CH416674A - Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthochinon-bis-enolnatriumphosphaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthochinon-bis-enolnatriumphosphaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Bis-enolnatriumphospha-    ten von 2-Methyl-naphthochinon   (1,    4), worin mindestens eines der 4 Wasserstoffatome im   unsubstituier-    ten Ring ein   Tritiumatom    ist.



   Es ist   bekannt, dass 2-Methyl-naphthochinon-      (1,      4)-bis-enol-diphosphate sich    selektiv in bösartigen Tumoren ansammelt. Dies wurde nachgewiesen durch Markierun, g mit 14C, 131I und 82Br Isotopen    [vorgl.    MARRIAN et al., B. J. of Cancer (1956) 10, 575 et seq. ; ibid. (1956)   10,    739 et s, eq.] Obwohl die Halogenisotope. n y-Strahler sind, war die   medizini-    sche Verwendbarkeit der halogensubstituierten Säuren nicht erfolgreich, weil sich die Halogenatome in vivo rasch vom Molekül trennen.

   Auf Grund seiner   Strahhmgscbarakteristik ist. auch    die Verwendung von   3H    vorgeschlagen worden.   Allgemeine Einfüh-    rung von Tritium   (d.    h. nicht-selektive Markierung mit 3H) in Salze der obenerwähnten Säure führte jedoch zu Verbindungen, worin das Tritium ziemlich labil war [vergl. J.   S.    MITCHELL et al., British Empire Cancer   Campaign,      Thirty-sieventh    Annual Report (1959) Part   II,    339 et seq].

   Es hat sich gezeigt, dass man zu   verbesserten Salzen von Tritium-    atome enthaltenden   2-Methyl-naphthochinon- (l, 4)-    bis-enol-diphosphorsäureestern gelangt, wenn man den Ersatz   von tH    durch 3H auf den   nichtsubstituier-    ten Ring beschränkt.



   Das   Serfinldungs, gemässe Verfahren    ist dadurch gek, ennzeichnet, dass man unter Anwendung von Tritiumgas in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators s    Tetran, atriums. alze eines 2-Methyl-naphthochinon-   
1,   4-bis-enol-d@phosphorsÏureesters, welcher minde-    sbens in einer der Stellungen 5, 6, 7 oder   8    durch Halogen substituiert ist,   reduktiv dehalogeniert.   



   Bevorzugte monohalogenierte Ausgangsmaterialien sind entsprechende   Monojod-und      Monobrom-    Substitutionsprodukte, worin sich das Brom-oder Jodatom zum Beispiel in   6-Stellung    befindet.   Bevor-       zugtepolyhalogenierteAusgangsmaterialiensind      Polybromverbindungen,    zum Beispiel das 5, 6, 7-Tri   brom-Substitutionsprodukt. Geeignete Hydrierungs-    katalysatoren (d. h. solche, welche   für die. Tritiumbe-    handlung geeignet sind) sind z. B.

   Platinoxyd, Mischungen von Platinoxyd und Palladiumkohle oder    Mis, chungen von Platinoxyd mit P. alladium/Calcium-    carbonat ; jedoch sind auch andere Hydrierungskatalysatoren geeignet, solange sie die   Phosphatradikale    nicht beeinflussen. Wenn   Trihalogenverbindungen    (z. B. de 5, 6, 7-Tribromverbindung) reduktiv   dehalo-    geniert werden, ist es von Vorteil, einen Katalysator zu verwenden, welcher aus 10 Gew.  /o   Platinoxydka-    talysator und 90 Gew.  /o   Palladium/Calciumcarbo-      natkatalysator    besteht, wobei der letztere   bevorzug-      terweis,      e. einen Palla, diumgehalt    von   10 Gew.

    /o    auf  wehst.DieReduktionwird'in    der Regel in wässriger   Lösun,    ausgeführt. Es ist vorteilhaft, in wässriger alkalischer Lösung (pH >  7) zu arbeiten, da radiochemische Umsetzungen unter solchen   Bedingungeni    in bedeutend gr¯sseren Ausbeuten durchgef hrt werden können. Zur Alkalischstellung eignen sich hierbei   belieb. ge    basische Agentien oder Puffer, solange sie keinen labilen   Wa. sserstoff enthalten    ; z. B. Alkalimetallhydroxyde oder-Carbonate, Erdalkalimetallhydroxyde oder-Carbonate, tertiäre Amine, z. B. Trimethylamin oder Pyridin, oder Pufferlösungen mit   einem pH-Wert über 7,    z. B.   Natriumacetatlösung.   



  Das   bevorzugte basische Mittel ist Natriumbydroxyd.   



   Es ist   bemerkenswert, dass die reduktive      Dehalo-    genierung mit Tritium auch partiell durchgeführt werden kann, indem anfänglich mit Tritium und zum Schlu. ss mit Wasserstoff behandelt wird (wobei eine  Variation in der Anzahl der   Tritiumatome    im Endprodukt möglich ist) ; diese   Modifikation des erfin-    dungsgemÏssen Verfahrens bringt es aber mit sich, dass unter. Umständen ein   Tritiumverlust    des bereits partiel   dehalogenierten    Intermediärproduktes während der Entfernung der restlichen Halogenatome eintritt.



   Die monohalogenierten Tetranatriumsalze der genannten Diphosphorsäureester sind bekannt. Die entsprechenden polyhalogenierten Ausgangsmaterialien sind neue Verbindungen, deren Darstellung aus bekannten Ausgangsmaterialien in den Beispielen beschrieben ist.



   Die erfindungsgemÏss erhÏltlichen. Verbindungen sind neue Substanzen, welche sich in der Behandlung    g    von   harmlosen    oder b¯sartigen Tumoren als wirksam erwiesen haben, indem sie die Bildung derselben entweder eindämmen oder zurückdrängen.   Uberdies    ist die Applikation der Verbindungen mit einer   schmerzlinderndenWirkungverbunden.   



   Beispiel 1    50    mg Tetranatriumsalz des   2-Methyl-6-    jodnaphthochinon-1,4-bis-enol-diphospihorsÏureesters werden in 0, 2 ml Wasser in Gegenwart von 1, 5 mg g Platinoxyd und 5 mg Palladiumkohle bei etwa   20     mit Tritium behandelt. Die Reaktion ist nach 4 Stunden   grösstenteils    beendet, wie auf   GrundderÄnde-    rung der U.   V.-Absorption    festgestellt werden kann :   e 250/260    bei   pH2    = 5, 0 für das Ausgangsmaterial und   0,    55 für das Endprodukt. Ein gewisser Anteil des Tritiums wurde vom Produkt, jedoch der grös, ste Teil vom Wasser aufgenommen.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :    2-Methyl-naphthalin-(6)-sulf onsäurechlorid   
300 g fein   pulverisierbes    2-methyl-naphthalin  (6)-sulfonsaures Natrium    (bei   80  getrocknet)    werden mit 600 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in einem   2-Literkolben    gut durchgemischt und hernach auf einem Dampfbad während etwa 80 Minuten unter   gelegentlichem    Schütteln   erwärxmt,    bis sich der   Inhalt grösstenteils verflussigt    hat. Das Gemisch wird über Eis in ein   5 1    Becherglas gegossen und während etwa   45 Minuten gerührt, bis    die organische untere Schicht fest geworden ist.

   Das Becherglas wird unter öfterem Rühren und Zugabe von Eis zwecks Kontrolle der Wärmeentwicklung im Kühlraum belassen.



  Danach wird der feste Rückstand abfiltriert, gut mit Wasser   gewaschen,trocken    gesaugt und   d dann    in einem Mörser mit 120 ml Essigsäure verrieben. Der fast farblose Rückstand wird abfiltriert, mit etwas wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 266 g Produkt vom Schmelzpunkt   90-92  erhält.    Dieses Produkt ist rein genug, um f r die nächste Stufe verwendet zu werden.



      2-Methyl-naphthalin- (6)-sulfinsaures Natrium   
Zu   3 1    Wasser, welches auf eine Temperatur von   70  gebracht wonden war, gibt    man unter gutem Rühren portionenweise über eine Zeitspanne von 10 Minuten zuerst 126 g Zinkstaub und danach 200 g   2-Methyl-naphthalim- (6)-sulfonsäurechlorid.    Innert 30 Minuten wird die Temperatur auf 80  erhöht, danach wird schnell.   auf 90  erhitzt.    Dann werden 96 ml einer   10-molaren Natriumhy, droxydlösunTg    zugegeben, wobei der pH-Wert der L¯sun auf 7-8 gebracht wird. Darauf gibt man 40 g Soda dazu. Noch heiss wird abfiltriert und der Filterkuchen gut mit   heissem    Wasser nachgewaschen. Die vereinigten Filtrat überlässt man der Kristallisation.

   Man erhält dabei 171 g farblose Substanz, welche nach dreimaligem Umlösen aus Wasser. in Form von farblosen Prismen auskristallisiert.



   2-Methyl-6-jod-naphthalin
Zu einem Liter kochendem Wasser gibt man unter R hren 100g 2-methyl-naphthalin-(6)-sulfinsaures Natrium und   hernach 130 g Quecksilber-II-chlo-    rid unter Zugabe von   n-Hexanol,    um die Schaumbildung zu vermindern. Nach zweistündigem Erhitzen und   gelegentlichem    Zutropfen von n-Hexanol ist die Entwicklung von   Schwefeldioxyd    beendet. Die L¯sun g wird abgekühlt, die   Quecksilberchloridver-    bindung abfiltriert, zuerst mit Wasser und danach mit Athanol gewaschen und anschliessend so gut als möglich trocken gesaugt. Das feste Produkt wird unter Rückfluss in 1,   11 Athanol    erhitzt, welches 66 g Jod enthält.

   Dabei entsteht eine L¯sung und ein schwacher   Überschuss    an   Jo : d    ist vorhanden. Danach wird die e L¯sung unter Rühren in eine wässrige L¯sung von   Kaliumjodid    gegossen und mehr Jod zugesetzt, bis ein fast farbloser Niederschlag ausfällt.



  Dieser wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und während 16 Stunden bei   80  getrocknet,    wobei man 46, g farblose Prismen vom Schmelzpunkt 146-147  erhÏlt.



   Tetranatriumsalz des 2-Methyl-6-jod-naphthochinon
1, 4-bis-enol-diphosphorsÏureesters
Das als Zwischenprodukt   fur.    die Herstellung der obigen Substanz benötigte 2-Methyl-6-jod-naphtho  chinon- (1, 4)    kann aus   2-Methyl-6-jod-naphthalin    entsprechend den ausfiihrlichen Angaben von Adrews, Marrian und Maxwell in J. Chem. Soc.



  (1956), Seite 1852 wie folgt hergestellt werden :
2, 68 g   2-Methyl-6jod-naphthalin    werden pulverisiert und in 15   ml    Essigsäure aufgenommen. Dazu gibt t man tropfenweise 5 g   Chromtrioxyd    in. 3, 5 ml Wasser und 3, 5 ml Essigsäure bei einer Temperatur unter   40 .    Die Mischung wird während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf dem Wasserbad während 30 Minuten erwärmt.



     Beim Abkühlen kristallisiert, der. grösste    Teil des Chinon.   s aus, der restliche    Teil kann durch   Verdün-    nen mit Wasser erhalten werden. Man filtriert und wäscht mit Wasser nach. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1, 1 g   (37"/o)    2-Methyl-6-jod-naphthochinon-(1, 4) in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt   136-137 .    



   12 g 2-Methyl-6-jod-naphthochinon-(1, 4) werden in ätherischer Lösung mit wässriger   Natriumldithio-    nitl¯sung gesch ttelt bis Entfärbung eintritt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsul  fat getrocknet und eingeengt.    Der Rückstand wird zweimal in trockenem Toluol gelöst und hernach im Vakuum eingeengt. Zum so erhaltenen rohen   Chinol    gibt man trockenes Toluol und Dimethylanilin,, und kühlt die Mischung in Eis unter Rühren in Stickstoffatmosphäre. Die n¯tige Menge frisch destilliertes Phosphoroxychlorid wird beigegeben, worauf man über Nacht bei Zimmertemperatur weiterrühren lässt.



  Nach dieser Zeit f gt man Eis zu, hernach Lithiumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf 9-10 zu bringen. Man filtriert vom. ausgefallenen Phosphat ab und versetzt das Filtrat mit dem 4-fachen Volumen an Aceton. Dabei fällt ein 01 aus, welches beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert. Das feste Produkt wird mit viel Äthanol aufgeschlämmt und abfiltriert. Man erhält so 14, 1   g    des   Lithiumsalzes.    Es ist nicht hygroskopisch und besitzt eine Reinheit von   80-90  /o,    wie auf Grund des Spektrums festgestellt werden konnte.



   7   g    des Lithiumsalzes werden in 25 ml Wasser gelöst und auf einer SÏule   eines Kationenaustau-    scherharzes auf der Basis von   kernsulfuriertem    Polystrol (in Säureform) aufgezogen, worauf die SÏule mit Wasser bis zur neutralen Reaktion ausgewaschen wird. D. as Eluat enthält 10 mM des gewünschten Materials, wie auf Grund   spektroskopischer    Messung festgestellt wurde. Zu dieser Lösung gibt man 40 ml    ln-Natronlauge zu und engt anschliessend im    Vakuum unter Stickstoffatmosphäre ein. Der R ckstand wird in   150 ml    heissem Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und nach der Zugabe von   150ml Äthanol    (wobei eine   schwache Opales-    zenz eintritt) abkühlen gelassen.

   Anschliessend wird das Gemisch milde unter R ckfluss erhitzt und darauf der ausgefallene feste Niederschlag noch in der Hitze abfiltriert und anschliessend im Vakuum getrocknet. Man erhÏlt 3, 5 g Tetranatriumsalz des 2-Methyl-6-jod-naphthochinon-1, 4-bis-enol-diphosphorsäureesters in Form farbloser Prismen. Nach Zugabe von 150 ml Athanol zur Mutterlauge und Erhitzen derselben unter Rückfluss wird nochmals 1 g Substanz isoliert.



   Beispiel 2
52 mg (0, 1   mM)      Tetra-natriu. msalz    des 2-Methyl  6-jod-naphthochinon-1,    4-bis-enol-diphosphorsäureesters werden in   0,    5 ml 3   o/o-igem. wässrigem    Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2 ml Platinoxyd und 2 mg   5"/o-iger    Palladiumkohle und rührt das Gemisch in Gegenwart von 2   ml    (5 Curie) Tritiumgas bei etwa 20  während 2-3 Stunden. Danach gibt man 2 mg Wasser zu, filtriert vom Katalysator ab und wäscht mit einem Totalvolumen von 10ml Wasser aus. Wasser und Dioxan werden im Vakuum abdestilliert und enthalten 3, 5 Curie Tritium. Der trokkene Rückstand wird in destilliertem Wasser gelöst und auf ein Volumen von 10ml gebracht.

   Man gibt 0, 1 ml dieser L¯sung zu einer L¯sung von 578 mg inaktiven   2-Methyl-naphthochlinon-1,    4-bis-enol-diphosphorsäureesters in 3-5 ml Wasser. Nach Ent  fernung    des Wassers im Vakuum wird die Aktivität des   Trockenproduktes,    gemessen (spezifische AktivitÏt : 0, 17 mc/g). Die Probe wird aus wässrigem   Atha-    nol   umkristallisie, rt.    Die spezifische Aktivität davon bestimmt sich wiederum zu 0, 17 mc/g. Die Aktivität der urspriinglichen Substanz betrug ideshalb 10 mc in 0, 1 mM, d. h. 0, 1   Curie/mM    ;   d.    h. sie war radioche  misch rein.   



   Beispiel 3
45 mg   Tetra-natriumsalz    des 2-Methyl-6-jod naphthochinon-(1,4)-bis-enol-diphosphorsÏureesters werden in einer Mischung von   0,      2 ml    Wasser und d 0, 4 ml Dioxan gelöst. Dann weiden 2 mg Platinoxyd, 5 mg Palladiumkohle un, 9 mg Calciumcarbonat zu  gegeben. Dehalogenierung    mit 2 ml (5 Curie)   Triti-    umgas unter Rühren während 16 Stunden gibt ein Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben mit einer AktivitÏt von 300 mc (spezifische Aktivität : 5, 6 Curie/mM).   Verdünnungsanalyse    wie in Beispiel 2 zeigte, dass die Substanz   radiochemisch rein war.   



   Beispiel 4
55 mg   Tetra-natriumsalz    des 2-Methyl-6-jod   naphthochinon-(1, 4)-bis-enalmdiphosphorsäureesters    werden in einer Mischung von 0, 2 ml 0, 5 n Natronlauge und 0,   4    ml Dioxan gelöst. Dazu gibt man 2 mg Platinoxyd und 5 mg   5"/o-ige Palladiumkohle und    rührt die Mischung während 16 Stunden mit 2 ml (5 Curie)   Tritiumgas.    Die Dehalogenierung wird zu Ende geführt durch Behandlung mit Wasserstoff während einer, weiteren   Rührdauer von l    Stunde. Die totale Gasaufnahme beträgt 2, 65 ml bei   20 .    Das Produkt wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, isoliert und weist eine Aktivität von 2, 6 Curie auf (spezifische Aktivität : 27   Curie/mM).

   Verdiinmungsanalyse    wie in Beispiel 2 zeigte eine   radiochemische    Reinheit von 100 % an.



   Beispiel   S   
90 mg Tetra-natriumsalz des 2-Methyl-5, 6, 7-tri  brom-naphthochinon-1, 4-bis-enol-diphosphorsäurez    esters werden in 0, 3 ml 3 n Natronlauge gelöst. Dazu gibt man ein Gemisch von 2 mg Platinoxyd und 25 mg   10 /o-igem Palladium/Calciumcarbonat-Kata-    lysator. Das Gemisch wird während 5 Stunden mit 10 ml (25 Curie)   Tritiumgas    gerührt. Die gesamte Gasaufnahme beträgt 7 ml bei 20 .



   Nach Aufarbeitung wie weiter oben beschrieben erhält man das Tetranatriumsalz des 2-Methyl
5, 6, 7-tritritium- naphthochinon-1,4- bis-enol-diphosphorsäureesters mit einer totalen Aktivität von 9 Curie (spezifische Aktivität : 83 Curie/mM). Die Verdünnungsanalyse zeigte eine   radiochemische    Reinheit von 100%, welches Resultat durch papierchromatographische Analyse unter Verwendung von n-Butanol/Essigsäure/Wasser (50 : 10 : 40) als Lösungsmittelgemisch bestätigt wurde. Das U.   V.-Absorptions-    spektr, um ist identisch mit demjenigen des nicht tritiumsubstituierten   Produktes, A    max. = 2900 ¯, ?= 5600 (in 0, 1 n Salzsäure).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
2-Methyl-5, 7-dibrom-6-tosylamino-naphthalin
90 g   2-Methyl-6mamino-naphthalin-hydrochlorid    in 450 ml trockenem Pyridin werden unter R hren mit 90 g Tosylchlorid in   225    ml trockenem Pyridin behandelt. Die   tiefrot    gefärbte Lösung wird auf dem   Dampfbad während einer Stunde erwärmt,. dann    auf etwa   20  abkühlen gelassen und hernach    unter R h  ren tropfenweise    mit   einer Lösung von 50,    4 ml Brom in 150 ml Essigsäure versetzt.

   Die Höchsttemperatur während der Zugabe betrug   50 .    Nach Abkühlen der Lösung wird die Mischung in viel Wasser gegossen, wobei sich eine klebrige feste Masse abscheidet,   wel-    che abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen wird.



  Die Masse wird mit   200    ml   Äthylgtykol auf    dem Dampfbad aufgeschlämmt, hernach abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Man erhält 164 g   (75"/o) eines      sandigen    festen Rohproduktes vom   Schmelzpunkt 184-194 . Dieses Rohprodukt wird    direkt der   Detosylierung    unterworfen. Zur Analyse kann das Produkt aus ¯thylglykol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf 203¯ steigt.



   2-Methyl-5,7-dibrom-6?amino-naphthalin
5 g des oben erhaltenen rohen Tosylderivates werden in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Schütteln gelöst und während 3/4 Stunden bei etwa 20  stehen gelassen. Danach wird die Lösung auf Eis gegossen,. der dabei sich bildende feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, gewaschen, zweimal in 1 n Natronlauge suspendiert, wiederum abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und am Schluss mit Methanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus   Ahtyl-    glykol erhÏlt man 2 g (60%) des Amins in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt   131 . 1 g vom    Schmelzpunkt   128  kann zusätzlich    aus den heissen Mutterlaugen durch Verd nnen mit Wasser isoliert werden.

   Umkristallisation, der ersten Fraktion aus Alkohol oder   Petroläther    bewirkt keine Erhöhung des Schmelzpunktes.



   2-Methyl-5, 6,   7-tribrom-naphthlzlin    a) 21, 2 g fein pulverisiertes Natriumnitrit werden unter Rühren bei einer. Temperatur von   5  zu    148 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Danach erhitzt man die Mischung auf   70  bis vollständige Lösung    eingetreten ist. Nach Abkühlen auf   10  wird    unter Rühren allmählich eine Aufschlämmung von 88 g 2-Methyl-5,   7edibrom-6-amino-naphthalin    in einem Liter Essigsäure zugegeben, wobei die Temperatur unter   20  gehalten    wird. Die erhaltene gelbe Lösung   giesst    man in eine Lösung von 35,   5    g   Kupfer-I-bro-    mid in 590 ml konzentrierter BromwasserstoffsÏure.



  Die anfänglich purpurrote Farbe der Lösung schlägt nach braun um, Gas entweicht und es bildet sich ein Niederschlag, wobei die purpurrote Farbe wieder entsteht. Nach   beendeter Gasentwicklung fugt    man 2 Liter Wasser zu, filtriert von der ausgeschiedenen Substanz ab, wäscht dieselbe mit Wasser und an  schliessend mit    Methanol.

   Nach Umkristallisieren aus Äthylglykol erhält man 54 g   (50  /o) farbloser Nadeln    vom Schmelzpunkt   105-108 .    Aus den Mutterlaugen k¯nnen weitere 12g (11%) Produkt vom   Schmelzpunkt 102-104  erhalten werden.    Zur Analyse wird die Verbindung noch zweimal umkristalli  siert,    bis der Schmelzpunkt   109  erreicht    ist. b) 1,   4    g 2-Methyl-5, 7-dibrom-6-amino-naphthalin werden in 20 ml warmer Essigsäure gelöst. Nach Kühlung der Lösung unter 20  versetzt man unter Rühren mit einer Lösung von   2 g Natriumnitrit in    14 ml konzentrierter Schwefelsäure [wie unter a) hergestellt].

   Nach 10 Minuten Stehenlassen wird die Mischung tropfenweise mit einer Lösung g von 2 ml Brom in einer   50"/o-igen Lösung von    Bromwasser  stoffsäure    in 20 ml Essigsäure versetzt, bis kein weiterer Niederschlag gebildet wird. Das feste Diazoperbromid wird abfiltriert und unter Rückfluss während 20 Minuten mit 20 ml Chloroform erhitzt. Die   unlös-    lichen Anteile werden   unter Rückfluss in    einem Gemisch von 25 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Essigsäure erhitzt, bis vollständige Lösung erreicht ist.

   Beim Abkühlen erhält man 1, 2 g (71    /o)      hellbraun    gefÏrbte Nadeln vom Schmelzpunkt   102-103 .    Das Produkt wird nochmals umkristallisiert und zeigt mit dem nach. a) hergestellten Produkt keine Schmelz   punktsdepression.



   2-Methyl-5, 6, 7-tribrom-naphthochinon- (1, 4)   
Man l¯st 55, 9 g 2-Methyl-5, 6, 7-tribrom-naphthalin in 1, 251 heisser EssigsÏure und gibt 93 ml einer   Natriumbichromatlösung    zu. (Die   Nabriumbichromat-    lösung wird hergestellt durch Lösen eines   Gewichts-    teils des Dihydrates in   I'/.    Gewichtsteilen Wasser).



  Nach Kühlen der Mischung auf   60-70  werden    98 ml 80%-ige SchwefelsÏure langsam unter Rühren beigegeben. Die Mischung wird während 10 Minuten stehen gelassen und dann mit viel Wasser verdünnt, wobei ein   Niederscblag    entsteht, welcher abfiltriert und mit Wasser   neutralgewaschen    wird. Man erhält dabei 31, 4 g eines festen Rohproduktes vom   Schmelzpunkt 140-150 ,    welches   15 g (40  /o)    des Chinons in Form oranger   Nädelchen    vom Schmelzpunkt 185-187¯ liefert.

   Nach einer weiteren   Umkri-    stallisation erhält man ein   analysenreines    Produkt vom   Schmelzpunkt 189-190 .    Beim   16-stündigen    Erhitzen in einem geschlossenen Rohr bei 150¯ mit 1, 15 ml verdünnter Salpetersäure liefert das Chinon farblose Prismen vom Schmelzpunkt   199-201  .   



   Tetranatriumsalz des
2-Methyl-5, 6, 7-tribrom-naphthochinon
1, 4-bis-enol-diphosphorsÏureesters
Man l¯st 5,3 g 2-Methyl-5,6,7-tribrom-naphthochinon-(1,4) in 250 ml warmem trockenem Toluol und gibt unter Schütteln sofort eine Lösung von   200 ml Natriumbisulfit    zu, wobei ein dunkelgrauer fester   Niede. rschlag ausfällt.    Man gibt 200 ml Äther zu, schüttelt das Gemisch, lässt die wässrige Schicht   abfliessen    und versetzt noch zweimal mit je 200 ml einer   Natriumbisulfitlösung.    Die Mischung wird geschüttelt, bis die Farbe entfernt ist unddie Festanteile wieder in Lösung gehen. Die Schicht wird nun mit 200 ml   Kochsalzlösung gewaschen, abfiltriert und    während 10 Minuten über Magnesiumsulfat getrocknet.



   Nach Filtrieren der Lösung und Einengen zur Trockne im Vakuum gibt man 130 ml trockenes Toluol zu. Unter Rühren versetzt man mit 53 ml trockenem Dimethylanilin und kühlt die Mischung in einem   Eis/Kochsalz-Bad.    Unter ziemlich schnellem Zufluss fügt man eine Lösung von 64 ml Phosphoroxychlorid in 64 ml trockenem Toluol zu, wobei die Temperatur bei   50 gehalten    wird. Man lässt unter Kühlung während 16 Stunden weiterrühren.



   Die Reaktionsmischung wird konzentriert, zweimal mit je 100 ml trockenem Toluol versetzt und die Lösung wiederum im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt un, auf   300      ml    Eis gogossen. Unter Rühren wird die Mischung in Eiswasser gekühlt und portionenweise während 3 Stunden mit einer Lösung von 85 ml 2 n Lithiumhydroxyd versetzt, um den pH-Wert auf   8-9    zu halten. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit   100ml Methylenchlorid    ausgewaschen.



  Hernach wird, die wässrige Schicht filtriert, durch Zugabe von einigen ml 2 n   Lithiumhydroxyd    auf einen pH-Wert von 8 gebracht und dann auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Die Lösung wird filtriert, mit 150 ml Aceton versetzt und in der Kälte zwecks Kristallisation während 16 Stunden stehen gelassen.



  Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Aceton un, d hernach zweimal mit je 20 ml Ather, gewaschen und getrocknet. Aus, beute 5, 7 g.



   Das erhaltene Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst un, auf einer Säule eines   Kationenaustauscher-    harzes auf der Basis von kemsulfuriertem Polystyrol (in Säureform) aufgezogen, worauf mit Wasser eluiert wird. Da. s saure Eluat (200ml) wird durch Zugabe von etwa 20 ml 2 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und hernach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen, die dabei erhaltene Lösung zwecks Abtrennung von Unlöslichem filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der   Rück-    stand wird in 35 ml Wasser gelöst. Nach Abtrennung von Unlöslichem gibt man zum Filtrat 150 ml Äthanol und   lässt    zwecks Kristallisation während 16 Stunden bei   0  stehen.

   Das, ausgeschiedene    Produkt wird abfiltriert, zweimal mit je   30ml    Alkohol und anschliessend zweimal mit je 30ml trockenem Äther gewaschen. Das farblose Produkt wird in einem Ex  siccator    während 6 Stunden und   anschliessend    an der Luft während 16 Stunden getrocknet. Ausbeute : 4, 4 g (46  /o).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Bis-enolnatrium- phosphaten von 2-lMethyl-naphthochinon-(1, 4), worin mindestens eines der 4 Wasserstoffatome im unsubstituierten Ring ein Tritiumatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Anwendung von Tritiumgas in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators Tetranatriumsalze eines 2-Methyl-naphthochinon- 1, 4-bis-enol-diphosphorsäureesters, welcher mindestens in einer der Stellungen 5, 6, 7 oder 8 durch Halogen substituiert ist, reduktiv dehalogeniert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man das Tetranatriumsalz eines 2-Methyl-naphthochinon-1, 4-bis-enol-diphosphor- säureestors mit einem Jod-oder Bromatom als Substituent in 6-Stellung als Ausgangsmaterial verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Tetranatriumsalz eines 2-Methyl-naphthochinon-1, 4-bis-enol-diphosphorsäureesters mit drei Bromatomen als Substituenten. in den Stellungen 5, 6 und 7. als Ausgangsmaterial verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Platinoxyd oder eine Mischung von Platinoxyd und Palladiumkohle oder eine Mischung von Platinoxyd und Palladium/Calciumcarbonat verwendet wird.

   4. Verfahren nach den Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator aus einer Mischung von 10 Gewichts- /o Platinoxydkatalysator und 90 Gewichts- /o Palladium/Calciuncarbo- nat-Katalysator besteht.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Deh, alogenierung in wässriger alkalischer Lösung vorgenommen wird.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässrige alkalische Lösung wässrige Natronlauge verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass s man die reduktive Dehalogenie- rung anfänglich mit Tritium und zum Schluss mit Wasserstoff durchführt.