Verfahren zur Herstellung von Acylthiohalogencaprylsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyllbiohalogencaprylsäurever- bindungen der Formel
EMI1.1
worin X Halogen, R1 den Carboxylrest oder einen Rest, der bei der Hydrolyse den Carboxylrest zu erzeugen vermag, und R2 einen Acylthiorest bedeuten.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer und brauchbarer Verbindungen, die besonders wichtig sind als Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung von Disulfidverbindungen von Thioctsäurederivaten mit Vitamin B1 oder seinen Homologen, z. B.
6-Acetylthio-8-[2-(N-( < 4-amino-2-methyl- pyrimidyl-5 > -methyl)-formamido}-1- < 2- oxyäthyl-propenyldithiol-caprylsäure- methylester der Formel
EMI1.2
seiner anderen niederen Alkylester, der freien Säure, des Säureamids usw.
6-Acetylthio-8-[2- {N-( < 4-amino-2-methyl pyrimidyl-5)-methyl)-formamido)-l- < 2- oxyäthyl)-propenyldithio]-caprylsäure- methylester und seine Homologen sind neue Verbindungen mit sowohl der Wirksamkeit von Thioctsäure als auch von Vitamin B1. Es ist bereits bekannt, dass sowohl Thioctsäure als auch Vitamin B1 als Coenzym eng mit der oxydativen Decarboxylierung von a-Ketosäuren zusamenhängen. Angesichts der obigen Tatsache sind intensive Untersuchungen unternommen worden, um die Bindungsform der beiden aufzuklären, bei der maximale Nutzbarmachung der beiden im lebenden System erwartet werden kann, und als Er gebnis sind die neuen Verbindungen synthetisiert worden.
Ein unterscheidendes Strukturmerkmal der neuen Verbindungen ist, dass als Thioctsäurekomponente 6-Acetylthiocaprylsäurederivate verwendet werden.
Aus den Ergebnissen von fundamentalen und klinischen Versuchen ist hervorgegangen, dass die Absorption im Körper um so grösser ist, je grösser die verabreichten Dosen der neuen Verbindungen sind, und dass die neuen Verbindungen schnell in die Blutzellen und andere Gewebe von inneren Organen übergeführt werden. Daher scheint es, dass die SS-Bindung gespalten wird, um Thioctsäure und Vitamin B1 zu bilden. Demzufolge werden die neuen Verbindungen durch die Därme besser absorbiert, wirken günstiger bei der oxydativen Decarboxylierung von a-Keto säuren und werden im lebenden System in einem höheren Verhältnis nutzbar gemacht, als wenn Thioctsäure und Vitamin B1 zusammen verwendet werden.
Ferner sind Thioctsäure und Vitamin BL in einer gemischten Lösung zur Injektion schwierig zu verwenden, da Thioctsäure nur in alkalischem Medium und Vitamin B1 nur in saurem Medium beständig sind.
Die neuen Verbindungen ermöglichen die Verabreichung dieser Verbindungen auch in einer Injektionsform.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Halogencaprylsäurederivat mit einer organischen Sulfonyloxygruppe in der 6 Stellung und mit der Formel
EMI2.1
worin R8 ein organischer Sulfonyloxyrest ist, mit einer Monothiocarbonsäure in Gegenwart eines alkalischen Mittels oder mit einem Salz einer Monothiocarbon säure umgesetzt wird, um 6-Acylthio-8-halogencaprylsäure bzw. deren Säurederivate der Formel (I) zu erzeugen.
Das Rohmaterial (II) des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch Reaktion von 4-Hydroxy-8- halogencaprylsäure oder einem entsprechenden Säurederivat derselben mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie z. B. Methansulfonylhalogenid, 22ithan- sulfonylhalogenid, Benzolsulfonylhalogenid, Toluol sulfonylhalogenid usw., hergestellt werden.
Zu den Resten, die den Carboxylrest durch Hydrolyse zu erzeugen vermögen, gehören z. B. Ester und Amide von Carbonsäuren. Einige Beispiele von organischen Sulfonyloxyresten sind Methansulfonyloxy-, Sithansulfonyloxy-, BenzoIsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxygruppen usw.
Als Monothiocarbonsäure können bei der vorliegenden Erfindung Thioameisensäure, Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobenzoesäure, Phenylthioessigsäure und so fort, verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Es kann jedes beliebige inerte Lösungsmittel, das keine Wirkung auf die Umsetzung hat, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., verwendet werden.
Falls das Rohmaterial (11) in einer gewissen Menge im Reaktionsgemisch bleibt, hat es einen gewissen schlechten Einfluss auf die Reinigung des erhaltenen Produktes (I). Um dies zu vermeiden, kann es bevorzugt sein, eine überschüssige Menge über die dem Rohmaterial in der Reaktion entsprechende Menge Thiocarbonsäure anzuwenden.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie z. B. Alkalimetallhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyd, Alkyl- oder Arylaminen und Pyridin, ausgeführt. Eines der bevorzugten alkalischen Mittel kann jedoch ein Erdalkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kalziurnhydroxyd, sein. Statt des alkalischen Mittels mit der Thiocarbonsäure kann im erfindungsgemässen Verfahren ein Salz einer Thiocarbonsäure verwendet werden. Das alkalische Mittel wirkt als Akzeptor des Nebenproduktes, einer organischen Sulfonsäure.
Die Reaktion geht sowohl unter wasserfreien als unter wasserhaltigen Bedingungen vor sich. Wenn jedoch zuviel Wasser in dem Reaktionssystem enthalten ist, kann das Reaktionsgemisch dazu neigen, zersetzt zu werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter mässigem Erhitzen auf einem Wasserbad oder unter Rückfluss, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, erfolgen. Obgleich beide Reste der Sulfonyloxyrest und das Halogenatom, in dem Rohmaterial (II) reaktionsfähig sind, kann das erstere im erfindungsgemässen Verfahren spezifisch mit der Thiocarbonsäure reagieren, um das neue und brauchbare Produkt zu erzeugen, das reaktionsfähiges Halogen in der stellung (I) aufweist.
Beispiel 1
16,0 g p-ToluolsulfonylcElorid werden in 30 cm3 Pyridin gelöst. Eine Lösung von 13,5 g Methyl-6-hydroxy-8-chlorcaprylat in 20 cm3 Pyridin wird Tropfen für Tropfen zu der Lösung gegeben, die unter Rühren bei etwa 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und in Eiswasser gegossen. Das isolierte öl wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 19,0 g 6-(p Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester erhalten werden.
12,2 g 6-(p-TosyIoxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester, die so erhalten wurden, und 5,1 g Thioessigsäure werden in 200 cm3 Aceton gelöst. 8,0 g wasserfreies Bariumhydroxyd werden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird 13 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter reduziertem Druck kondensiert. Zu dem erzeugten öl wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei er 5,0 g 6-Acetylthio-8-chlor-capryl- säuremethylester als schwach gelbes öl mit einem Sdp.o,z von 135 bis 1410 C liefert.
I.R.: 2940, 1737, 1692, 1435, 1245, 1195, 1170, 1132,950 cm-1.
Analyse: Berechnet für C11H19O8SC1:
C 49,52 H 7,18 S 12,02 C1 13,29 Gefunden:
C 49,83 EI 7,33 S 11,65 C1 13,31
Beispiel 2 9,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 3;8 g Thioessigsäure werden in 200 cm3 Methyl äthylenketon gelöst. Der Lösung werden 2,5 g KaI- ziumhydroxyd zugesetzt, und das Gemisch wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck kondensiert.
Dem erzeugten öl wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird destilliert, wobei er 4,8 g 6-Acetylthio-8chlorcaprylsäuremethylester als schwach gelbes öl vom Sdp. o, 133 bis 1380 C ergibt.
Beispiel3
25,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 19,0 g Thiobenzoesäure werden in 400 cm3 Aceton gelöst. Der Lösung werden 5,6 g Kalziumhydroxyd zugesetzt, und das Gemisch wird 9 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand destilliert, wobei er 11,0 g 6 Benzoylthio-8-chlorcaprylsäuremethylester, ein orangegelbes öl, vom Sdp.0'15 169 bis 1750 C liefert.
Analyse: Berechnet für C16H2103SC1:
C 58,46 H 6,38 S 9,75 Cl 10,79
Gefunden:
C 58,72 H 6,49 S 9,61 C1 10,41
Beispiel 4
33,0 g Methansulfonylchlorid werden in 46,0 g Pyridin gelöst. Eine Lösung von 400 g 6-Hydroxy-sschlorcaprylsäuremethylester in 120 cm3 Chloroform wird Tropfen für Tropfen zu der Lösung gegeben, die unter Rühren bei etwa 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 52,0 g 6-Methyl-sulfonyloxy-8 chlorcaprylsäuremethylester erhalten wird.
Analyse: Berechnet für C1OH1SCSSC1:
C 41,88 H 6,67 S 11,17 Cl 12,36
Gefunden:
C 41,94 H 6,60 S 10,73 C1 12,86
20,0 g so erhaltener 6-Methylsulfonyloxy-8-chlorcaprylsäuremethylester und 10,6 g Thioessigsäure werden in 270 cm3 Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 5,7 g Kalziumhydroxyd gegeben, und das Gemisch wird 10 Stunden lang unter Rühren erhitzt.
Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck kondensiert. Dem öligen Produkt wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei er 14,0 g 6- Acetylthio - 8 - chlorcaprylsäuremethylester vom Sdp. o, 135 bis 1430 C liefert.
Beispiel 5
4,6 g Thioessigsäure in 25 cm3 Äthanol werden mit einer 10 S igen äthanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd in Gegenwart eines Indikators, Phenolphthalein, neutralisiert, und das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, wobei man Kaliumthioacetat erhält. 20,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und das wie oben erhaltene Kaliumthioacetat werden in 270 cm3 Aceton suspendiert, und das Gemisch wird 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet.
Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei ein Teil eines öles gesammelt wird, der bei einem Sdp.8'1 unter 1400 C erhalten wird. Der so erhaltene Anteil wird wieder destilliert, wobei er 4,0 g 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäuremethylester mit einem Sdp. 01 von 134 bis 1400 C liefert.
Beispiel 6
20,0 g 6-(p-Tosyloxy)- 8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 8,4 g Thioessigsäure und 6,1 g Triäthylamin werden in 200 cm3 Aceton gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, und dem Rückstand wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und getrocknet Gemäss dem Reinigungsverfahren von Beispiel 5 werden 3,2 g 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäure- methylester erhalten.
6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäure wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, um 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäure, eine ölige Substanz, die bei einem Sdp.o'2 bis 0.5 bei 150 bis 1600 C destilliert, zu erzeugen. Diese Verbindung wird auch gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 aus dem gleichen Rohmaterial erzeugt.
Process for the preparation of acylthiohalocaprylic acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of acylbiohalocaprylic acid compounds of the formula
EMI1.1
where X is halogen, R1 is the carboxyl radical or a radical which is capable of generating the carboxyl radical on hydrolysis, and R2 is an acylthio radical.
An object of the present invention is to provide new and useful compounds which are particularly important as key intermediates in the preparation of disulfide compounds of thioctic acid derivatives with vitamin B1 or its homologues, e.g. B.
6-Acetylthio-8- [2- (N- (<4-amino-2-methyl-pyrimidyl-5> -methyl) -formamido} -1- <2- oxyethyl-propenyldithiol-caprylic acid methyl ester of the formula
EMI1.2
its other lower alkyl esters, the free acid, the acid amide, etc.
6-Acetylthio-8- [2- {N- (<4-amino-2-methyl-pyrimidyl-5) -methyl) -formamido) -l- <2-oxyethyl) -propenyldithio] -caprylic acid methyl ester and its homologues are new compounds with the effectiveness of both thioctic acid and vitamin B1. It is already known that both thioctic acid and vitamin B1 as a coenzyme are closely related to the oxidative decarboxylation of α-keto acids. In view of the above, intensive studies have been made to elucidate the bond form of the two at which maximum utilization of the two can be expected in the living system, and as a result, the new compounds have been synthesized.
A distinguishing structural feature of the new compounds is that 6-acetylthiocaprylic acid derivatives are used as the thioctic acid component.
The results of fundamental and clinical trials have shown that the greater the doses of the new compounds, the greater the absorption in the body, and that the new compounds are rapidly transferred into the blood cells and other tissues of internal organs. Hence, it appears that the SS bond is cleaved to form thioctic acid and vitamin B1. As a result, the new compounds are better absorbed by the intestines, act more favorably in the oxidative decarboxylation of α-keto acids and are made usable in the living system in a higher ratio than when thioctic acid and vitamin B1 are used together.
Furthermore, thioctic acid and vitamin BL are difficult to use in a mixed solution for injection because thioctic acid is stable only in an alkaline medium and vitamin B1 is stable only in an acid medium.
The new compounds also enable these compounds to be administered in an injection form.
The process according to the invention is characterized in that an 8-halocaprylic acid derivative with an organic sulfonyloxy group in the 6 position and with the formula
EMI2.1
wherein R8 is an organic sulfonyloxy group, is reacted with a monothiocarboxylic acid in the presence of an alkaline agent or with a salt of a monothiocarboxylic acid to produce 6-acylthio-8-halocaprylic acid or its acid derivatives of the formula (I).
The raw material (II) of the process according to the invention can be obtained by reacting 4-hydroxy-8-halocaprylic acid or a corresponding acid derivative thereof with an organic sulfonyl halide, such as. B. methanesulfonyl halide, 22ithanesulfonyl halide, benzenesulfonyl halide, toluene sulfonyl halide, etc., can be prepared.
The radicals which are able to generate the carboxyl radical by hydrolysis include, for. B. Esters and amides of carboxylic acids. Some examples of organic sulfonyloxy groups are methanesulfonyloxy, sithanesulfonyloxy, BenzoIsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.
As the monothiocarboxylic acid in the present invention, thioformic acid, thioacetic acid, thiopropionic acid, thiobenzoic acid, phenylthioacetic acid and so on can be used. The reaction can be carried out with or without a solvent. Any inert solvent which has no effect on the reaction, such as e.g. B. acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, etc., can be used.
If the raw material (11) remains in a certain amount in the reaction mixture, it has some bad influence on the purification of the obtained product (I). To avoid this, it may be preferable to use an excess amount over the amount of thiocarboxylic acid corresponding to the raw material in the reaction.
The reaction is carried out in the presence of an alkaline agent, such as. B. alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkyl or aryl amines and pyridine. However, one of the preferred alkaline agents may be an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide. Instead of the alkaline agent with the thiocarboxylic acid, a salt of a thiocarboxylic acid can be used in the process according to the invention. The alkaline agent acts as an acceptor of the by-product, an organic sulfonic acid.
The reaction takes place under both anhydrous and hydrous conditions. However, if too much water is contained in the reaction system, the reaction mixture may tend to be decomposed. The reaction can preferably be carried out with moderate heating on a water bath or under reflux if a solvent is used. Although both the sulfonyloxy radical and the halogen atom in the raw material (II) are reactive, the former can specifically react with the thiocarboxylic acid in the process of the present invention to produce the new and useful product having reactive halogen in position (I).
example 1
16.0 g of p-toluenesulfonyl chloride are dissolved in 30 cm3 of pyridine. A solution of 13.5 g of methyl 6-hydroxy-8-chlorocaprylate in 20 cm3 of pyridine is added drop by drop to the solution, which is kept at about 0 ° C. while stirring. The mixture is left to stand overnight and poured into ice water. The isolated oil is extracted with chloroform and the extract is washed with water and then with dilute sulfuric acid and dried.
The solvent is removed to give 19.0 g of methyl 6- (p tosyloxy) -8-chlorocaprylate.
12.2 g of methyl 6- (p-tosyloxy) -8-chlorocaprylate, which were thus obtained, and 5.1 g of thioacetic acid are dissolved in 200 cm 3 of acetone. 8.0 g of anhydrous barium hydroxide are added to the solution and the mixture is refluxed for 13 hours. The precipitated crystals are removed by filtration, and the mixture is condensed under reduced pressure. Water is added to the produced oil, and the mixture is extracted with benzene and dried. The benzene is removed and the residue is distilled in vacuo, giving 5.0 g of 6-acetylthio-8-chloro-caprylic acid methyl ester as a pale yellow oil with a boiling point of 135 to 1410.degree.
I.R .: 2940, 1737, 1692, 1435, 1245, 1195, 1170, 1132,950 cm-1.
Analysis: Calculated for C11H19O8SC1:
C 49.52 H 7.18 S 12.02 C1 13.29 Found:
C 49.83 EI 7.33 S 11.65 C1 13.31
Example 2 9.0 g of 6- (p-tosyloxy) -8-chlorocaprylic acid methyl ester, prepared according to the method of Example 1, and 3. 8 g of thioacetic acid are dissolved in 200 cm3 of methyl ethyl ketone. 2.5 g of calcium hydroxide are added to the solution and the mixture is refluxed for 15 hours. The precipitated crystals are removed by filtration, and the mixture is condensed under reduced pressure.
Water is added to the produced oil, and the mixture is extracted with benzene and dried. The benzene is removed and the residue is distilled, yielding 4.8 g of 6-acetylthio-8chlorcaprylic acid methyl ester as a pale yellow oil with a boiling point of 0.133 to 1380.degree.
Example3
25.0 g of methyl 6- (p-tosyloxy) -8-chlorocaprylate, prepared according to the method of Example 1, and 19.0 g of thiobenzoic acid are dissolved in 400 cm 3 of acetone. To the solution are added 5.6 g of calcium hydroxide and the mixture is refluxed for 9 hours and condensed under reduced pressure. Water is added to the residue, and the mixture is extracted with benzene and dried. The benzene is removed and the residue is distilled, giving 11.0 g of 6-benzoylthio-8-chlorocaprylic acid methyl ester, an orange-yellow oil, with a boiling point of 0.15 169 to 1750.degree.
Analysis: Calculated for C16H2103SC1:
C 58.46 H 6.38 S 9.75 Cl 10.79
Found:
C 58.72 H 6.49 S 9.61 C1 10.41
Example 4
33.0 g of methanesulfonyl chloride are dissolved in 46.0 g of pyridine. A solution of 400 g of 6-hydroxysschlorcaprylic acid methyl ester in 120 cm3 of chloroform is added drop by drop to the solution, which is kept at about 0 ° C. while stirring. The mixture is left to stand overnight. The mixture is poured into ice water. The chloroform layer is washed with water and then with dilute sulfuric acid and dried. The solvent is removed to give 52.0 g of 6-methyl-sulfonyloxy-8-chlorocaprylic acid methyl ester.
Analysis: Calculated for C1OH1SCSSC1:
C 41.88 H 6.67 S 11.17 Cl 12.36
Found:
C 41.94 H 6.60 S 10.73 C1 12.86
20.0 g of methyl 6-methylsulfonyloxy-8-chlorocaprylate obtained in this way and 10.6 g of thioacetic acid are dissolved in 270 cm3 of acetone. To the solution are added 5.7 g of calcium hydroxide and the mixture is heated with stirring for 10 hours.
Precipitated crystals are removed by filtration, and the mixture is condensed under reduced pressure. Water is added to the oily product and the mixture is extracted with benzene and dried. The benzene is removed and the residue is distilled in vacuo, yielding 14.0 g of 6-acetylthio-8-chlorocaprylic acid methyl ester with a boiling point of 135 to 1430.degree.
Example 5
4.6 g of thioacetic acid in 25 cm3 of ethanol are neutralized with a 10% ethanolic solution of potassium hydroxide in the presence of an indicator, phenolphthalein, and the mixture is concentrated to dryness to give potassium thioacetate. 20.0 g of 6- (p-tosyloxy) -8-chlorocaprylic acid methyl ester, prepared according to the method of Example 1, and the potassium thioacetate obtained as above are suspended in 270 cm 3 of acetone and the mixture is refluxed for 12 hours. The acetone is removed under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture is extracted with benzene and dried.
The benzene is removed and the residue is distilled in vacuo, a portion of an oil being collected, which is obtained with a bp.8'1 below 1400.degree. The portion thus obtained is distilled again, giving 4.0 g of 6-acetylthio-8-chlorocaprylic acid methyl ester with a bp. 01 of 134 to 1400.degree.
Example 6
20.0 g of 6- (p-tosyloxy) - 8-chlorocaprylic acid methyl ester, prepared according to the method of Example 1, and 8.4 g of thioacetic acid and 6.1 g of triethylamine are dissolved in 200 cm3 of acetone. The solution is refluxed for 20 hours. The acetone is removed under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture is extracted with benzene. The benzene layer is washed with dilute sulfuric acid and with water and dried. According to the cleaning process of Example 5, 3.2 g of methyl 6-acetylthio-8-chlorocaprylate are obtained.
6- (p-Tosyloxy) -8-chlorocaprylic acid is treated according to the procedure of Example 3 to give 6-acetylthio-8-chlorocaprylic acid, an oily substance which distills at 150 to 1600 ° C. with a bp 2 to 0.5, to create. This compound is also made according to the procedure of Example 6 from the same raw material.