CH414645A

CH414645A - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten des Butadiendioxyds

Info

Publication number: CH414645A
Application number: CH7362459A
Authority: CH
Inventors: Gabler Rudolf; Rudolf Meyer Hans
Original assignee: Grace W R & Co
Priority date: 1959-05-27
Filing date: 1959-05-27
Publication date: 1966-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten des Butadiendioxyds
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung potentieller pharmazeuti- scher Wirkstoffe der Formel
EMI1.1
worin n eine Zahl von 0-4, R'H oder CH3 und R H, CH3, -C2H5, -C6H5, -COCH3, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3) 2,-C (NH)NH2,
PO (OCH3) 2 oder PO (NH2) 2 bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ! Butadiendioxyd in einem inerten Lösungsmittel mit unsubstituiertem oder entsprechend substituiertem Piperazin umsetzt.

Es sind bereits zahlreiche N, N'-substituierte Piperazinderivate hergestelllt und f r phairmazeutische Verwendungszwecke vorgeschlagen worden. So ist beispielsweise die antihistaminische und antispasmo- dische Eigenschaft des 1, 4-Dibenzyl-piperazins bekannt (L. Lannoy u. G. Chaboud, C. r. soc. biol. 142, 432 (1948). Ferner wurden Piperazin Abkommli'nge mit sedativer Wirkung beschrieben (DRP Nummern 897 562, 943 771, 943 943).

Wieder andere 1, 4-sub stituierte Piperazind'erivate zeigten eine ausgesprochene Wirkung auf das Zentralnervensystem und die peripheren Blutgefässe (DPA Nr. 1 041 501).

Die meisten dieser Produkte sihd in Wasser schwer löslich. Sie können zwar durch Uberführung in ihre Salze z. B. in die Acetate, Chlorhydrate und Bromhydrate wasserlöslich gemacht werden. Diese Salze sind aber nur bei pH-Werten < 7 beständig, was ihre Verwendung einschränkt. Ausserdem ist f r manche pharmazeutische Zwecke die Anwesenhei't von Ftemdionen unerwünscht.

Dass die Reaktion von 2 Molekülen Piperazin mit 1 Molek l Butadiendioxyd in Ausbeuten von 75-80 % durchführbar ist, war überraschend und in keiner Weise vorauszusehen, denn es ist bisher nur bekannt, dass Butadliendioxyd mit Diaminen unter Harzbildung reagiert (DRP Nr. 731 030, USP Nr. 2 136 928, FP Nr. 881 981). Lediglich mit primären Monoaminen vom Typ des Anilins sind niedermolekulare Additionsverbindungen an Butadendioxyd erhalten wordenr [S. Przybytek, Ber. deutsch. chem.

Ges. 17, 1091 (1884) ; AP Nrn. 2 098 782, 2 098 097] ; hierbei verlläuft aber die Reaktion, nicht eindeutig im Sinne der 1,4-Addition von 2 Molek len Amin, sondern es werden auch ringförmige Produkte aus 1 Molekül Butadiendioxyd und 1 Molekül Aniin erhal- ten (DBP Nrn. 805 522, 896047).

Die neuen Umsetzungsprodukite von unsubstituier- tem Piperazin bzw. von entsprechend substituierten Piperazinen mit Butadiendioxyd lassensich erfindungsgemÏ¯nurinGegenwartvonL¯sungsmittelnherstellen. In Abwesenheit von Verd nnungsmitteln tritt schon bei Zimmertemperatur nach einiger Zeit Verharzung ein, die in manchen Fällen unter Hitzeentwicklung und explosionsartiger Zersetzung verläuft. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser, Alkohol, Ather, Kohlen wasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe und manche Ketone, wie MethylÏthylketon und Cyclohexanon.

Zweckmässig ist die Auswahl solcher Lösungsmittel, die zwar Butadiendioxyd ! und die Piperazinkompo- nente, nicht aber das Additionsprodukt lösen. In solchen Fällen gestaltet sich die Gewinnung des Reak tionsproduktes, das bei lÏngerem Stehen bei Zimmertemperatur im allgemeinen kristallin ausfällt, durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren besonders einfach.

Die abgeschleuderte bzw. auf anderem Wege abgetrennte Mutterlauge, die im allgemeinen noch Anteile der im Überschuss verwendeten Piperazinkomponente enthÏlt, kann nach Aufkonzentrierung der verbrauch- ten Bestandteile direkt wieder verwendet werden. Die Anwendung eines Überschusses an unsubstituiertem Piperazin bzw. entsprechend substituiertem Piperazin empfiehlt sich, um Harzbildungen unidi andere unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Man kann aber auch stöchiometrische Verhältnisse, das heisst 2 Mol Piperazinverbindung auf l Mol Butadiendioxyd anwenden, um die erfindungsgemÏ¯en Piperazinaddukte herzustellen.

Die praktische Durchführung des erfindungsgemÏ ¯en Verfahrens erfolgt vorzugsweise bei Temperatu- ren unterhalb etwa 100 C, da oberhalb dieser Temperatur sich auch hochmolekulare Polyaddukte von öligem, manchmal auch gelf¯rmigem Charakter, von denen die niedermolekularen Piperazinaddukte der vorgenannten Formel, selbst wenn sie noch mit verringerter Ausbeute entstehen, nicht mehr ohne wei teres getrennt werden können.

Die untere zur praktischen Durchführung des er findungsgemässen Verfahrens noch in Frage kommende Temperaturgrenze ist durch die Reaktions- geschwindigkeit bestimmt und liegt vorzugsweise ber 0 C. Unterhalb 0¯C erfordert die Addition selbst von den reaktionsfÏhigsten Piperazinderivaten bereits 5 Tage und mehr bis zur Erreichung annehmbarer Umsätze. Eine sehr vorteilhafte Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur (20-25 C), wobei mit Piperazin und verschiedenen substituierten Derivaten Reaktionst- zeiten, zwischen 1 und 4 Tagen bei Umsätzen von 70 bis 95% beobachtet wurden.

Butadiendioxyd besitzt zwei asymmetrische Koh l'enstoffatome und wird bei normalen Herstellungsver- fahren als Gemisch von meso-undd,l-Formerhalten.

Beispielsweise kann man zur erfindungsgemÏ¯en Herstellung der Piperazinaddukte von einem solchen Gemisch ausgehen, man kann aber auch die reinen Isomeren einsetzen, die sich durch fraktionierte Destillation des Gemisches erhalten lassen. Man kanh) auch noch weiter gehen und'die d, 1-Form nach be kanntem Verfahren in de optisch aktiven Isomeren trennen ! und diese zur Herstellung von Piperazinaddukten benutzen. Alle diese Butadiendioxyde zeigen gegenüber Piperazin bzw. seinen entsprechend substituierten Derivaten die praktisch gleiche ReaktionsfÏhigkeit.

Zur Addition an eines der vorstehend charakteri- sierten Butadiendioxyde kommt z. B. das Piperazin, das Methyl-piperazin, 2, 5-Dimethyl-piperazin, 2, 6 Dimethyl-piperazin oder das Trimethyl-piperazin in Frage. Bei der Verwendung von am Stickstoff nicht substituierten Piperazinen empfiehlt es sich, um gute Ausbeuten an Butadiendioxydadd'ukt zu erzielen, einen tYberschuss von. 1-10 Mol, vorzugsweise 3-5 Mol an Piperazin anzuwenden.

Als potentielle pharmazeutische Wirkstoffe sind jedoch die Addukte aus Butadiendioxyd und ! 2 Mol eines an einem N-Atom entsprechend substituierten Piperazins von grösserer Bedeutung. In diesem Falle genügt es, die Reaktionskomponenten in äquivalen- ten Mengen, eventuelt mit einem geringen Überschuss an Piperazinderivat, einzusetzen. Zur Herstellung von Addukten dieser Art eignen sich z. B.

N-Methyl-piperazin,
N-Athyl-piperazin,
N-Isopropyl-piperazin,
N-Phenyl-piperazin,
N-Butyl-piperazin,
N-Acetyl-piperazin,
N-Carboxymethyl-piperazin,
N-CarboxyÏthyl-piperazin,
Piperazin-N-carbonsÏureamid,
Piperazin-N-carbonsÏure-methylamid,
Piperazin-N-carbonsÏure-dimethylamid,
Piperazin-N-phosphorsÏuremethylester,
Piperazin-N-phosphorsÏure-amid,
Piperazin-N-phosphorsÏure-methyl-amid sowie die entsprechenden einseitig N-substituierten Derivate des Methyl-piperazins, der Dimethyl- piperazine und des Trimethyl-piperazins.

Beispiel 1 1, 4-Dipiperazinobutan-2, 3-diol
Zu einer Lösung von 100Gewichtsteilen wasserfreiem Piperazin (5facher Überschuss) in 220 Volum- teilten reinem Chloroform werden 100 Gewichtsteile Butadiendioxyd zugesetzt. Die klare Lösung wird 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck voll- ständig verdampft, unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff. Der farblose, feste Rückstand wird zerrieben und durch Erhitzen auf 100 C bei 12 mm Hg vom überschüssigen Piperazin befreit, das dabe, wegsublimiert. Letzteres lässt sich ohne weiteres für einen neuen Ansatz verwenden.

Das restliche rohe Dipiperazinaddukt wird in kleinen Portionen im Hochvakuum destilliert (Kp. 190 /0, 01 mm Hg). Ein Uberhitzen des Kolbeninhaltes ist wegen der Hitze- empfindlichkeit des Produktes zu vermeiden. Man erhällt 22, 6 Gewichtsteile (76 % der Theorie) eines farb- losen Destillats, das in der Vorlage sofort erstarrt.

Zur weiteren Reinigung kann das destillierte oder sublimierte Dipiperazinaddukt aus der ungefÏhr 10fachen Menge Xylol umkristaHisiert werden. F. 146¯.

Beispiel 2
1, 4-Di-(2,5-dimethylpiperazino)-butan-2,3-diol
Eine konzentrierte Lösung von 114 Gewichtstei- len 2, 5-Dimethyl-piperazin wird mit 8, 6 Gewichts teilen Butadiendlioxyd versetzt. Als Losungsmittel kann Chloroform verwendet werden. Das Gemisch wird 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Die nachfolgende Aufarbeitung des entstandenen Di (2, 5-dimethylpiperazino)-adduktes erfolgt analog Beispiel 1).

Beispiel 3 1, 4-Di-(N-acetylpiperazino)-butan-2,3-diol
86 Gewicbtsteile Butadiendioxyd und 256 Ge wichtsteile N-Monoacetylpiperazin [Herstellung : AP Nr. 2 436 685 (1948)] werden in 1000 Volumteilen abs. Ather gelöst. Beim Aufbewahren der Lösung bei Zimmertemperatur wird die Lösung allmählich tr b, und ein Íl fÏllt aus, das beim weiteren Stehentlassen) erstarrt. Nach Ablauf von 41/2 Tagen wird noch 5 Std. unter Rückfluss erwärmt, der farblose Niederschlag zerrieben, abfiltriert und im Vakuum getrock- net.

Er besteht aus 320 Gewichtsteilen (93 % der Theorie) rohem Di-(N-acetylpiperazino)-addukt vom Smp. 136 .

Die Reinigung erfolgt vorteilhaft durch Kristallisation aus Xylol. F. 140 .

Beispiel 4 1, 4-Di-(N-methylpiperazino)-butan-2,3-diol
51, 7 Gewichtsteile 1, 4-Dipiperazinobutan-2, 3diol werden unter Kühlung mit 54 Teilen 90 figer Ameisensäure vermischt. Zum entstandenen Brei fügt man unter Rühren 34 Gewichtsteile 39 % ige wässrige Formaldehydiösung'hinzu. Die entstandene Lösung wird nun dierart erwärmt, dass die einsetzende Koh lendoxydentwicklung nicht zu stürmisch verläuft Nach Abklingen der Reaktion wird noch 12 Std. auf 100 erhitzt, und sodann saugt man im Vakuum die Süchtigen Bestandteile ab.

Das zurückbleibende Öl wird mit 200 Teilen Wasser verdünnt, die Lösung durch eine SÏule von 800 Volumteilen Anionenaustauscher Amberlite IRA-410 gelassen und mit Wasser nacheluiert bis zur nahezu neutralen Reaktion des Eluates. Die gesamte Menge an Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 57 Gewichtsteile veines ötigen Rückstandes, welcher auf Zugabe von etwas Aceton, das hernach wieder abgesaugt wird, vollständig erstarrt.

Zur Reinigung wird das Produkt in 300 Volumteilen Aceton gel¯st und durch langsames Abk hlen auf -5¯ kristallisiert. Man gewinnt derart 41 Ge wichtsteile Di - N - methylpiperazino) - Addukt vom Smp. 90-92¯. Durch Einengen und Abk hlen der Mutterlauge werden noch weitere 3 Gewichtateite dieses Produktes erhalten. Gesamtausbeute 85% der Theorie.

Ein noch reineres Produkt vom Smp. 98¯ wird erhalten durch Cessation des Rohproduktes (Kp.

¯ 150¯/0,01 mm Hg) und nachfolgende Kristalli- satilon.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin n eine Zahtl von 0-4, R'H oder CH3 und R H, CH3-, C2H5-, C6H5-, -COCH3, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3)2, -CNH(NH2), -PO(OCH3)2 oder -PO (NH2) 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Büta- diendioxyd in einem inerten L¯sungsmittel mit unsubstituiertem oder entsprechend substituiertem Piperazi'n umsetzt.

UNTERANSPR¯CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ Butadiendioxyd in Form seiner Mi schung der optisch inaktiven Isomeren (meso- und d, l-Form) verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass d,I-Butadiendioxyd verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ meso-Butadiendioxyd verwendet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch; dadurch gekennzeichnet, da¯ eine optisch aktive Form des Buta diendioxyds verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- sprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass Butadiendioxyd mit unsubstituiertem bzw. einem entspre- chend subsftuierten Piperazin bei Temperaturen zwischen 0 und 60 C umgesetzt wirdd.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spr chen 1-5, dadurch gekennzeichnet, da¯ als inertes Losungsmittel Chloroform verwendet wird.