CH415633A

CH415633A - Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren

Info

Publication number: CH415633A
Application number: CH966261A
Authority: CH
Inventors: Sletzinger Meyer; Pfister Karl; Floyd Reinhold Donald
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1960-08-19
Filing date: 1961-08-18
Publication date: 1966-06-30
Also published as: BE607172A; ES270385A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren der Formel
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in welcher R1 eine niedrige Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten. Aus diesen Aminosäuren können auch nichttoxische Salze hergestellt werden.

Es hat sich gezeigt, dass a-Methyl-l-3,4-dioxy- phenyl-al'anin bei Säugetieren eine decarboxylase- hemmende Wirkung aufweist und zugleich die Spei cherung von Norepnephrin sowohl im Herzen als auch im Gehirn verhindern. Dieses substituierte, Alanin erwies sich ferner als ein starkes Mittel gegen Hypertension.

Es. ist nicht bekannt, welche der eben genannten physiologischen Aktivitäten für die anti- hypertensive Wirkung verantwortlich ist; es be stehen aber Anhaltspunkte dafür, dass die Hemmung der Speicherung von Norepinephrin im Gehirn mit gewissen psychischen Nebenwirkungen verbunden ist, z. B. Entstehung einer Depression beim Patienten.

Es wurde nun festgestellt, dass die a-Amino-a- alkyl-f)-(5-oxy-3-indolyl)-fettsäuren (insbesondere die Propionsäuren oder a-Alkyl-5-oxytryptophane) und ihre Ester neue Verbindungen mit unerwarteten Eigenschaften darstellen, die neue Wege für die Er forschung der Hypertension zu eröffnen versprechen.

Diese Verbindungen sind starke Hemmstoffe für die Decarboxylase bei Säugetieren sowohl in vitro als auch in vivo und verhindern zugleich die Speicherung von Norepinephrin im Herzen.

Dagegen beeinflussen sie die Speicherung von Norepinephrin im Gehirn in keiner Weise, was die- Aussicht eröffnet, in der Vermeidung psychischer Nebeneffekte um einen wichtigen Schritt weiterzukommen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der Formel
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in. welcher R1 eine niedrige ll i ylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet,

d'ass man ein Amin der Formel
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in welcher R3 eine aliphatische Gruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0079
in welcher R3 eine aliphatische Gruppe oder die Benzylgruppe ist, in einem aromatischen Lösungs- mittel erhitzt und hierauf das Lösungsmittel ab dampft,

wobei man ein veräthertes Nitro-oxylin- dolyl-propionsäureester-Zwischenprodukt erhält, diese Nitroverbindung in Gegenwart eines niedrigen Alka- nols und Raney-Nickel hydriert, indem man die Re- aktionsmischung schüttelt, bis die Wasserstoffabsorp tion aufhört, das erhaltene Amin aus der Lösung isoliert und dieses in einem wässrigen niedrigen Aikanoll in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert,

bis soviele Mole Wasserstoff absorbiert sind, als Benzylgruppen ih den äther- und ester- bildenden Teilen des Moleküls des genannten Esters vorhanden sind', worauf man die Oxy-amino-Ver- bindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls durch Erhitzen mit wässrigem Alkali zur Oxy-aminosäure verseift.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt daher nach folgendem Reaktionsschema, wobei als Aus gangsstoffe einerseits die verschiedenen 5-Alkoxy- gramine oder deren Derivate mit niedrigen Alkyl- gruppen als Seitenketten verwendet werden und das Endprodukt noch verestert und/oder acyliert werden kann. Solche, Verbindungen sind bekannt.

Die 5- Alkoxy-Gruppe ist vorzugsweise eine benzolsubstitu- ierte Methoxy-(Benzyloxy)-Gruppe, da sich letztere leichter abspalten lässt; sie kann jedoch auch eine geeignete aliphatische Gruppe sein. Da sie am Schluss der Reaktion abgespalten werden muss, ist die Art dieser Gruppe im übrigen ohne Bedeutung.

EMI0002.0051
Es bedeuten R1: niedriges Alkyl, R2: niedriges Alkyl oder Wasserstoff, R3: eine aliphatische Gruppe oder Benzyl.

Wenn aufgrund dieses Schemas als Ausgangsester ,02N-CHRl--COOR3 (R3 = niedriges Alkyl) verwen- det wird, erhält man nach der Wasserstoff-Palladium- Reduktion das veresterte Produkt. Die anderseits als Ausgangsstoffe zu verwenden den Reaktionsteilnehmer sind Ester von a Nitrofett- säuren, z.

B. der a-Nitropropionsäure, a-Nitrobutter- säure, a Nitrovaleriansäure oder a-Nitrocapronsäure. Da an das a-Kohlenstoffatom des. Endproduktes eine Alkylgruppe gebunden sein muss, kommen als Aus gangsester nur diejenigen der a-Nitropropionsäure oder von höheren Homologen in Betracht.

Das ester- bildende Radikal R3 kann irgendeine aliphatische Gruppe sein, da es bei der Herstellung der freien Säure abgespalten wird.

Wegen der leichten Ver- seifbarkeit verwendet man vorzugsweise den Benzyl- ester. Zur Herstellung der Ester kann es dagegen zweckmässiger sein, von den betreffenden Estern der a-Nitrofettsäure auszugehen,d. h. z. B. von einer Verbindung der Formel
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in welcher R3 ein niedriges Alkyl ist.

In diesem Falle spaltet die Wasserstoff-Palladium- Reduktion die am Kern gebundene Benzyloxy- Gruppe ab, jedoch nicht die Alkylgruppe und.' führt zum Ester.

Kurz gesagt kann man das erfindungsgemässe Verfahren z. B. wie folgt durchführen: Das Alkoxy-gramin wird zusammen mit dem a-Nitro-Ester in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um so einen niedrigen Fettsäureester zu bilden.

Durch Hydrierung dieses Produktes mit einem Raney- Nickel-Katalysator wird die Nitro-Gruppe reduziert und durch weitere Hydrierung in Anwesenheit von Palladium auf Tierkohle als Katalysator die Benzyl- äther- und (sofern eine solche vorliegt) die Benzyl- esterbindung gespalten,.

wodurch man die freie a- Amino-ss-5-oxyindollyl-a-alkyl-propionsäure oder je nachdem die entsprechende höhere Fettsäure erhält. Wenn man bei diesem Vorgehen von einem nied rigen Alkyl-Ester der a-Nitrosäure ausgeht, wird bei der Hydrierung in Gegenwart von Palladium dieser Teil des Moleküls nicht abgespalten, so dass man direkt den niedrigen Alkylester erhalten kann,

der auch durch nachträgliche Veresterung des End- produktes hergestellt werden kann.

Erfindungsgemäss hersteilbare Produkte sind bei spielsweise: a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- propionsäure, a-Amino-a-äthyl-ss-(5-oxy-3-ind'olyl)- propionsäure, a-Amino-a-propyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- propionsäure, a-Amino-a-butyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- propionsäure, a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- buttersäure,

a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3-ind'olyl)- valeriansäüre, a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- capronsäure a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- oenantsäure, a-Amino-a-äthyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- buttersäure, a-Amino-a-äthyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- valeriansäure, a-Ammiino-a-äthyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)- capronsäure.

Durch Umsetzung dieser Endprodukte mit einem niederen Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, kann man leicht z. B.

die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- ester und durch Acylierung dieser Ester die Carb- alkoxy-Ester der genannten Verbindungen, in welchen der Indolylrest an der Oxygruppe und am Stickstoff mit z.

B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder anderen Gruppen acyliert ist oder durch Alkylieren Ver bindungen, bei denen der Indolylstickstoff eine nied rige Alkyl- oder Aralkylgruppe, be@spiel'sweise eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, trägt, er halten.

Die O,N,N-Acyl-Ester (d. h. die 5-Acyloxy-l- acyl-3-indolyl-Verbindungen) lassen sich leicht er halten, indem man die Aminosäure mit einem ent sprechenden Fettsäureanhydrid erhitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie z. B. Pyridin, Picolin oder Dimethylanilin. Hier verwend bare niedrige Fettsäureanhyd'ride sind! z. B. Essig säureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Butter säureanhydrid.

Die Formulierung kann mit Ameisen säure-Essigsäureanhydrid durchgeführt werden, das man nach dem von Huffmann in J. Org. Chem. 23 (1958) 728, beschriebenen Verfahren erhalten kann.

Die Ester beider Typen sind insofern besonders wertvoll, als sie vom Körper leichter absorbiert wer den und eine längerdauernde Aktivität bei gerin geren und weniger häufigen Dosen aufweisen. Ins besondere die Carbalkoxy-Ester können auch in Form von nichttoxischen Salzen verwendet werden, beispielsweise als Hydrobromide, Sulfate und der gleichen. Diese Salze sind wasserlöslich und bilden sich bei der Herstellung des Esters.

Den freien Amino- ester kann man mit Alkali aus dem Salz erhalten.

Beispiel 1 9,57 Millimol 5-Benzyloxygramin und 2,0 g (9,57 Millimol) a-Nitropropionsäure benzylester wer den in 25 ml Xylol unter Stickstoff gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Nach 11/2 Stunden Rückfluss, bzw. wenn sich kein Dimethylamin mehr entwickelt, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abge kühlt und mit 100 ml Äther verdünnt.

Die organi sche Schicht wird zweimal! mit je 25 ml, 1n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und filtriert.

Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und es hinterbleibt a-Methyl-a-nitro-ss- (5-benzyloxy-3-indolyl)-propibnsäure-benzylester in Form eines Öls.

Verwendet man anstelle des Benzyl- esters den Äthylester der a-Nitropropionsäure, so er hält man den entsprechenden Äthylester der Indolyl- propionsäure. In gleicher Weise kann der Methyl-, Propyl- oder Butylester eingesetzt werden.

4,1 g des erhaltenen a-Methyl-a-nitro-f (5-benzyl- oxy-3-indolyl)-propionsäure-benzylesters in 50 ml Iso- propanol werden mit der erforderlichen Menge Was serstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel als Kata lysator reduziert.

Das Reaktionsgemisch wird hier- auf zum Auflösen, gegebenenfalls ausgeschiedenen Produktes, erwärmt und vom Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat fällt bei Abkühlung kristallines a- Amina-a-methyl-ss-(5-benzyloxy- 3 -ind'olyl) -propion- säure-benzylester aus.

Nach Kühlung auf 0 bis 5 C während 2 Stunden wird die Fällung filtriert, mit kaltem Isopropanol und dann mit Petroläther ge waschen. Das Produkt wird aus Isopropanol um- kristallisiert.

Anstelle des Benzylesters kann der Äthyl- oder ein anderer a-Nitro-Ester eingesetzt werden.

1 g des erhaltenen a-Amino-a-methyi-ss-(5-ben- zyloxy-3-indolyl)-propionsäure-benzylesters wird in 15 ml Methanol und 5 mll Wasser gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,3 Palladium auf Kohle als Katalysator reduziert. Nach Absorption der erforderlichen Menge Wasserstoff wird: vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum unterhalb 20 C zur Trockne eingedampft. Bei Zu satz von Äthanol kristallisiert der gummiartige Rück stand.

Man filtriert den Alkohol ab und erhält nach Umkristallisation aus Wasser Äthanol reine a-Amino- a-methyl-5-oxy-3-indolylpropionsäure.

Geht man statt vom Benzylester vom ÄthylL- oder einem anderen Alkylester der a-Amino-a-methyl- 5-benzyloxy-3-ssndolylpropionsäure aus, so erhält man den entsprechenden Ester der a-Amino-a-methyl- f-5-oxy-3-ind'olylpropionsäure.

Zur Herstellung des Äthylesters kann. man, wie folgt verfahren: Eine Suspension von 25 g a Amino-a-methyl-,B- (5-oxy-3-indolyl)-propionsäure in 250 ml absolutem Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur auf 10 bis 20 C hält.

Dann erhitzt man die Mischung während 3 Stunden zum Rückfluss und lässt sie anschliessend! 18 Stunden stehen. Dann, wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 50 ml Äthanol unter Stickstoff wieder aufgelöst.

Das Äthanol wird wieder abgedampft und man wiederholt diese Äthanol-Zugabe zweimal. Das resultierende salzsaure Salz des Athyliesters wird nun in. Wasser aufgenom men, die Lösung filtriert und mit konzentriertem Ammoniümhyd ioxyd auf pH = 8,5 eingestellt,

wobei säe unter Stickstoff bei 5 bis 10 C gehalten wird. Hierauf lässt man das Gemisch unter Stickstoff bei 5 C während 6 Stunden stehen, filtriert dann,

ab und wäscht das Produkt dreimal mit 15 ml Wasser von 0 C und trocknet im Vakuum. Das Produkt ist identisch mit dem oben erhaltenen Ester.

Wenn man anstelle von Äthanol Methanol, Iso- propanol oder Butanal verwendet, erhält man die entsprechenden Methyl- bzw. Isopropyl- oder Butyl- ester.

Beispiel 2 Die a-Ammo-a-äthyl-,B (5-oxy-3-indolyl)-propion- säure wird erhalten, wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben vorgeht, aber anstelle von a Nitropropion- säurebenzylester von einer äquivalenten Menge a- Nitrobuttersäure-benzylester ausgeht.

Geht man von a Nitrovaleriansäure-benzylester oder a-Nitrocapron- säure-benzylester aus, so erhält man'nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die entsprechen den a-Amino-a-alkyl-ss-(5-oxy-3-indolyl)-propionsäu- ren bzw. ihre Alkylester.

Geht man von einem Alkylester der a-Nitro- carbonsäure aus, so erhält man die entsprechenden a-Amino-a-alkyl -ss,-(5-oxy-3-in.dolyl)-propionsäure- alkylester. Die gleichen Ester werden auch erhalten, wenn man die freie Säure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen verestert.

Die Acetylierung der gemäss Beispiel 1 erhaltenen freien Säure zur Triacetylverbindung kann wie folgt durchgeführt werden: Eine Mischung von 27,5 g a-Amino-a-methyl-ss-(5-oxy-3 -indolyl)-propionsäure, 100 ml Essigsäureanhydrid@ und 75 ml Pyridin wird mit Stickstoff gründlich durchspült und hierauf wäh ren 2 Stunden auf 90 C erhitzt. Man lässt die Mi schung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wor auf sie auf einem Dampfbad im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt wird.

Der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und mit 2,5n Salzsäure arger säuert. Die ausfallende Triacetyl-Verbindung wird abfiltriert, gründlich mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.

Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Formylessigsäureanhydrid@, so erhält man die ent sprechende Triformyl-Verbindung. In gleicher Weise kann man die Acylierung mit Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid durchführen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der Formel EMI0004.0182 in welcher R1 eine niedrige Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, d'ass man ein Amin der Formel EMI0004.0191 in welcher R3 eine aliphatische Gruppe oder die Benzylgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel EMI0005.0002 in einem aromatischen Lösungsmittel erhitzt und hier auf das Lösungsmittel abdampft, wobei man ein ver- äthertes Nitro-oxyindolylpropionsäureester-Zwischen- produkt erhält, diese Nitroverbindung an Gegen wart eines niedrigen Alkanols und Raney-Nickel hydriert, indem man die Reaktionsmischung schüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört,

das erhaltene Amin aus der Lösung isoliert und in diesem die Gruppen R3 abspaltet, indem man das Amin in einem wässrigen niedrigen Alkanoll in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert, bis soviele Mole Wasserstoff absorbiert sind, als Benzy bgruppen in den äther- und esterbildenden Teilen des Moleküls des genannten Esters vorhanden sind, bzw.

durch Er hitzen mit wässrigem Alkali zur Oxy-aminosäure ver seift. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die erhaltene Oxy-aminosäure in Gegenwart einer Mineralsäure mit einem niedrigen Alkanol verestert wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass die erhaltene Aminosäure acyliert wird.