CH415592A - Verfahren zur Herstellung von 3-(a,a,a-Trifluor-m-tolyloxy)-1,2-propandiol-1-carbamat - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   3-(α,α,α-Trifluor-m-tolyloxy)-1,2-propandiol-1-carbamat   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyl-      oxy)-1,      2-propandiol-1-carbamats    der Formel
EMI1.1     
 das als Tranquilizer und muskelentspannendes Mittel zur Behandlung spastischer und neuromuskulärer Erscheinungen oral und parenteral mit langanhaltender Wirkung bei Vögeln, Säugetieren und Menschen wirksam ist.



   Diese Verbindung wird erfindungsgemäss unter Verwendung von    3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-1,    2-propandiol    (Lindenstruth,    Mitarb., J. Am. Chem. Soc.



   72,   1886      [1950, 1)    als Ausgangsmaterial erhalten, indem man   3- (a,    a, a  Triiiluor-m-tolyloxy)-1,    2-propandiol mit   überschüssi-    gem Dialkylcarbonat, einer äquimolaren Menge Phosgen in Gegenwart eines organischen   Lösungs-    mittels oder mit Phenyl-halogenformiat umsetzt und das jeweilige Produkt mit Ammoniak reagieren lässt, oder mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Katalysators zum cyklischen Carbonat und Monoester umsetzt und das resultierende Produkt mit Ammoniak behandelt.



   Bei der Umsetzung von   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyl-      oxy)-1,    2-propandiol mit überschüssigem   Diäthyl-    carbonat wird gebildetes Athanol und Überschuss an Diäthylcarbonat zweckmässig durch Destillation   ent-    fernt. Der Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, gemischt, wonach das Gemisch unter Rühren mit Ammoniak ge  sättigtem    Isopropylalkohol zugegeben wird. Der Isopropylalkohol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Ather gelöst. Die   äthe-    rische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Ather wird abdestilliert.

   Das resultierende   O1    ergibt nach dem Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungs  mittel 3-(a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-1, 2-propandiol-l-    carbamat.



   Die Umsetzung von   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-    1, 2-propandiol mit etwa   äquimoiaren    Mengen Phosgen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels kann z. B. in Benzol, Toluol oder dergleichen erfolgen. Das Phosgen wird langsam zugesetzt unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von etwa   25  C.    Sobald das gesamte feste Material gelöst ist, wird eine äquimolare Menge eines Säureakzeptors, wie Pyridin, N, N-Dimethylanilin, Triäthylamin oder dergleichen dem Reaktionsgemisch langsam zugegeben. Die Reaktion ist in etwa 30-60 Minuten beendet, wobei sich ein   Chlorcarbonat    als   Zwischen-    produkt gebildet hat, das gewünschtenfalls isoliert werden kann.

   Im allgemeinen genügt es jedoch, lediglich die organische   Lösungsmittelschicht,    z. B. das Benzol, das die Zwischenverbindung enthält, abzutrennen, und letztere mit Ammoniak unter Aufrechterhaltung einer niedrigen Temperatur von beispielsweise 5-10  C mehrere Stunden, z. B. 5-6 Stunden lang, umzusetzen. Das Reaktionsprodukt 3- (a,   av-Trissluor-m-tolyloxy)-1,      2-propandiol-l-    carbamat wird als Feststoff erhalten und aus einem Lösungsmittel unter Umkristallisieren als weisses kristallines Pulver gewonnen.



   Die Umsetzung von   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-      1,    2-propandiol mit   Diäthylcarbonat    in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines cyklischen Carbonats kann nach dem in der brit. Patentschrift Nr.   861960    beschriebenen Verfahren erfolgen.



   Bei den obigen Umsetzungen wird das ge wünschte 1-Carbamat der Formel I   häuifig    im Gemisch mit dem 1,   2-Dicarbamat    oder dem 2-Carbamat erhalten. In diesen Fällen kann das 1-Carbamat durch übliche Methoden, wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, aus dem Gemisch isoliert werden. Das abgetrennte   l-Carbamat    kann dann gegebenenfalls noch weiter gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren.



   Beispiel 1
Zu 20 g (0,   0846    Mol) geschmolzenem   (100       C)      3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-1,    2-propandiol gibt man unter Rühren 0, 4 g   (0,    0074 Mol)   Natnummethylat    und 75   ml    (73 g ;   0,    62 Mol) Diäthylcarbonat. Das Gemisch wird unter Rühren 80 Minuten erhitzt ; das gebildete   Athanol    wird abdestilliert. Am Ende der 80 Minuten betrug die) Innentemperatur   130  C.   



  Restliches Athanol und überschüssiges   Diäthyl-    carbonat werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Isopropylalkohol gemischt und unter Rühren 150 ml mit Ammoniak gesättigtem Isopropylalkohol zugesetzt.



  Das Gemisch wird in geschlossenem Kolben 16 Stunden bei   25     C gerührt. Nach Entfernen des. Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther gelöst, die ätherische L¯sung zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des   Athers    erhält man ein   O1,    das bei längerem Stehen fest wird. Dieser Feststoff (20, 5 g) wird in   50    ml Aceton gelöst und an einer 800 g   Florisil    (Magnesiumsilikat) enthaltenden   Chromatographier-    säule adsorbiert. Die Säule wird mit Aceton  Skellysolve    B (Hexangemisch vom Siedebereich 60 bis 73  C) eluiert, wobei der Acetongehalt des Gemisches mit fortschreitender Eluierung allmählich erhöht wird.

   Die   50-80    Vol. % Aceton enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, die Rückstände werden vereinigt und ergeben nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äther-SkeNysolveB 3,   55g 3-(α,   a, a  Trifluor-mr-tolyloxy)-1,      2-propandiol-l-carbamat    vom F. 107,   8-108,      7     C.



   Analyse :
Berechnet für   CliHl2F3NO4 :   
C 47, 32 H   4,    33 N 5, 02
Gefunden : C 47, 28 H 4, 52 N 5, 18    IR-Spektrum (Mineralöl)    :
NH, OH (3490, 3400, 3320, 3260, 3190) ;
C=O (1723) ;
C=C   (1620,    1610, 1510, 1500) ;    C-O    (1345, 1327, 1240) ;    CF3    (1157, 1143, 1120, 1105, 1085) ;
C-O (Alkohol) (1070, 1035) ;
Ring (875, 863, 808, 785,   778, 703).   



   Beispiel 2
8, 48 g   Phenyl-chlorformiat    (0, 0542 Mol) wurden im Verlauf von 20 Minuten einer L¯sung von 12, 8 g   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-1,    2-propandiol in 100 ml in einem Eisbad gekühltem Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei   25     C gerührt und dann im Verlauf von 15 Minuten unter R hren zu   500'ml'flüssigem Ammoniak zugesetzt.   



  Die resultierende L¯sung wurde 8 Stunden am Rückfluss sieden gelassen, (K hler mit festem CO2).



  Man liess den Ammoniak entweichen und   en. tfernte    das Pyridin bei vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Ather und Wasser behandelt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die ätherische Phase dreimal mit je 60 ml 100% iger Salzsäure, dreimal mit je 60 ml   50 % iger wässriger    Natronlauge und zweimal mit je 60 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die L¯sung wurde auf dem Dampfbad eingeengt. Nach Zusatz von Skellysolve B wurde bis zur beginnenden Kristallbildung eingedampft, abgekiihlt und filtriert.



  Das Filtrat wurde weiter eingedampft, abgekühlt und filtriert und ergab 3, 5 g eines Feststoffes vom F.   99-106 .    Bei weiterem Einengen, Kühlen und Filtrieren des 2. Filtrats erhielt man einen Feststoff, der beim   Urnkristalllisieren    aus Ather-Skellysolve   B    1, 17 g vom F.   98-105  C    ergab. Die beiden Fraktionen lieferten vereinigt nach dem Umkristallisieren aus   Ather-Skellysolve    B 4, 11 g   3- (a, a, a-Trifluor-m-      tolyloxy)-1,    2-propandiol-1-carbamat vom F. 106 bis 107,   5     C (keine Schmelzpunktsdepression beim Mischen mit dem Produkt von Beispiel 1).



   Beispiel 3
A. Cyklisches Carbonat des   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-       tolyloxy)-1, 2-propandiols.   



   Ein Gemisch aus 42, 5 g (0, 18 Mol)   3- (a,    a, a-Tri  fluor-m-tolyloxy)-1,    2-propandiol, 70 g (0, 59 Mol) Diäthylcarbonat und 1, 5 g (0, 011 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde unter Rühren langsam im Verlauf von 75 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das dabei gebildete Athanol wurde bei 79 bis   81 C abdestilliert, während überschüssiges    Di äthylcarbonat unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit 1000 ml Ather und   200    ml Wasser behandelt, und danach wurde die ätherische Schicht zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische L¯sung wurde auf dem Dampfbad eingeengt und mit   Skellysolve    B versetzt.

   Diese L¯sung wurde wiederum eingeengt, abgekühlt und filtriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der beim Umkristallisieren aus Ather-Skellysolve B   38,    3 g cyklisches Carbonat des   3- (a,    a, a-Tri  fluor-m-tolyloxy)-1, 2-propandiols    vom F. 48-49¯C ergab.



   Analyse :
Berechnet für   CuHaFgt    :
C 50, 40 H 3, 46 F 21, 74
Gefunden : C 50, 64 H 3, 23 F 21, 73
B.   3-(a, a, a-Trifltor-m-tolylaxy)-1,    2-propandiol
1-carbamat.



   Eine L¯sung von 37 g des cyklischen Carbonats des   3-(α, α, α-Trifluor-m-tolyloxy)-1,2-propandiols    in 200 ml Methanol wurde im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren   400      ml    flüssigem Ammoniak zugesetzt.



  Man liess das Gemisch 7 Stunden lang am Rückfluss sieden (Kühler mit festem   CO2)    und anschlie ssend den Ammoniak innerhalb 10 Stunden verdampfen. Dann wurde das Methanol bei vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand in 800 ml Ather gelöst. Die ätherische Lösung wurde zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische L¯sung wurde auf dem Dampfbad eingeengt, mit   Skellysolve    B versetzt und wieder eingeengt.

   Beim Abkühlen der Lösung erhielt man 28, 8 g farblose Prismen vom F. 98 bis 108,   4     C, die nach zweimaligem   Umkristallisie-    ren aus   Aceton-Ather-Skellysolve    B 25, 9 g (65, 5   %)      
3   (a, aa-Trifluor-m-tolyloxy)-1, 2-propandiol-l-    carbamat vom F.   108-109  C    ergaben.



   Analyse :
Berechnet für   CiiHl2F3NO4    :
C 47, 32 H 4, 33 F 20, 42 N 5, 02
Gefunden :
C 47, 25 H 4, 39 F 20, 28 N 5, 06
Die Zusammensetzungen eignen sich zur oralen Verabreichung an   Säugetiere    in fester und flüssiger Form, z. B. in Tablette, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirup, Elixieren und dergleichen, die geeignete Mengen an   3- (a,    a,   a-Trifluor-m-tolyloxy)-1,    2-propan  diol l-carbamat    aufweisen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3- (a, a, a-Trifluor- m-tolyloxy)-1, 2-propandiol-l-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man 8- (a, a, a-Trifluor-m-tolyloxy) 1, 2-propandiol mit überschüssigem Dialkylcarbonat, einer äquimolaren Menge Phosgen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder mit Phenylhalogenformiat umsetzt und das jeweilige Produkt mit Ammoniak reagieren lϯt, oder mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Katalysators zum cyklischen Carbonat und Monoester umsetzt und das resultierende Produkt mit Ammoniak behandelt.