Organe de fermeture d'un récipient
La présente invention a pour objet un organe de fermeture, utilisable notamment t pour la ferme- ture hermétique d'un récipient contenant des doses multiples de solutions médicamenteuses injectables.
Pendant de nombreuses années, l'organe de fermeture ou bouchon employé couramment pour la fermeture de récipient contenant des solutions injectables a été confectionné en caoutchouc naturel vulcanisé. Ces organes de fermeture ou bouchons ont pour avantages de former un joint parfaitement hermétique avec le col ou le bord du récipient et d'être suffisamment élastiques pour que la perforation causée par le passage de l'aiguille d'une seringue se referme lorsque l'aiguille a été retirée. Cependant, ces organes de fermeture en caoutchouc naturel ont des inconvénients manifestes qui sont connus depuis de nombreuses années, bien qu'aucune solution acceptable n'ait été proposée jusqu'ici: ils ne s'opposent pas à la perte de certaines substances chimiques par absorption ou évaporation.
Jusqu'ici, les hommes de science n'ont pas été en mesure d'éviter ces pertes, bien que de nombreuses propositions aient été faites et essayées, par exemple une technique de saturation décrite par Royce et Sykes dans Journal of Pharmacy and Pharmacology, volume 9, pages 814 et suivantes (1957). D'après cette publication et d'autres publications similaires, il est clair que la saturation ou l'équilibrage d'un bouchon traditionnel en caouchouc au moyen d'un produit chimique particulier n'est qu'une solution temporaire au problème. En outre, l'organe de fermeture doit être traité individuellement afin d'être saturé de manière appropriée pour chaque solution.
D'autres auteurs ont proposé de remplacer complètement le caoutchouc naturel par d'autres matières élastiques, ou élastomères, telles que les caoutchoucs néoprène, butyle ou nitrile, mais il s'est avéré que le caoutchouc naturel possède, de beaucoup, la meilleure faculté d'auto-obturation des perforations causées par les aiguilles. On a également proposé de munir les bouchons de caoutchouc naturel de divers doublages, mais ces doublages nuisent à l'étanchéité du joint entre le caoutchouc naturel et l'ouverture du récipient ou ne sont pas inertes chimiquement. Parmi tous les caoutchoucs modifiés et les élastomères essayés et éprouvés antérieurement pour empêcher les pertes du contenu de la fiole, aucun ne possède l'étanchéité et la faculté de réobturation du caoutchouc naturel.
L'invention vise un organe de fermeture qui a la faculté de réobturer un trou pratiqué dans cet organe par une aiguille hypodermique usuelle, qui s'oppose à la perte des substances chimiques emmagasinées dans le récipient, et qui n'absorbe pas les substances chimiques ordinairement présentes dans les solutions médicamenteuses, et qui ne réagit pas avec ces solutions.
Ces buts sont atteints grâce à ladite ouverture, ledit organe de fermeture comprenant un renfort de caoutchouc naturel doublé intérieurement d'une couche en un polymère solide du tétrafluoréthylène ou en caoutchouc chlorobutyle. Par polymère solide du tétrafluoréthylène > on entend ici principalement le Téflon (marque de fabrique enregistrée de
Du Pont pour le polytétrafluoréthylène) mais également des polymères et copolymères semblables, solides mais au moins partiellement élastiques, formés à partir de tétrafluoréthylène et dans lesquels ce dernier constitue au moins 75 olo des unités répétées.
Par caoutchouc chlorobutyle on entend ici les élastomères décrits dans le brevet USA No 2944578, et particulièrement le Enjay Butyl HT (marque de fabrique enregistrée).
L'organe de fermeture décrit peut être en forme d'un disque qui s'adapte hermétiquement sur le rebord d'un récipient en verre, tel que ceux employés pour les produits chimiques liquides ou pour les solutions pharmaceutiques, ou il peut être sous forme d'un bouchon. I1 peut encore être une combinaison de ces deux formes, c'est-à-dire un disque qui s'adapte hermétiquement sur le rebord d'un récipient et une saillie formant un bouchon qui épouse le contour interne du col du récipient et qui comprend une partie centrale mince, perforable par une aiguille.
Quelle que soit sa forme globale, l'organe de fermeture selon l'invention doit être construit de telle manière que le caoutchouc naturel soit doublé par le polymère chlorobutyle ou de tétrafluoréthylène là où il entrerait normalement en contact avec les substances chimiques contenue dans le récipient. L'expression doublage telle qu'utilisée dans le présent exposé doit donc être comprise dans son sens bien défini.
L'organe de fermeture décrit associe des carac téristiques requises à des avantages non obtenables avec n'importe quel organe de fermeture connu. En effet, une perforation faite par une aiguille hypodermique se referme hermétiquement immédiatement après le retrait de l'aiguille, le contenu du récipient n'entre en contact qu'avec le doublage, c'est-à-dire le polymère de tétrafluoréthylène ou le caoutchouc chlorobutyle, et il ne se produit pratiquement aucune perte du contenu du récipient. La fermeture du récipient est parfaitement hermétique lorsque l'organe de fermeture est pressé en contact intime avec l'ouverture du récipient (col ou rebord) auquel il est destiné.
Cependant, dans la plupart des assemblages, une bague de scellement métallique est placée pardessus la périphérie de l'organe de fermeture, ce qui assure un contact serré entre cet organe et l'ouverture du récipient.
Le doublage de caoutchouc chlorobutyle de l'organe de fermeture peut être sous forme d'une couche séparée, en contact avec la couche de caoutchouc naturel mais non liée à celle-ci lorsque l'organe de fermeture est du type des disques employés ordinairement pour les fioles pharmaceutiques. Dans tous les autres cas, il est préférable que le doublage soit lié au renfort de caouchouc naturel et forme avec celui-ci une structure unitaire. La liaison peut être réalisée de n'importe quelle manière usuelle. Par exemple, les deux couches peuvent être covulcanisées en une structure unitaire ou elles peuvent être collées l'une à l'autre au moyen d'un adhésif.
Lorsque le doublage de l'organe de fermeture est en un polymère du tétrafluoréthylène, son épaisseur est de préférence comprise entre environ 0,05 et 0,127 mm. En dessous de 0,05 mm, des difficultés de maniement peuvent survenir, et il n'y a pas avantage à augmenter cette dimension au-delà d'environ 0,127 mm, et il en résulte au contraire des frais supplémentaires. Lorsque le doublage est en caoutchouc chlorobutyle, son épaisseur n'est liée à aucune condition particulière et d'excellents résultats sont obtenus lorsque le doublage de chlorobutyle a une épaisseur comprise entre 0,5 et 1 mm. Cependant, l'épaisseur totale du doublage et du renfort est dans tous les cas de préférence comprise entre 1,5 et 2,54 mm.
En général, le renfort ou couche de caoutchouc naturel a de préférence au moins 1 mm d'épaisseur, mais son épaisseur peut atteindre 2,49 mm (dans le cas d'un disque polytétrafluoréthylène de 0,05 mm). En dessous de cette limite, la capacité de réobturation de l'organe de fermeture peut être moins certaine et en dessus de cette limite, il peut devenir trop difficile d'introduire une aiguille à travers l'organe de fermeture pour soutirer une partie du liquide contenu dans le récipient. Evidemment, lorsque l'organe de fermeture selon l'invention est du type bouchon, la limite supérieure susmentionnée pour l'épaisseur totale ne concerne que la partie destinée à être percée par une aiguille hypodermique lorsqu'une fraction du contenu du récipient est soutirée.
Pour l'organe de fermeture du type disque, le plus pratique est évidemment que les deux couches aient des épaisseurs uniformes sur toute la surface du disque.
I1 est entendu que le récipient dont il est question dans le présent exposé peut avoir n'importe laquelle d'une multitude de formes et qu'il peut être formé de diverses matières. Les récipients les plus couramment utilisés pour l'emmagasinage de solutions injectables en doses multiples sont en verre, mais il est évident que cela n'est pas obligatoire. Le récipient peut être construit en d'autres matières rigides, par exemple en métal, en métal doublé de verre, en polystyrène, etc., ou il peut être en une matière semi-rigide ou même flexible, par exemple en polyéthylène ou en polypropylène. Lorsque le récipient est semi-rigide ou flexible, il est cependant nécessaire que l'ouverture d'accès soit rigide ou semi-rigide, afin qu'un joint sûr puisse être réalisé entre ladite ouverture d'accès et l'organe de fermeture.
Le dessin annexé représente, à titre d'exemple, une forme d'exécution de l'objet de l'invention.
La fig. 1 est une vue en élévation, partiellement en coupe, de cette forme d'exécution, et
la fig. 2 est une vue en bout de la même forme d'exécution.
La forme d'exécution représentée comprend un récipient 1, en verre, présentant un col 2. Le récipient 1 est fermé hermétiquement par un organe de fermeture comprenant une bague métallique 3, sertie autour du col 2 et présentant une ouverture centrale, ladite bague maintenant fermement contre le bord du col 2 un ensemble comprenant un disque de doublage 4 en caoutchouc chlorobutyle et un disque de renfort 5 en caoutchouc naturel, ces deux disques étant liés l'un à l'autre.
Exemple 1
Une solution de 9 g d'alcool benzylique dans 1000 ml d'eau a été préparée et les quatre types de récipients fermés décrits ci-dessous ont été remplis de cette solution.
A. Une ampoule de verre d'une contenance de 10ml.
B. Une fiole de verre de 30 ml fermée hermétique
ment par un bouchon de caoutchouc naturel.
C. Une fiole de verre de 2 ml fermée hermétique
ment par un bouchon de caoutchouc naturel.
D. Une fiole de verre de 2 ml fermée hermétique
ment au moyen (a) d'un disque de Téflon
(polytétrafluoréthylène) de 0,127 mm d'épaisseur
et (b) d'un disque de renfort en caoutchouc natu
rel de 1,9 mm d'épaisseur. Ces deux disques
n'ont pas été liés l'un à l'autre ; le disque de poly
tétrafluoréthylène a été tout d'abord placé sur
l'ouverture du récipient, en sorte que le disque
de caoutchouc naturel a fonctionné comme ren
fort pour l'autre disque.
On a conservé un certain nombre de chacun de ces récipients à 500 C pendant une longue durée et on a déterminé la concentration de la solution d'alcool benzylique après un temps spécifié. Dans les expériences avec les récipients C et D, le contenu des trois fioles a été réuni pour l'analyse. Dans toutes les expériences, des récipients frais ont été employés pour chaque période et la concentration initiale de la solution a été ajustée à 100 /o. Les résultats analytiques sont donnés dans le tableau I.
Tableau I
Temps A B C D
1 mois 97 oxo 95 0/o 67 0/o 97 O/o
2 mois 97 oxo 92 0/o 44oxo 97 O/o
3 mois 96 o/o 91 0/o 79 O/o (250) 96 o/o 4 1/2 mois 93 o/o 88 6/o 75 o/o (250)
101 O/o
7 mois 97 O/o 81 O/o - 96 O/o
15 mois 98 O/o - - 97 O/o
L'exemple ci-dessus montre que l'organe de fermeture combiné selon l'invention (colonne D) donne d'excellents résultats, comparables seulement avec les résultats donnés par un récipient complètement scellé (ampoule dc verre, colonne A), tandis que de sérieuses pertes d'alcool benzylique ont été observées avec le bouchon de caoutchouc naturel, employé couramment.
Exemple 2
Dans cet exemple, une fiole de 2 ml, contenant la solution de l'exemple 1, a été employée et l'ouverture du récipient a été fermée hermétiquement au moyen d'un disque de Téflon de 0,127 mm d'épaisseur, renforcé par un disque de caoutchouc naturel de 1,9 mm d'épaisseur, mais dans ce cas les disques ont été liés l'un à l'autre en une structure unitaire par les techniques classiques. Après conservation pendant plusieurs mois à 500 C, les fioles ont donné les résultats indiqués dans le tableau II (concentration initiale de la solution ajustée à 100 /o).
Tableau II
Temps Rétention
1 mois 99 /o
2 mois 100 oxo
3 mois 101 O/o
4 mois 101 /o
6 mois
Exemple 3
Un certain nombre de fioles de 2 mm, remplies chacune de la solution de l'exemple 1 et fermées au moyen d'un bouchon de caoutchouc naturel de 0,89 mm d'épaisseur, doublé intérieurement d'une couche de 0,89 mm d'épaisseur de Enjay Butyl
HT (un caoutchouc butyle chloré décrit dans le brevet USA N" 2944578) ont été employées pour les études d'évaportaion. Là encore, seul le doublage était exposé au contenu des fioles.
Les deux couches d'égales épaisseurs ont été covulcanisées en une structure unitaire épousant bien le rebord des fioles et les fermant hermétiquement. Les fioles ont été conservées pendant de longues durées à 600 C. La solution initiale a été ajustée à une concentration de 100 0/o et le tableau III donne les concentrations des solutions après plusieurs mois.
Tableau III
Temps Rétention
1/2 mois 102 O/o
1 mois 103 O/o
2 mois 100 O/o
4 mois 98 O/o
6 mois 96 O/o
9 mois 96 /o
Les exemples qui précèdent montrent que l'organe de fermeture selon l'invention supprime pratiquement la perte d'alcool benzylique, employé couramment comme agent de conservation dans les compositions pharmaceutiques liquides, même aux températures élevées.
Bien que tous les exemples cidessus concernent un agent de conservation particulier, il est entendu que l'alcool benzylique n'est pas le seul composé dont les pertes sont empêchées par le présent organe de fermeture. I1 a également été établi par des expériences similaires que d'autres agents de conservation d'emploi courant, qui diffusent à travers les bouchons ordinaires de caoutchouc naturel, par exemple le phénol, les crésols, le phydroxy-benzoate de méthyle, le p-hydroxy-benzoate de propyle, le benzoate de sodium, le chlorobutanol, les composés mercuriels, les sels d'ammonium quaternaire, etc., ont été aussi bien retenus dans le récipient auquel la présente invention se rapporte.
La prévention des pertes, observées couramment, d'agent de conservation lors de la conservation des solutions pharmaceutiques, a évidemment une importance capitale. Alors qu'antérieurement, une solution injectable contenant un agent de conservation devait être jetée après 6 à 12 mois de conservation, les solutions emmagasinées au moyen de l'organe de fermeture selon l'invention sont encore utilisables.
Antérieurement, seules les ampoules assuraient la conservation, mais les ampoules ne permettent évidemment pas d'emmagasiner des doses multiples. Le présent organe de fermeture a donc pour double avantage de permettre de conserver beaucoup plus longtemps les solutions pharmaceutiques et de permettre de soutirer une partie de la solution emmagasinée sans sacrifier le reste de la solution.
La couche relativement mince de caoutchouc chlorobutyle utilisée comme doublage de l'organe de fermeture en caoutchouc naturel ne modifie pas notablement les propriétés physiques d'un tel organe de fermeture par rapport à celles des organes de fermeture en caoutchouc naturel. Ainsi, le nouvel organe de fermeture est encore facilement perçable par une aiguille en métal, il assure encore un joint parfait avec l'ouverture du récipient pour lequel il est conformé, et il possède encore la faculté de réobturation nécessaire pour les récipients de solutions parentérales destinées à plus qu'un seul emploi.
Ceci s'ajoute à la suppression des pertes des agents de conservation ordinairement incorporés à ces solutions, une qualité dont les récipients à doses multiples étaient dépourvus jusqu'à présent. Le caoutchouc chlorobutyle utilisé comme doublage du caoutchouc naturel dans l'organe de fermeture selon l'invention a encore pour qualités exceptionnelles d'être pratiquement inerte chimiquement tout en étant facilement soudable au caoutchouc naturel par les techniques usuelles. Les deux couches peuvent même être covulcanisées, une particularité qui a une importance particulière lorsqu'un stratifié de ce type doit être fabriqué sous forme de feuille, et que des disques du diamètre adapté à l'ouverture d'une fiole à doses multiples doivent être découpés dans la feuille de stratifié.