CH416594A - Verfahren zur Herstellung eines Pharmaceutikums mit muskelentspannender Wirkung - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines   Pharmaceutikums    mit muskelentspannender Wirkung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2,   2-diphe-    nyl-3-hydroxypropylcarbamat, welches folgende chemische Strukturform aufweist :
EMI1.1     

Die Verbindung zeigt   eine muskelentspannende    Wirkung. Sie bildet weisse Kristalle, die bei 87 bis 89 C schmelzen und eine   begrenzte      Loslichkeit    in Wasser zeigen. Die Verbindung ist in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln löslich und bei milden alkalischen und sauren Bedingungen beständig.

   Unter   dem Einfluss    starker Alkalien oder   Säurent wind    die Verbindung zu 2,   2-Diphenyl-1,    3-propandiol, Methylamin und Kohlendioxyd hydrolisiert.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung wird N-Methyl-2,   2-diphenyl-3-hydroxypropylcarbamat    der Formel
EMI1.2     
 dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin entweder K und   L    aneinander gebunden sind und eine
EMI1.4     

  <SEP> o
<tb>  <SEP> ICI
<tb> -Gmppe
<tb>  bilden oder K eine   @   
EMI1.5     
   -Aryl-Gruppe    und L eine OH-Gruppe ist, mit Methylamin umsetzt.



   Als Beispiele für die Herstellung des Dioxanon Ausgangsmaterials dienen die nachfolgenden Beispiele A und B, während die Beispiele 1 und 2 die Umwandlung des Dioxanons zu der   erfindungsge-      mässen    Verbindung unter Verwendung von wasserfreiem Methylamin (Beispiel 2) oder wässriger Me  thylaminlösung    (Beispiel 1) erläutern.



   Beispiel A
Herstellung von   5, 5-Diphenyl-1, 3-dioxan-2-on    unter Verwendung von   Diäthylcarbon@   at.



   68, 4 g 2,   2-Diphenyl-1,    3-propandiol und 35, 4 g Diäthylcarbonat werden zu 750 ccm Xylol in einem geeigneten mit einer wirksamen Destillationskolonne versehenen   Gefäss    zugegeben. Ein kleines Xylolvolumen wird von dem Gemisch abdestilliert, um Wasserspuren aus dem Reaktionsgemisch zu entfemen. Das Gemisch wird gekühlt und 1 g metallisches Natrium, das vorher in 5 ccm wasserfreiem   Abhanol    gelöst worden war, wurde zugegeben. Das Gemisch wird auf   Destillationstemperatur gebnacht und    das azeotrope Gemisch von Äthanol und Xylol entfernt. Nachdem im wesentlichen die theoretische Menge des azeotropen Gemischs gewonnen worden war, wurde das restliche Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. 



  Das verbleibende 5,   5-Diphenyl-1,    3-dioxan-2-on wird durch Umkristallisieren aus Trichloräthylen gereinigt.



  Ausbeute 44 g   (58 O/o    der Theorie) ; F : 156 bis   158  C.   



   Beispiel B
Herstellung von   5, 5-Diphenyl-1, 3-dioxan-2-on    unter Verwendung von Phosgen.



   Ein Gemisch von 95 g 2,   2-Diphenyl-1, 3-propan-    diol, 79 g Pyridin und 1, 75 1   Athylestez    wird in, ein geeignetes, mit einem Wirksamen Rührwerk, einem Kühler und einem Gaseinlassrohr versehenes   Gefäss    gegeben. 39 g gasförmiges Phosgen werden mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreicht, das Gemisch langsam unter Rückfluss im Sieden zu halten.



  Das Rühren wird eine weitere Stunde nach Abschluss der Zugaba fortgesetzt. Der bei der Umsetzung gebil  dete Feststoff wird abfiltriert    und mit Ather und ver  dünnter    Salzsäure gewaschen. Er wird getrocknet und durch Umkristallisieren aus Trichloräbhylen gereinigt.



  Ausbeute : 56 g   (5  /o)    5, 5-Diphenyl-1,3-dioxan-2-on; F : 156 bis   158  C.   



   Beispiel 1
Herstellung von N-Methyl-2, 2-diphenyl-3-hy   droxypropylcarbamat unter Verwendung von wifssri- gem Methylamin.   



   152 g 5, 5-Diphenyl-1,3-dioxan-2-on und 750 ccm   40-prozenbiges wässriges    Methylamin werden zu 750 ccm Äthanol zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungs mittel und das überschüssige Amin werden bei ver  minderbem    Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem ausreichenden Volumen Äthyläther gelöst, die Lösung wird mit vendünnter Salzsäure und   gesät-       tigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen.   



  Die   Atherlösung    wird über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet und der Ather wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Lösen in   Trichlor-    äthylen und Zugabe von Hexan und   anschliessendes    Kühlen gereinigt. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisieren aus Toluol vorgenommen. Es werden 115 g   (67  /o    der Theorie), des   kristallinen Fest-    stoffs gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 87 bis   89     lag.



   Analyse: berechnet für C17H16NO3 : N   =    6,   71 O/o    gefunden :   N= 6, 75  io   
Beispiel 2
Herstellung von N-Methyl-2, 2-diphenyl-3-hydroxypropylcarbamat unter Verwendung von wasserfreiem Methylamin.



   Ein Gemisch von 58 g 5,   5-Diphenyl-1,    3-dioxan2-on und 800 ccm Toluol wird in ein geeignetes mit einem wirksamen Kühler, einem Rührwerk und einem   Gaszuführungsrohr    versehenes   Gefäss    gegeben. Das Gemisch wird erhitzt bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Wärme wird abgeleitet und ein   Uberschuss    von gasförmigem wasserfreiem Methylamin wird die Lösung gerührt. Das Gemisch wird während des Siedens unter Rückfluss während der Zugabe und darüberhinaus eine weitere Stunde gerührt. Etwa ein Drittel des Toluols wird abdestilliert und die verbleibende Lösung wird im Kühlschrank abgestellt. 56 g (85    /o    der Theorie) des Produkts, das die gleichen physikalischen Eigenschaften wie in Beispiel   1    hat, werden gewonnen.



     Wic    oben bereits. angegeben wurde, besitzt die neue erfindungsgemässe Verbindung eine   unerwar-    tete muskelentspannende Wirksamkeit. Um die muskelentspannende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung zu zeigen, werden in Tabelle 1 die mittlere paralysierende Dosis (PDso) und die mittlere lethale Dosis (LD60) für die erfindungsgemässe Verbindung und die PD50- und LD50-Dosen für (1) Meprobamat (2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat) einem bekannten muskelentspannenden Mittel und (2) Carisoprodol   (N-Isopropyl-2-methyl-2-      n-propyl-1, 3-proprandioldicarbamat) einom weitgehend    verwendeten muskelentspannenden Mittel bei intra  peritonealer    Verabreichung angegeben.

   Die   PD50-und    LD50-Dosen oder Werte worden in mg der   Verbin-    dung pro kg des Körpergewichts, des Tieres angegeben und die normalen Abweichungen sind gleichfalls vermerkt.



   Tabelle
Akute paralysierende und lethale Dosen mg/kg
N-Methyl-2, 2-diphenyl-3    hydroxypropylcarbamat    Meprobamat Carisoprodol Mäuse,   intraperitoneal PD4so LDso PDso LDso PDso LDso   
12011. 2   90083      235#7 800#15 165#17 980#78   
Aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung, wenn sie bei Mäusen intraperitoneal verabreicht wird, zur Herbeiführung der   Muskelentspannung    (Paralyse) wirksamer ist als Meprobamat oder Carisoprodol. Die   erfindungsgemässe    Verbindung ist etwas weniger toxisch als Meprobamat und ebenso toxisch wie Carisoprodol.

   Die etwas   grössere    Wirksamkeit führt bei der Maus zu einem Sicherheitsfaktor grösser als 6, 0 der im Vergleich zu Meprobamat oder Carisoprodol günstig liegt.



   In Anbetracht der in der Tabelle angeführten Ergebnisse kann gesagt werden, dass die   erfindungsge-    mässe Verbindung bedeuts, ame   muskelentspannende    Eigenschaften hat, was durch die vorstehend bei Mäusen vorgenommenen Experimente gezeigt wurde.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2, 2-di- phenyl-3-hydroxypropylcarbamat der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, da. ss man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in welcher K und L entweder aneinander gebunden sind und eins EMI3.3 <tb> <SEP> 0 <tb> <SEP> 11 <tb> O-C-O-Gruppe <tb> bedeuten oder K eine EMI3.4 <SEP> 00 <tb> -O-C-Gl-oder-OC-O-Aryl-Gruppe <tb> bedeutet und L eine OH-Gruppe ist, mit Methylamin umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patenbanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5, 5-Diphenyl-1,3-dioxan-2-on mit wasserfreiem Methylamin umsetzt.