oder Lanolin in Frage.

Gegebenenfalls können die Präparate noch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel enthalten. Sie können auch andere zur Aufzucht von Pflanzen geeignete Mittel enthalten. Präparate in flüssiger Form können bei- spielsweise zum Spritzen der Pflanzen verwendet wer den.

Präparate in Salbenform können der Pflanze di rekt verabreicht werden. Die Pflanze kann aber z. B. auch mit einer den Wirkstoff enthaltenden Lösung bepinselt oder in eine solche Lösung eingetaucht wer den.

Die Dosierung und die Zeitdauer, während der man das Präparat einwirken lässt, variiert je nach der Art der Verabreichungsform und Pflanzenart. Da die Toxizität gegenüber Pflanzen im allgemeinen wesent lich geringer ist als gegenüber Mensch und Tier, kön nen entsprechend höhere Dosen appliziert werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden, angegeben.

Beispiel 1 3,42g Des-(acetylamino)-colchicin und 1 g p-To- luolsulfonsäure-monohydrat werden mit 30 g Methyl- mercaptan versetzt und bei tiefer Temperatur in ein Rohr eingeschmolzen. Man bewahrt das Reaktions gemisch unter gelegentlichem Schütteln bei 20 6-12 Tage auf.

Man lässt nun den überschuss Methylmer- captan verdampfen, löst den Rückstand in Essigester, gibt Wasser zu und neutralisiert mit Natriumhydro- gencarbonat,

trocknet die Schichten und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man trocknet und ver dampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rück stand aus Methylenchlorid-Äther. Man erhält so das RTI ID="0002.0223" WI="28" HE="4" LX="1132" LY="2231"> Des-(acetylamino) thio-colchicin der Formel
EMI0002.0226
Beispiel 2 3,4 g dl- Dehydro-des-(acetylamino)

-colchicin und 1 g p-Tolualsulfonsäure-monohydrat werden mit 30 g Methylmercaptan versetzt und wie in Beispiel 1 be- schrieben 8 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Man arbeitet wie in Beispiel 1 auf und erhält nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther das Des-(acetylamina)-da-dehydro-thio-colchicin der For mel
EMI0003.0012

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Thiaäthern der Formeln EMI0003.0016 worin A für einen höchstens einfach ungesättigten 1,2-Äthylenrest steht und R einen. Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel - EMI0003.0021 oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Ge misch beider Verbindungen mit einer Verbindung der Formel RY umsetzt,

wobei X und Y durch Konden sation die Thiegruppe -S- bildende Reste sind. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X einen austauschbaren Rest darstellt,

oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Gemisch beider Verbindungen mit einer Verbindung der For mel RSH umsetzt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X ein.

Halogenatom oder eine Arylsulfonyl- oxveruDDe bedeutet. oder die entsprechende Isoverbin- dung oder ein Gemisch beider Verbindungen als Aus gangsstoff verwendet. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Ge- misch beider Verbindungen als Ausgangsstoff ver wendet. 4.

Verfahren nach den Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass, man eine Verbindung der Formel III, worin X eine Alkoxygruppe; z. B. die Methoxygruppe, bedeutet, oder die entsprechende Iso- verbindung oder ein Gemisch beider Verbindungen als Ausgangsstoff verwendet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin. X für die Sulfhydrylgruppe -SH steht, oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Gemisch beider Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ROH umsetzt. 6.

Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols ROH ein Halogenid oder einen Arylsulfon- säureester verwendet. 7.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X für die Sulfhydrylgruppe -SH steht, oder die entsprechende Isoverbindung oder ein Gemisch beider Verbindungen mit einem Diazoalkan umsetzt. B.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in alkalischem Medium durchführt. 9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 3-4., dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R für einen Niederalkylrest steht. 11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R für den Methylrest steht. PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I erhalte nen Verbindungen zur Züchtung von polyploiden Pflanzen.

UNTERANSPRÜCHE 12. Verwendung nach Patentanspruch II von Verbindungen der Formel EMI0003.0134 EMI0004.0001 worin <SEP> R <SEP> einen. <SEP> niederen <SEP> Alkylres.t <SEP> darstellt <SEP> oder <SEP> von <SEP> entsprechenden <SEP> Isoverbindungen. <tb> 13. <SEP> Verwendung <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> II <SEP> von <SEP> Des-(acetylanüno)-thio-colchicin <SEP> oder <SEP> da-Dehydro des-(acetylarnina)-thia-calchicin.