Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Derivaten des 2-Amino-1-(2, 5-dimethoxy-phenyl)-propan-1-ols
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven Aminen der Formel I
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worin der Rest-CHRR'ein sekundärer gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist. R und R'können z. B.
Alkylgruppen mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoff- atomen sein, oder der Rest-CHRR'kann eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Cydöpenty !)-, Cyclohexyl-oder Cyclo- octylgruppe.
Die Amine der Formel I sind N-substituierte Derivate von 2-Amino-l- (2, 5-dimethoxy-phenyl)-propan- 1-ol, das in seiner erythro-Form unter dem Namen Methoxamin ein klinisch verwendetes Arzneimittel ist, das eine rein blutdrucksteigernde Wirkung besitzt, die durch eine periphere Gefässkonstuktion hervorgerufen wird. Demgegenüber haben die Amine der Formel (I) davon merklich abweichende Eigenschaften.
Zu Beginn wurden sie als Blockierer der ¯adrenergischen Rezeptonnechanismen angesehen ; da es sich aber herauszustellen beginnt, dass die Aufteilung in cs-und lS-Rezeptormechanismen eine zu weitgehende Simplifikation ist, kann das genannte Charakteristikum für die vorliegenden Zwecke nicht herangezogen werden.
Die Amine der Formel (I) blockieren das Ausdem-Takt-Fallen (Arrhytmie) sympathetischen Ursprungs des Herzens. Wenn man also eih solches Amin einem Versuchstier verabfolgt, in welchem durch ein Übermass an Digitalis oder durch nervöse Erregung eine Fibrirlation hervorgerufen wurde, wird der normale Sinusrhythmus wiederhergestellt. Diese Eigenschaft macht diese Amine wertvoll bei chirurgischen Eingriffen, die manchmal durch solche Er scheinungen kompliziert werden.
Die Amine der Formel I hindern auch die Wirkung von typisch adrenergischen Mitteln, wie sym pathomimetischen Aminen, z. B. Catecholaminen und Methamphetamin ; sie blockieren insbesondere d'ie von solchen Mitteln verursachte Mobilisation von Glucose. Die meisten Amine der Forme I wirken auch dem Freiwerden von freien Fettsäuren durch Catecholamine entgegen. Wahrscheinlich ist d'as Freiwerden von freien Fettsäuren ein wichtiger Schritt im Lipid-Metabolismus bei der Umwandlung von De potfetten in Cholesterin durch das Acetat als Zwi schenprodukt.
Auch andere Wirkungen der sympathomimetischen Amine werden durch gewisse Amine der Formel I blockiert. So wird die durch Catecholamine, z. B. Adrenalin, Isoprenalin und 2-Amino-1-(3, 4 dihydroxy-phenyl)-butan-l-ol'verursachte Gefässer- weiterung durch solche Amine, der Formel I verhindert, in denen R eine Methylgruppe und R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. Manche erfindungsgemäss erhältlichen Amine, insbesondere diejenigen, in welchen sowohl R wie R'Methyl- gruppen sind, zeigen eine ausgeprägte beruhigende Wirkung, wahrscheinlich infolge einer Verhind'erung des zentralen stimulierenden Effektes der vom Körper normalerweise erzeugten Catecholamine.
Die Amine der Formel I, in denen-CHRR'ein Pent-2-yl-Rest ist, scheinen besonders günstige Eigenschaften zu haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-1-(2, 5-dimethoxy-phe- nyl)-propan-l-ol und ein Keton der Formel O=CRR' in L¯sung katalytisch hydriert.
Die Reaktion verläuft wahrscheinlich derart, dass durch Addition des Ketons an das primäre Amin ein Alkylolamin der Formel II
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reversibel gebildet wird, welches der Reduktion unterliegt. Wenn als Ausgangsmaterial Methoxamin verwendet wird, erhält man durch die erfindungsge- mässe reduktive ARkylierung gleichfalls ein Produkt der erythro-Konfiguration, dessen ein Enantiomeres die Formel III
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aufweist.
Bei den meisten Ketonen erfolgt die Bildung des Alkylolamins verhältnismässig langsam, und die Geschwindigkeit der reduktiven Alkylierung wird von der Bildungsgeschwindigkeit dieses Alkylolamin bestimmt. Als Lösungsmittel verwendet man orteilhaft einen niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methanole, und'überschüssiges Keton und lässt das Gemisch längere Zeit hindurch, z. B. über Nacht, stehen. Die rasche Hydrierung zu Beginn der Reaktion ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass sich ih dieser Zeit eine beträchtliche Menge ARkylol- amin gebildet hat ; sobald diese Menge hydriert ist, erfolgt die weitere Absorption von Wasserstoff wesentlich langsamer.
Diese Durchführungsart ist nicht zu empfehlen bei Verwendung von Cyclohexanon. Wahrscheinlich bildet sich bei Verwendung dieses Ketons infolge von dessen besonders grosser Reaktionsfähigkeit das Alkylolamin sehr rasch und kondensiert sich unter basischen Bedingungen mit sich selber. Bei Verwendung von Cyclohexanon beginnt man daher mit dem Hydrieren sofort nach Vermischen dEr Ausgangsstoffe.
Als Hydrierungskatalysator kann man Raney Nickel, Platin, Palladium und andere Edelmetalle verwenden. Platinierte oder palladisierte Holzkohle bieten den besonderen Vorteil, dal3 sie kaum zur Reduktion von aliphatischen Ketonen neigen und der gesamte eingeleitete Wasserstoff für die reduktive Alkylierung verbraucht wird.
Nach erfolgter Reduktion wird der Katalysator entfernt, die L¯sung angesäuert und, zweckmässig unter vermindertem Druck, zur Trockene eingedampft. Wenn man Salzsäure verwendet, erhält man die Amine der Formel I in Form ihrer Hydrochloride ; die von den erythro-Aminen der Formel III abgeleiteten Hydrochloride sind in Wasser wenig löslich und können durch Umkristallisieren aus Wasser leicht gereinigt werden. Salze anderer Säuren kann man herstellen, indem man aus dem Hydrochlorid die Base frei macht und mit der gew nschten Säure umsetzt. Die Citrate und Lactate sind in Wasser leicht löslich, bieten daher manche Vorteile bei intravenöser Anwendtmg. Für die meisten Zwecke sind aber die Hydrochloride brauchbar, da sie oral sehr gut absorbiert werden.
Es können auch andere Sal'ze von pharmazeutisch annehmbaren aber an sich therapeutisch nicht wirksamen Anionen verwendet werden, z. B. Sulfate, Phosphate, Succinate, Malonate und Acetate.
Die Formel I hat zwei asymmetrische Stellen, ohne den Fall in Betracht zu ziehen, wenn R und R' voneinander verschieden sind, es sind also vier Ste reoisomere möglich ; es k¯nnen darum sowohl die erythro-wie die threo-Konfigurationen in je zwei optisch enantiomeren Formen existieren. Wenn R und R'voneinander verschieden sind, erfolgt die reduktive Alkylierung wahrscheinlich stereospezifisch.
Das razemische erythro-1-(2, 5-Dimethoxy-phe nyl)-2-isopropylaminopropan-1-ol (N-Isopropyl-me- thoxamin) kann auf dem Wege seiner weinsauren Salze aufgetrennt werden. Das (+)-N-Isopropylme- thoxamin- (+)-tartrat und das (-)-N-Isopropylme thoxamin- (-)-tartrat sind die schwerer löslichen Salze.
Die getrennten Isomeren werden in ihre Hydrochloride übergeführt. Das (-)-Enantiomere zeigt die hauptsächlichsten charakberistischen Wirkungen des razemischen N-Isopropylmethoxamins, aber das (+) Enantiomere behält eine merkliche Tranquillisierwirkung bei. Man kann demnach durch Verwendung von (+)-N-IIsopropylmethoxamin das zentrale Ner vensystem beeinflussen, ohne auf das cardiovasculare System einzuwirken.
Die erythro-Amine der Formel III können in die entsprechenden threo-Amine übergeführt werden, indem man ein N-Acylderivat (z. B. das Acetyl-oder ein Aroylderivat) mit verdünnter wässeriger Säure erhitzt. Wahrscheinlich wird dabei das erythro-N Acylderivat vorübergehend in das threo-O-Acylderivat isomerisiert, das dann hydrolisiert wird. Auf diesem Wege konnten razemisches threo-1-(2, 5-Di methoxy-phenyl)-2-isopropylamino-propan-1-ol und sein (+)-Enantiomeres aus razemischem bzw. (-)-N Isopropyl-methoxamin gewonnen werden. Das Hydrochlorid des razemischen threo-Amins ist viel leichter löslich als sein erythro-Isomere, s.
Die erfindungsgemϯ erhäl'tlichen Amine, vorzugsweise ihre Säureadditionssalze können in Form von Tabletten, Kapseln, in L¯sung, in Salben usw., oral, rectal, parenteral und äusserlich verwendet werden. Sie können in bekannter Weise in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden.
Beispiel 1
Eine L¯sung von 10 g (0,040 Mol) Methoxaminhydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2, 5 g (0, 044 Mol') Kaliumhyd'roxyd in 20 ml Methanol gemischt. Darauf setzt man 20 ml (0, 27 Mol) Aceton zu und lässt das Gemisch über Nacht stehen. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird dann abfiltriert und das Filtrat in ein 6 g 10%ige palladisierte Holzkohle enthaltendes Reduktionsgefäss gegeben. Das Gemisch wird auf einem Adams-Bur gess-Parr-Reduktionsapparat hydriert. Die Wasser stoff-Absorption erfolgt zu Anfang schnell, später ziemlich langsam, aber im ganzen werden 0, 04 Mol Wasserstoff absorbiert. Die L¯sung wird vom Katalysator entfernt, mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der zurückbqei- bende Feststoff wird aus heissem Wasser kristallisiert und liefert 9, 5 g (0, 033 Mol) reines razemisches N Isopropyl-methoxaminhydrochlorid vom Fp. 246 bis
247 C (Zers.). Die Mutterlaugen enthalten weitere
2, 5 g unreineres Produkt.
Razemisches N-Isopropyl-methoxaminhydrochlo- rid ist in kaltem Wasser wenig löstlich, eine gesättigte
L¯sung ist ungefähr 0, 4 Vol./VoI. % bei 30 C. Wenn konzentriertere Lösungen verlangt werden, empfiehlt sich die Verwendung anderer Salze, z. B. des Acetats,
Cibrats, Lactats oder Malonats. So sind z. B. Lösun gen von Lactat und Citrat, die 4 Vol./Vol. % Base enthalten, bei 4 C stabil. (+)-N-Isopropylmethox- amin-hydrochlorid und (-)-N-Isopropyl-methoxamin- hydrochlorid bilden ziemlich lange Nadeln vom Fp.
237 C (Zers.) nach langsamer Kristallisation aus Wasser und sind in ungefähr 5 Vol./Vol. % Wasser viel l¯slicher als das razemische Hydrochlorid. Die (+)-und (-)-Hydrochloride haben positive und nega- tive Drehungen der gleichen Grösse ; [a] D gEich
22, 8 0, 4 in 2 Vol./Vol. % Wasser.
Die razemische Base ist ein Feststoff vom Schmelzpunkt 114-115¯ C nach Kristallisation aus Ather-Hexan. Die (+)-und (-)-Basen sind etwas löslicher und haben einen Schmelzpunkt von unge fähr 85 C.
Die folgenden razemischen N-substituierten Me- 'thoxamine werden in ähnlicher Weise aus Methoxaminbase und einem Keton hergestellt : Ausgangsketon N-Substituent im Produkt Hydrochlorid
Fp. ¯C Butanon s-buyl 222-224 3-Methyllbutanon 3-methylbut-2-yl 221-223 Pentan-2-onpent-2-yl204-206 4-Methylpentan-2-on 4-methylpan, t-2-yl 225-228 Hexan-2-on hex-2-yl 189-191 Heptan-2-on hopt-2-yl 172-173 Octan-2-onoct-2-yl160-161 Nonan-2-on non-2-yl 148-151 Pentan-3-on pent-3-yl 199-200 Heptan-4-on hept-4-yl 185-186¯ Nonan-5-on non-5-yl 147-148 Cyclopentanon cyclopentyl 239-241¯ 2-Methylcyclohexanon 2-methylcyclohexyl 243-244¯ 3-Methylcyclohexanon 3-methylcyclohexyl 239-240 4-Methylcyclohexanon 4 methylcyclohexyl 222-223 Cyclohep,
tanon cycloheptyl 249-250 Cyclooctanon cyclooctyl 227-228
Beispiel 2
Eine L¯sung von 5, 3 g (0, 02 Mol) Methoxaminbase und 9, 8 g (0, 10 Mol) frisch destilliertem Cyclohexanon in 40 ml Methanol wird über platinierte Holzkohle (100 mg Platin auf 1 g Holzkohle) hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff wird in 25 Minuten absorbiert, worauf kein weiterer Druckabfall erfolgt. Die L¯sung wird vom Katalysator entfernt, mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum bei 100 C entfernt. Der Rückstand wird mit ¯ther gewaschen und'die Waschflüssigkeit verworfen.
Das zurückbleibende feste N-Cyolohexyl methoxamin-hydrochlorid wird aus heissem Wasser umkristallisiert, wonach es einen Schmelzpunkt von 241-242 C besitzt. Die Ausbeute beträgt 85 %.
Beispiel 3
5 mI Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 5 g gemäss Beispiel 1 erhaltener razemischer N-Isopropyl-methoxaminbase in einer Mischung von
15 ml Triäthylamin und 15 ml Acetonitril zugesetzt. Die L¯sung lässt man über Nacht stehen, verdampft den grössten Teil des flüchtigen Stoffes un Vakuum bei 40 C und teilt den Riickstand zwischen Ather und Wasser auf. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und kurz über Cal ciumchlbrid getrocknet. Konzentration und Zugabe von Hexan liefert razemisches N-Acetyl-N-isopropyl- methoxamin vom Fp. 121 C.
2, 5 g dieses N-Acetylderivats werden in 100 ml 5 % iger Salzsäure suspendiert und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare L¯sung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, die 2 g Chlorwasserstoff enthalten, gel¯st. (Diese Behandlung ist eine säurekatalytische Methanolyse.) Die L¯sung wird 18 Stund'en stehenge ; lassen, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand nochmals in ungefähr 10 ml heissem Wasser gelöst. Nach Abkühlen scheidet sich
1 g N-Isopropyl-methoxaminhydrochlorid ab, das mit dem razemischen Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Das Filtrat wird nochmals im Vakuum eingedampft, der Rückstand nunmehr in 20 ml warmem Aceton gelöst und zwei Stunden stehengelassen. Eine kleine Menge N-Isopropyl-methoxaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit wasserfreiem Ather bis zur beginnenden Trübung verd nnt. Razemisches threo-1- (2, 5-Dimethoxy-phenyl)-2-isopropyl- amino-propan-1-ol-hydrochlorid scheidet sich nunmehr als längliche Nadeln vom ungefähren Schmelz- punkt 130 C und von 133-134 C nach Umkmstalli- sation aus Aceton/Ather ab.
Etwas weniger vorteilhaft lässt sich das gleiche Produkt auch über N-Benzoyl-N-isopropyl-methox- amin und N-(o-Chlor-benzoyl)-N-isopropyl-methox- amin herstellen.
(-)-N-Isopropyl-methoxamin wird in ähnlicher Weise acetyliert und liefert ()-N-Acetyl-N-isopropyl- methoxamin vom Fp. 80 C, [a] D =-9, 33 bei 4 % in Aceton. Dieses AcetyMerivat wird in ähnlicher Weise durch Kochen mit verdünnter Salzsäure wieder geordnet.
Das Hydrochlorid scheidet sich durch frak tionierte Kristallisation in ahnlicher Weise aus, das in kaltem Aceton lösliche Material wird zweimal aus Aceton/Ather umkristallisiert und liefert (+)-threo 1-(2, 5-Dimethoxy-phenyl)-2-isopropylamino-propan- l-ol vom Fp. 167-168¯ C, [α]D= +51, 2 .