CH412870A - Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydroanthracenen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydroanthracenen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von 9,10-Dihydroanthracenen der       Formel:     
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    Verbindung ,der  in der R1, R , R3 und R4 Alkylgruppen mit 1-8 Koh  lenstoffatomen bedeuten bzw.

   R3 und R unter Ein  beziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines  auch     den    Rest eines  gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen     hetero-          cyclischen    Amins     darstellen    können, und X ein     Was-          serstoff-    oder Halogenatom     bedeutet.    Die     erfindungs-          gemäss        hergestellten    Verbindungen     können    in die  entsp chenden Säureadditionssal übergeführt     er-          d    .  



  Die Verbindungen der Formel I und die     entspre-          chenden        Additionssalze    mit Säuren stellen     wertvolle     therapeutische Mittel dar, und sie weisen wertvolle  pharmacodynamische Eigenschaften auf. Die  zeigen bei Tierversuchen     sedative    Wirkun  gen. Sie zeigen darüber hinaus eine mydriatsche und  anticholinergische Wirkung und .eine Potenzierung der  Wirkung des Adrenalins, Nor-adrenalins und der  Formel I       Barbiturate.    Einige der Verbindungen  weisen darüber hinaus lokalanaesthetische Wirksam  auf.

   Bei der klinischen Erprobung haben sich  die Verbindungen der Formel I, und besonders das       9-gamma-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-          9,10-dihydroanthracen,    als wirksam bei der  Patienten,     zum     von unter Psychosen  Beispiel von     Patienten,    die unter Depressionen    Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel  lung der Verbindungen der Formel I zeichnet sich  dadurch aus, dass man eine Formel  haben, mit einer Grignard-Verbindung der Formel  
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    in der R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung  haben, mit einer Grignard-Verbindu g Formel  n  so  des  
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    umsetzt, wobei K3 und K4 die gleiche Bedeutung  haben, wie oben angegeben, und Hal ein Halogen       bedeutet,

      worauf der so erhaltene Magnesium Kom  plex hydrolysiert die entstandenen Verbindungen  der     allgemeinen        Formel     
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    zu     Verbindungen    der     Formel    I     dehydratisiert    wer  den.

   Die     Verbindungen    .der Formel I     können    aus dem  Re ktionsgemisch als solche oder in Form von Säure  additionssalzen isoliert werden.     Wenn    nach dem er  findungsgemässen Verfahren     Verbindungen    der For  mel I heugestellt werden, in, denen X ein Halogen  atom bedeutet, gelangt man zu Verbindungen, die  in Form von zwei geometrischere Isomeren cis-      trans-Typs existieren können. Die Isomeren unter  scheiden sich in bezug auf ihre pharmacodynamischen       Eigenschaften        deutlich    voneinander.  



  Derartige Gemische von geometrischen Isomeren  können als     freie    Basen oder in Form der Säure  additionssalze in die reinen Isomeren aufgetrennt  werden. Man wendet hierzu beispielsweise Methoden  an, die zur Trennung und Isolierung von     Isomeren-          gemischen    bekannt sind.  



  Die im Zuge der vorliegenden     Erfindung    durch  zuführende Grignard-Reaktion kann in einem inerten  Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther,     Tetra-          hydrofuran    und dergleichen vorgenommen werden,  und die     Hydrolyse    des so entstandenen Magnesium  Komplexes kann, wie     üblich,    durch Zusatz einer ver  dünnten Mineralsäure, zum     Beispiel    von     verdünnter     Salzsäure, zum Reaktionsgemisch bewirkt werden.  



  Die im Zuge der beanspruchten Arbeitsweise  notwendige Dehydratisierung kann mit Hilfe von  starken Dehydratisierungsmitteln, zum Beispiel star  ken Säuren, durchgeführt werden. Es hat sich     als     besonders empfehlenswert erwiesen, die erwähnte  Dehydratisierung durch. Umsetzung der bisher nicht  bekannten Verbindungen der Formel III mit konzen  trierter Schwefelsäure     durchzuführen,    vorzugsweise  bei Temperaturen zwischen 0  C und     etwa    100  C.  



  Will man die Verbindungen der     Formel    I in     Form:     ihrer Additionssalze mit Säuren isolieren, so soll die  Säure     vorzugsweise    so ausgewählt werden, dass sie  ein Anion enthält, welches nicht toxisch und pharma  kologisch verträglich ist, zumindest bei     Anwendung     in der üblichen therapeutischen     Dosierung.        Vertreter     von     Salzen,    welche     hierfür    bevorzugt in Frage kom  men;

   sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,  Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate,     Äthan-          sulfonate,    Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate  und     Malente    der Amine der Formel I. Andere Säuren  sind in gleicher Weise brauchbar und können ge  wünschtenfalls verwendet werden.

   So können zum  Beispiel die Fumarsäure, die Benzoesäure, die Ascor  binsäure, die Bernsteinsäure, .die Salicylsäure, die     Bis-          methylen    Salicylsäure, die Propionsäure, die     Glucon-          säure,    die Äpfelsäure, die Malonsäure, die Mandel  säure, die Zimtsäure, die Citraconsäure, die Stearin  säure, die Palmitinsäure, die Itaconsäure, die     Glykol-          säure,    die Benzolsulfonsäure und die Sulfaminsäure  als     salzbildende    Säurekomponenten bei der Herstel  lung der     Additionssalze        Verwendung        finden.     



  Bei der     erfindungsgemäss    hergestellten Verbin  dung der Formel (I) weisen wie erwähnt die Alkyl  reste, R1 und R2 und, falls R3 und R4 für Alkylreste  stehen, auch diese 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf.  Vorzugsweise sind jedoch die Alkylreste aus nicht  mehr als 3 Kohlenstoffatomen aufgebaut. Die Reste  können geradkettige oder verzweigt -kettige Struktur  besitzen.     Typische    Vertreter solcher Reste     sind    die  Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe,  die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die     Isobutyl-          gruppe,    die Amylgruppe, die Hexylgruppe, die  Heptylgruppe, die Octylgruppe und andere mehr.

      Als     typische        Vertreter    von Resten, bei denen     R3     und R4 unter     Einbeziehung    des Stickstoffatoms     in    der       Formel    I einen gesättigten     fünfgliedrigen    oder     sechs-          gliedrigen    heterocyclischen Aminrest bedeuten, seien  der Pyrrolidinrest, der Piperidinrest, der     Morpholin-          rest,    der Thiamorpholinrest, der Rest eines     N1-Alkyl-          piperazins    mit niedermolekularer Alkylgruppe und  dergleichen mehr, angeführt.  



  Als Ausgangsverbindungen der Formel II die  nen mit besonderem Vorteil solche Verbindungen,  bei denen X ein Wasserstoffatom     bedeutet,    und die  Substituenten R3 und R4 in. der für die     Grignard-          Verbindungen    angeführten Formel stellen vorzugs  weise Methylgruppen dar, und zwar nicht nur wegen  der leichten Zugänglichkeit dieser Ausgangsmate  rialien,     sondern    auch wegen der Leichtigkeit, mit der  die Umsetzung     durchgeführt    werden kann, und wegen  des glatten Reaktionsablaufes.  



  Die Verbindungen der Formel I und deren ent  sprechende Additionssalze mit Säuren     können    so  wohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und  sie können beispielsweise in Form von     Tabletten,          Kapseln,    Pulvern,     Sirupen    oder Injektionslösungen  Anwendung finden.  



  In den meisten Fällen werden die Verbindungen  der Formel I oral verabfolgt, und zwar in Form von  Tabletten oder Kapseln, die auf eine     einheitliche          Dosierung    eingestellt sind, wobei jede ein     nicht     toxisches Säure-Additionssalz einer der genannten  Verbindungen in einer Menge von 5 bis 100 mg, be  zogen auf das freie Amin, enthält und die     Gesamt-          Tagesdosis    in der Regel etwa zwischen 15     und     1500 mg liegt.  



  Bei der Herstellung von Tabletten wird der aktive  Wirkstoff in der Hauptsache mit den üblichen Zu  satzstoffen     vermischt,    zum Beispiel mit Maisstärke,  Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gela  tine, Lactose, Pflanzengummis und dergleichen mehr.  Ein geeigneter Ansatz für     die    Herstellung einer  Tablette mit einem Gehalt von 25 mg 9-gamma       Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-di-          hydroanthracen    (Kurzbezeichnung N 7001) in Form  des     Hydrochlorids    besteht aus folgenden Bestand  teilen:

    
EMI0002.0074     
  
    N <SEP> 7001 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 28 <SEP> mg
<tb>  Kartoffelstärke <SEP> 36 <SEP> mg
<tb>  Lactose <SEP> 18 <SEP> mg
<tb>  Gelatine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>  Talkum <SEP> 6 <SEP> mg
<tb>  Magnesiumstearat <SEP> 0,4 <SEP> mg       Es können auch beliebige andere     pharmazeutische     Tablettierungszusätze verwendet werden, vorausge  setzt, dass sie mit dem aktiven     Wirkstoff        verträglich          sind.     



  <I>Beispiel 1</I>       9-gamma-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-          9,10-dihydroanthracen.   <I>und dessen</I>     Hydrochlorid     24 g     2-o-Benzoylphenylpropanol-(2)    (Schmelz  punkt 116  C) wurden in 250     ml    wasserfreiem Äther  gelöst, und die entstandene Lösung wurde tropfen-      weise unter Rühren zu einer Suspension von 0,22 Mol  Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid in 100 ml  Äther gegeben.

   Das     Reaktionsgemisch    wurde     eine     Stunde auf dem Dampfbad unter     Rückfluss    erhitzt,  und es wurden Wasser und     verdünnte    Salzsäure zu  gesetzt, bis das pH des Reaktionsgemisches 4 bis 5  betrug. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und es  wurden 60 ml     konzentriertes    wässriges Ammoniak zu  gegeben. Das Gemisch wurde nun mit Äther extra  hiert, und die ätherische Phase     wurde    abgetrennt, ge  trocknet und der Äther auf einem     Dampfbad    abge  dampft.

   Der Rückstand wurde in heissem Petroläther  gelöst und die Lösung einige     Zeit    lang stehen ge  lassen, um abzukühlen, worauf 4-Dimethylamino-1       phenyl-1-[2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]-butanol-          (1)    in Form weisser Kristalle auskristallisierte, die     ab-          genutscht    wurden. Nach dem Trocknen     schmolzen    sie  bei 88-90  C.  



  10 g dieser Verbindung wurden vorsichtig in  50 ml konzentrierter Schwefelsäure und unter Kühlen  gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf  Zimmertemperatur gehalten, worauf das Reaktions  gemisch auf 200 g fein     zerkleinertes        Eis    gegossen  wurde.     Es        wurde        dann,        konzentriertes    wässriges       Ammoniak    bis zur Einstellung eines     pH-Wertes    von  etwa 9 hinzugegeben, und das     ausgeschiedene    Öl  wurde hierauf mit     Äther    extrahiert.

   Die ätherische  Phase     wurde    abgetrennt, getrocknet und der Äther  auf einem     Dampfbad    abgedampft. Der Rückstand  wurde in 20     ml    Aceton gelöst und die erhaltene  Lösung mit einer Lösung von     wasserfreiem    Chlor  wasserstoff in Äther     neutralisiert.    Die weissen Kri  stalle des     9-gamma-Dimethylaminopropyliden-10,10-          dimethyl-9,10-dihydroanthracen-hydrochlorides,    die  sich abschieden, wurden abfiltriert und getrocknet.  Die Ausbeute betrug 9 g; der     Schmelzpunkt    lag bei  245 bis 247  C.  



  <I>Beispiel 2</I>       3-Chlor-9-gamma-dimethylaminopropyliden-          10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen     <I>und dessen Hydrochlorid</I>  Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1  arbeitete, jedoch 27 g     2-[o-(p'-Chlorbenzol)-phenyl]-          propanol-(2)    vom Schmelzpunkt 123 bis 125  C an  stelle des 2-o-Benzoylphenylpropanols-(2) verwen  dete, so erhielt man, das Hydrochlorid des     9-gamma-          Dimethylaminopropyliden-3-chlor-10,10        -dimethyl-          9,10-dihydroanthracens    in Form einer weissen kri  stallinen Substanz vom Schmelzpunkt 213 bis 216  C.

      <I>Beispiel 3</I>       9-gamma-Dimethylaminopropyliden-10,10-diäthyl-          9,10-dihydroanthracen    und dessen Hydrochlorid  Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1  arbeitete, jedoch 28 g 3-o-Benzoylphenylpentanol-(3)  anstelle von 2-o-Benzoylphenylpropanol-(2) verwen  dete, so erhielt man das Hydrochlorid des     9-gamma-          Dimethylaminopropyliden    -10,10 -diäthyl - 9;10 - d  hydroanthracens, dessen Schmelzpunkt bei 176 bis  179  C lag.

      <I>Beispiel 4</I>  Weitere     3-Halogen-9-gamma-dimethylamino-          propyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroaanthracene     <I>und deren Salze</I>  In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1  und 2 angegeben, werden die Verbindungen 3 Brom       9-gamma-dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-          9,10    -dihydroanthracen und 3 - Fluor - 9 -gamma-di       methylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydro-          anthracen    hergestellt, und zwar unter Verwendung  von 2-[o-(p'-Brombenzoyl)-phenyl]-propanol-(2) bzw.

    entsprechend von 2-[o-(p'     -Fluorbenzoyl)-phenyl]-pro-          panol-(2)    als Ausgangsverbindungen für die Um  setzung mit dem Dimethylaminopropyl     -magnesium-          chlorid.    Ihre Additionssalze mit Säuren werden, wie  in Beispiel 1     angegeben,        hergestellt        und        isoliert,    wo  bei zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,  Schwefelsäure, Essigsäure,     Salpetersäure,    Phosphor  säure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure,     Malon-          säure,    Oxalsäure,

   Methan- oder Äthansulfonsäure  und dergleichen mehr verwendet werden.  



  <I>Beispiel 5</I>  Weitere 9,10-Dihydroanthracene und deren Salze  In der gleichen Weise, wie     in;    Beispiel 1 be  schrieben, werden die Verbindungen 9-(gamma-N       Piperidinylpropyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydro-          anthracen    (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 266 bis  269  C) und     9-[gamma-(N'-Methyl-N-piperazino)-          propyliden]    -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen  hergestellt, und zwar durch Verwendung von     gamma-          (1-Piperidyl)    -propyl -magnesiumchlorid bzw. von  gamma-(N'-Methyl-N-piperazin)-propyl-magnesium  chlorid als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung  mit dem 2-o-Benzoylphenylpropanol-(2).

   Ihre Addi  tionssalze mit Säuren     werden    in der     gleichen    Weise,  wie in     Beispiel    1     angegeben,        hergestellt        und        isoliert;          hierfür    werden zum Beispiel     Salzsäure,        Bromwasser-          stoffsäure,    Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor  säure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure,     Malon-          säure,    Oxalsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure und       dergleichen    Säuren verwendet.

      <I>Beispiel 6</I>  <I>Weitere Additionssalve mit Säuren</I>  In der gleichen Weise, wie     in,    Beispiel 1 beschrie  ben, können weitere Säure-Additionssalze der Ver  bindungen der     Beispiele    1 bis 3     hergestellt    werden,  und zwar unter Anwendung von     anderen    Säuren     an-          stelle    des     wasserfreien        Chlorwasserstoffes,    welcher in  Beispiel 1 verwendet     wird.    So erhält man zum Bei  spiel durch Verwendung von     Bromwasserstoff,    Wein  säure, Malonsäure, Oxalsäure,

   Methan- oder     Äthan-          sulfonsäure    und     ähnlichen    Säuren die     .entsprechenden          Säure-Additionssalze    der freien Basen der Beispiele 1  bis 3.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 9,10 Dihydro- anthracenen der Formel EMI0004.0000 in der R , R , R3 und R Alkylgruppen mit 1-8 C- Ato n bedeuten, wobei R3 und R4 unter Einbe ziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines ge sättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen hetero cyclischen Amins darstellen können, und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

   dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Verbindungen EMI0004.0013 Verbindungen <B>ü</B> e mit Grignard-Verbindungen der Formel Formel so EMI0004.0014 umsetzt, worin Hal ein darstellt, man weiter die so erhaltenen Magnesium - Komplexe hydrolysert, hierauf die entstandenen Verbindungen der Formel EMI0004.0017 zu der Formel I dehydratisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Dehydratisierung mit Hilfe von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass solche Verbindungen der ange gebenen Formeln miteinander umgesetzt werden, in denen jeder der Substituenten R1, R2, R3 und R4 eine Methylgruppe bedeutet und X ein Wasserstoffatom darstellt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichn t, dass die Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise in Form ihrer Säure -Additionssalze, isoliert werden. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem erhaltenen Gemisch von geometrischen Isomeren der Formel I oder von entsprechenden Säure-Additionssalzen die reinen Isomeren isoliert.