CH416589A - Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen
Carbonylverbindungen können auf verschiedenen Wegen zu den entsprechenden primÏren bzw. sekundären   AlkoholenL reduziert    werden. Vielfach verwendeb werden   fur.    solche Reduktionen die Alkalimetallborhydride wie Natrium- oder Lithiumborhydrid. Es ist auch   bekannt, dass Carbonylverbindungen    mit    Erdalkalimetallborhydr, nden reduziert werden kön-    nen.

   Es ist weiter bekannt, dass sich bei der   Reduk-    tion von Carbonylverbindungen, die in der Lage sind,   Diastereomerezu    bilden, mit Caloium-oder   Magné-      siumborhydrid die einzelnen isomeren Formen    in anderen Mengenverhältnissen bilden, als bei der Reduktion mitAlkalimetallborhydriden vgl.   DAS1049856).   



   Für die Herstellung der   Erdalkalimetallborhy-    dride sind in der Regel jedoch tiefere Temperaturen erforderlich, so z. B. für die Herstellung von Calciumborhydrid in Äthanol als   Reaktionsmedmm    Temperaturen   zwischen-15 und-30  und für die Her-    stellung von Magnesiumborhydrid Temperaturen um   -50  .    Diese Tatsache schränkt die Verwendung von   Erdalkalimetallborhydriden    erheblich ein, da vor allem beim Arbeiten im technischen Massstab die Anwendung bzw. Aufrechterhaltung von besonders tiefen Temperaturen unbequem und aufwendig ist.

   In hydroxylfreien Lösungsmitteln sind diese Erdalkalimetallborhydride zwar auch noch bei höheren Tem  peraturen    stabil, jedoch nimmt die Stereospezifität bei der Reduktion von Carbonylverbindungen, die in der Lage sind, Diastereomere zu bilden, mit Erdal  kaliborhydriden    mit zunehmender Temperatur stark ab, wodurch ein wesentlicher Vorteil ihrer Anwe.    ne      dung verloren geht.   



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen zu primären bzw. sekundÏren Alkoholen, das sich dadurch auszeichnet, dass man als Reduktionsmittel quartäre   Ammonrumborhydride    der Formel
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 verwendet, in der Ri, RII, RIII und RIV   gegebenen-    fall substituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste bedeuten, wobei RI und R II zusammen mit dem Stick  stoffatom      einengesättigten,hetefocychschenRing    mit 5-7 Ringatomen bilden können.   



   D'ie Reduktionswirkung dieser komplexen Borhy-      drive    ist je nach Natur der verwendeten quartären   Aminrkomponente    verschieden stark, erlaubt jedoch stets eine selektive Reduktion von Carbonylgruppen.



   Die erfindungsgemässen Reduktionen können mit den reinen   quartären Ammoniumborhydr. iden    durchgeführt werden. Es ist   je, doch für das erfindungsge-    mässe Verfahren nicht unbedingt erforderlich, die reinen quartären   Anunoniumborhydimde    zu isolier. en, sondern es könne. n vorteilhaft auch diejenigen Lösungen für die Reduktion verwendet werden, in denen diese quartären   Ammoniumborhydride herge-    stellt wurden. In vielen FÏllen kann man auch die Reduktionsmittel des vorliegenden Verfahrens in   Anwesenheitderzureduzierenden    Carbonylverbindung in dem gewÏhlte Reaktionsmedium herstellen und gleichzeitig die Reduktion in dem gewünschten Sinne bewirken.



   Die Reduktionen können selbst in einem L¯sungs- oder Verd nnugsmittel bei Temperaturen   zwischen-10    und   +80 ,    bevorzugt zwischen 0 und +25¯ durchgef hrt werden und erfordern je mach  Konstitution der zu reduzierenden Verbindung und der Reduktionswirkung des verwendeten komplexen   Borhydrids eine Unisetzungzeit    zwischen wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden.

   Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann nach an. sich bekannten Methoden geschehen, wobei nach Zersetzung der gebildeten komplexen Borverbindungen) bzw. der nicht umgesetzten   quartären Ammoniumborhydride    mit SÏure, bevorzugt mit verd nnter MineralsÏure, die   Reduktionsprodukte    durch Kristallisation, Destillation oder Extraktion mit einem geeigneten Mittel   iso-    liert werden.



   Das Verfahren kann bequem auch in technischem Massstab durchgeführt werden,, da es nur solche Reaktionsbedingungen-besonders im Hinblick auf die anzuwendenden   Reaktionstlemperaturen-erfor-    dert, die unschwer im technischen Betrieb zur Verfügung stehen.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren ist besonders bei Carbonylverbindungen, die in reduziertem Zustand Diastereomere bilden, von Vorteil. Die Verwendung von stereospezifischen Reduktionsmitteln ist in solchen FÏllen meistens erwünscht. Es war besonders überraschend festzustellen, dass bei der Ver   wendung der quartären Ammoniumborhydride, die    formal den   Alkalimetallborhydriden    entsprechen, sich die   Mengenverhältnisse der entstehenden isome-      ren    Formen gegenüber der Reduktion mit   Alkalibor-    hydriden erheblich ändern.

   Der gegenüber der Reduktion mit   Alkalimebalborhydriden    veränderte   sterische    Verlauf bei der Anwendung von Erdalkali  metallborhydr'iden wird nämlich in'erster    Linie auf die zweifach positiv geladenen Erdalkalimetallionen zurückzuführen sein. Da sich zudem durch Variation der Reste RI bis   Ri    in den quartären Ammoniumborhydriden des vorliegenden Verfahrens leicht    solche komplexen Borhydride auswählen lassen, die    eine gegebene Carbonylverbindung mit besonders hoher Stereospezifität reduzieren, stellt das. neue   Verfahren. e ; ine    wertvolle Bereicherung der bekannten   Arbeitsmethoden    dar.



   Ein Vorteil der stereospezifischen Reduktion nach dem erfindungsgemÏssen Verfahren gegen ber bekannten Verfahren liegt weiter darin., dass, sich diese günstigen Ergebnisse auch bei   höheren Tempe-      raturen als bisher erzielen    lassen, was besonders für ein technisches Verfahren von besonderer Bedeutung und vielfach nützlich ist.



   Die   erssndungsgemäss verwendeten quartären    Ammoniumborhydride k¯nnen analog den Angaben von Banus et al. (J. Am. chem. Soc. 74, 2346 [1952])    durch Umsetzen eines quartären Ammoniums. alzes    bzw. -hydroxydes mit einem Alkalimetallborhydrid gemäss folgender Gleichung
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 in   wäss. rig-alkoholischer Lösung    erhalten werden.

   (In den Formeln   stellt    x f r ein   Hydroxylion    oder ein Anion wie Halogen, Sulfat u. a.) Aus   tten Reaktions-    lösungen muss zur Isolierung der quartären Ammo niumborhydride das Lösungsmittel im Vakuum ab   destilliert und der Rückstand mit einem gseigneten    zweiben Lösungsmittel extrahiert werden, was je, doch, besonders f r technische Zwecke, eine zeitraubende und unwirtschaftliche Arbeitsweise   darstallt.   



   Wie schon erwähnt, ist es jedoch nicht nötig, f r   die erfindrungsgemäss, en Reduktionen    die reinen iso  lierten    quartären Ammoniumborhydride einzusetzen; vielmehr k¯nnen nach dem beanspruchten Verfahren direkt die Lösungen) oder Suspensionen verwendet werden, in denen die komplexen Borhydride hergestellt worden sind. Diese Umsetzungen werden be    vorzugt    bei Zimmertemperatur oder tiefer, das   hleisst    zwischen einer Temperatur von-10 bis +30¯ durchgeführt. So gibt man z.

   B. zu einer Lösung von
Tetraäthylammoniumchlorid im Dimethylformamid einen geringen Unterschuss an   Natriumborhytdrid,    bevorzugt gel¯st in Dimethylformamid, und   verwen-    det die resultierende L¯sung, die neben einer geringen Menge nicht umgesetzten Ammoniumsalzes das gebildete quartÏre Ammoniumborhydrid neben Kochsalz enthÏlt, gegebenenfalls nach Abfiltrieren der ausgefallenen Menge Kochsalz, direkt f r die Reduktionen der Carbonylverbindungen. Für die Auswahl der   Lösungs-oder Verdünnungsmittel    ist ausser   der Stabilität dar quartären Ammoniumborhy-       dride m diesen Madien in erster Linie die Löslichkeit    der zu reduzierenden Verbindungen von   Bed, eutung.   



   Als Lösungsmittel oder gegebenenfalls als Ver  dünnungsmittel können besonders    Alkohole wie ¯thanol oder n-Butanol, Amine, ¯ther und Amide, besonders Dimethylformamid verwendet werden.



  Nach einer oft besonders einfachen) Ausführungsform lÏsst man zu einem Gemisch der zu reduzierenden Carbonylverbindung mit dem entsprechenden quartÏren Ammoniumsalz, das vorteilhaft im Uberschuss vorhanden sein soll, in einem der genannten L¯sungs- oder Verd nnungsmittel die   benötige    Menge einer   Lösun,    g von Natriumborhydrid in einem geeigneten L¯sungsmittel, z. B. Dimethylformamid, zufliessen. Nach dem Ergebnis der Reduktion muss man annehmen, dass sich auch hierbei das quartÏre Ammoniumborhydrid als eigentliches Reduktionsmitte.   bildet und nicht das zugegebene Natriumbor-      bydrid'allein    die Reduktion bewirkt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele. erläutert :
Beispiel 1
Eine L¯sung von 23g Natriumborhydrid in 300ml Dimethylformamid tropft man bei   0'in    ein Gemisch von 100g TetraÏthylammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid. Man saugt nach 1 Stunde Rühren das   ausgefallene Natriumchlorid (33 g)    ab und engt das Filtrat im Vakuum etwas ein. Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung   weisse,    klare Kristalle   des Tetraäthylammoniumborhydrids.    ab.



   8 g dieses TetraÏthylammoniumborhydrids, gel¯st in 20 ml HO tropft man in 30 Minuten zu einer auf   0-10  gekühlten Lösung von 33 g Chloralhydrat    in   50 ml Wasser. Man erwärmt anschliessend    noch 1   Std.    auf   35 ,,    sÏuert den Ansatz mit SalzsÏure bis pH4 an und sättigt die Lösung mit Kochsalz. Man    extrahiert. den gebildeten Trichloräthylalkohol mit    2 x 50 ml Benzol, trocknet die Extrakte mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 21, 6 g   2,    2,   2-Trichloräthanol, Kpl2-57-60 . (Ausbeute      73"/o    d. Th.) Bei der Reduktion von Chloralhydnat mit Natriumborhydrid erhält man nach S. W. Chaikin und W. G. Brown (J.

   Am.   chem.    Soc. 71, 124) Trichloräthanol nur in einer Ausbeute von   61 oxo    d. Th.



   Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 17 g Trimethyl-phenylammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid   lässt    man bei   0  unter Rühren eine Lösung    von 3,   5 g      Natmumborhydrid, gelöst    in   lOOml Dimethylforma-      mid, eintropfen.    Es fällt sofort Natriumchlorid aus, das nach   1    Std. in einer Menge von 5,   1 g, entspre-    chend 95, 5 %, der zu erwartenden Menge abgesaugt und mit Dimethylformamid ausgewaschen wurde.



  Proben der erhaltenen Lösung (251 ml) wurden mit    verdünnter Salzsäure zersetzt und die Menge an frei-    gesetztem Wasserstoff gemessen bzw. die der Hydrolyse gebildete Borsäure durch Titration bestimmt.



  Dabei wurde ein Gehalt der Lösung an   Trimethyl-    phenylammoniumborhydrid von 0, 37 Mol pro ml ermittelt, was einer nahezu quantitativen Ausbeute entspricht. 245 ml der so   dargestellten Lösung wur-    den b. ei 0 bis 10  unter Rühren in 31, 8 g frisch destil   lierten Benzaldehyd eingetropft. Nach beendetem    Eintragen erwärmt man die Lösung auf   60  bis eine    Probe bei der Prüfung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin keinen   Benzaldehyd    mehr anzeigt. Dann kühlt man auf Zimmertemp. erabur ab, verdünnt mit Wasser und    stelltdurchZugabevonSalzsäureaufeinenpH-Wert    von 4 ein. Man extrahiert den. gebildeten Benzylalkohol mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Natriumsulfat und destilliert.

   Man erhält 29 g Benzyl alkohol entsprechend   90 ouzo    d. Th.



   Beispiel 3
Zu einem Gemisch aus 5 g   Tetraäthylammo-    niumchlorid und 12 g p-Nitrobenzaldehyd in 20 ml   Athanol    wird bei einer Temperatur zwischen 0 und    10  langsam eine Lösung    von 1 g Natriumborhydrid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft. Man rührt noch 2   Std.    bei derselben Temperatur und lÏsst den Ansatz ohne weiteres Kühlen über Nacht stehen.



  Denn stellt man, mit   veridünnte.      r Säure auf    einen pH-Wert von 3-4 ein und gibt 100 ml warmes Wasser zu. Beim Abkühlen scheiden sich 10, 3 g Kristalle des p-Nitrobenzylalkohols ab, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet bei 93¯ schmelzen.



  Aus der Mutterlauge kann man durch Extraktion mit   Ache.    weitere 0, 8 g   p-Nitrobenzylalkohol    vom Fp. :
92-93        isolieren. Der   Mischschmelzpunkt    mit authentischem Material ergab keine Depression. Ausbeute 92,   5 O/o      d.    Th.



   Reduziert man in gleicher Weise p-Nitrobenzaldehyd jedoch ohne Verwendung von Tetraäthylam  moniumchlorid,    so erhält man nur 9, 9 g   p-Nitrobenn-      zylalkohol    vom Schmp. 93¯ entsprechend einer Ausbeute   von 82, 5"/o d.    Th.



   Beispiel 4
Zu   100 g Tetraäthylammoniumchlorid in, 300 ml    Dimethylformamid tropft man unterRühren bei einer Temperatur von   0   eine Lösung    von 23 g Natriumborhydrid in   300    ml Dimethylformamid ein. Man rührt noch insgesamt 3 Stunden nach und verwahrt den Ansatz über Nacht im Eisschrank. Das abgeschiedene Natriumchlorid, das abgetrennt und mit Dimethylformamid ausgewaschen wurde, fÏllt in einer Menge von 33 g, entsprechend   94 O/o    der zu erwartenden Menge an. Die erhaltene Lösung des   Tetraäthylammoniumborhydrids    wird direkt f r die folgende Reduktion verwendet.



   Zu 37   g p-Nitro-α-acetamino-¯-hydroxy-propio-    phenon, suspendiert in 300 ml n-Butanol, tropft man man unter Rühren bei einer Temperatur zwischen   -10    und O¯ 190ml der TetraÏthylammoniumborhy  drid-Lösun,    ein. Nach beendetem Eintragen rührt man noch 4 Stunden nach und lässt den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann versetzt man mit   400    ml Wasser, stellt mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 ein und engt, die Lösung nach Zugabe von festem Calciumcarbonat im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumes ein. Nach Absaugen des s  bersch ssigen Calciumcarbonats extrahiert man den Rückstand mit 3 X200 ml   wäs. srigem Butanol.   



   Aus diesen Butanolextrakten kann man nach   Ausschütteln mit gesättigter Kochsalz-Losung    durch Einengen im Vakuum 28 g Kristalle des threo-l-p-Ni   trophenyl-2-acetamino-1, 3-propandiols, entsprechend      76 ouzo    d. Th. gewinnen, die nach Umkristallisieren aus   10"/oigem wässrigem    Methanol bei 162-164         schmelzen.



      Beispiel S   
Zu einem Gemisch aus 37 g   1-p-Nitrophenyl-2-      acetamino-3-hydroxypropanon-1    (1) und 30 g Tetra äthylammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid trägt man langsam und unter Rühren eine Lösung von 6 g Natriumborhydrid d in 200 ml   Dimethylforma-    mid ein. Man hÏlt dabei die Reaktionstemperatur durch Kühlen mit einer   Eis-Kochsalzmischung    bei   -10  C. Man lässt    den Ansatz über Nacht sich auf Zimmertemperatur erwärmen, versetzt mit 400 ml Wasser und säuert mit Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 an. Man arbeitet analog auf wie im Beispiel 4 angegeben und erhält 23 g threo-l-p-Nitro  phenyl-2-acetamino-1,    3-propandiol =   62 ouzo    d.

   Th.    neben 2g der entsprechenden erythro-Verbindung    vom Schmelzpunkt 190 -5,   5"/o d.    Th.



   Arbeitet man nicht in der   e. rfindungsgemässen    Welse, sondern reduziert nur mit Natriumborhydrid, so verlÏuft die Reduktion   stemsch    in ganz anderer, durchaus unerwünschter Weise, wie aus folgendem hervorgeht :
Zu 37 g   p-Nitro-a-acetamino-ss-hydroxy-propio-    phenon. in   300ml Butanol gibt man langsam eine    Suspension von 6   g Natriumborhydnid    in 200 ml Butanol zu, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis-Kochsalz-Mischung bei -10¯ gehalten wird. Man rührt noch 4   Std.    nach und lÏsst den Ansatz sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann versetzt man mit 200 ml Wasser und sÏuert mit   15 ml Salzs ure    an und trennt die   Butanolschicht    ab.

   Die wässrige Phase extrahiert man 2 mal mit 200ml Butanol. Aus den vereinigten   Butanol-Extrakten    kann man durch    Einengen 23g. erythro-1-p-Nitrophgenyl-2acetamino-    1,   3-propandiol    vom Schmelzpunkt 190-191   (=   62 ouzo    d. Th.) und aus den Mutterlaugen 3 g der   ent-    sprechenden threo-Verbindung vom Schmelzpunkt 160-161   isolieren (= 8,   1"/o    d. Th.).



   PATENTANS, PRUCH
Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbin  dungen    zu primären bzw.   sekundären) Alkoholen, da-      durch gekennzeichnet, dass mam    als Reduktionsmittel   quartäre Ammoniumborhydride    der Formel
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 verwendet, in der RI,   RII,    RIII und   Ri      gegebenen-    falls substituierte   Alkyl-,    Aralkyl-oder Arylreste bedeuten, wobei RI und RII zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringatomen bilden können.

Claims (1)

1. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion in den zur Herstellung der quartänen ommoniumborhydride anr gewendeten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchf hrt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die quartÏren Ammoniumborhydride in Gegenwart der zu reduzierenden Car bonylverbindungen herstellt, imdem man in, ein Gemisch von quartärem Ammoniumsalz und der zu reduzierendjen Carbonylverbindung in einem Losunys-oder Vendünnungsmittel ein Alkalimetall- borbydrideinträgtodetrdessenLösungin einem geeigneten L¯sungsmittel zufliessen lÏsst.

   3. Verfahnen nach Patentanspruch oder Unteran- Spr chen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als L¯sungs- oder Verd nnungsmittel Wasser, Alkohole, Amine, Ather oder Dimethylformamid verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion bei Tempera- turen zwischen-10 bis +80¯ durchf hrt.