CH417574A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer DibenzocycloheptanderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptanderiva- ten der Formel
EMI1.1
in der X eine-CH2-CH2-oder eine-CH=CH-Grup- pe, Ri und R2 Wasserstoff, ein Ha. logenatom oder eine Alkylgrluppe mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Di aMcylaminogruppe bedeuten, in der gegebenenfalls die Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom bzw.
eine oder beide Alkylgruppen mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen, in denen ausser. diesem Stickstoffatom gege benenfalls auch noch ein zweites Heteroatom enthalten ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung B-Y-Z III worin A und B Reste bedeuten, dtie sich bei der Umsetzung mit Ausnahme eines in einem von ihnen ent haltenen Sauerstoffatoms abspalten, umsetzt.
Mit anorganischen und onganischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Zitronensäure bilden die neuen Dibenzocycloheptanderivate der Formel 1 Säureaddi tionssalze, mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylchlorid, Äthyl- bromid oder Äthyljodid, quaternäre Ammoniumsalze.
Besonders die Säureadditionsalze sind sehr geeignet für therapeutische Zwecke.
Als Substituenten Ri und R2 kommen, was die Halogene betrifft, insbesondere Chlor und Brom und als Alkylgruppen insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann, falls von den Symbolen A und B das eine ein Halogenatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines säurebindenden Mittels oder einer Kombination solcher Mittel durchgeführt werden. Als säurebindende Substanz kann ein Überschuss an Aminoalkohol verwendet werden. Vorzugsweise lässt man das Chlorid des aromatischen Carbinols mit einem Überschuss an Aminoalkohol bei einer Temperatur von 140-160 C reagieren, wobei sich neben, der freien Base der erhaltenen Verbindung das Hydrochlorid des Aminoalkohols bildet.
Es werden aber auch sehr befriedigende Ergebnisse erreicht, wenn sowohl A als auch B eine OH- Gruppe vorstellen und man die beiden komponenten erwünschtenfalls in gelöstem Zustand in Anwesenheit einer organischen Sulfosäure, z. B. p-Toluolsulfo- säure, erhitzt.
Die obenerwähnten 5-Oxydibenzocycloheptanderivate können z. B. derart hergestellt werden, dass man eine 1, 2-Diphenyläthanverbindung der Formel
EMI2.1
zum Ringschluss bringt und das gebildete Keton durch Reduktion in die entsprechende Oxyverbindung um- setzt. Verbindungen, in denen dne Gruppe X eine -CH=CH-Gruppe ist, wenden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man in den in obiger Weise hergestellten Substanzen die -CH2-CH2-Gruppe nach den dazu üblichen Methoden in eine-CH=CH-Gruppe überführt.
Von den Carbinolen, die ails Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind das Dibenzo- (a, d)-1, 4 cycloheptadienol-5 mit Schmelzpunkt 90 C und das Dibenzo-(a,e)-1, 3, 5-cycloheptatrienol-5 bekannt. Die erste Verbindung wurde von H. J. Klinkhammer, Dis sertation Universität von Leipzig (1951) und W.
Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951), die zweite von W. Treibs und H. J. Klinkhammer, loc. cit. (wobei als Schmelzpunkt 98 C angegeben wird) und ebenfalls von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) und J. Org. Chem. 22, 230 (1957) wo als Schmelzpunkt 120 C angegeben wird, beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss er hältlichen Verbindungen sehr interessante pharma kologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie bei der Untersuchung der spasmolytischen Wirkung auf den isolierten Caviadarm eine antihistaminische Ak tivität auf, die einige Male grösser ist als diejenige d'es bekannten Antihistaminikums Diphenhydramin, während die Antiacetylcholinwirkung, ebenso wie die Anti BaCl2-Wirkung bis etwa fünfmal so hoch sind als diejenigen des Diphenhydramins.
Ausserdem besitzen sie eine zentrale Wirkung, die u. a. zum Ausdruck kommt in ihrer Wirksamkeit gegen durch die Verbindung 1,4-Dipyrrolidinbutyn-(2) (Tremorine) induzierten Tremore, in einer Hemmung der compulsive circling , die bei Caviae durch Ver abreichung von Eserine (Physostigmine) herbeigeführt wurde, und in einer schlafzeitverlängernden Wirkung bei Mäusen nach subkutanter Invention. Die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, ausgedrückt in LD50 bei Mäusen, ist etwa 40 mg/kg bei intravenöser und etwa 200 mg/kg bei subkutanter In jektion.
Hervorragende Ergebnisse wurden bei der phar m'akologischen Untersuchung der Verbindung Dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptadienyl-5-tropinyläthermaleinat erzielt. Diese Substanz besitzt eine Antiacetyl- cholinwirkung, die viel höher ist als diejenige des Atropins, während die antihistaminische Aktivität derjenigen des Diphenhydramins weit überlegen ist.
Eine sehr interessante Wirkung besitzen auch die Äther des Dibenzo-(a,d)-1-4-cycloheptanols mit den untenstehenden Alkoholen : ss-Oxyäthylmorpholin ss-Oxyäthylpyrrolidin α-Methyl-γ-diäthylaminopropylcarbinol e-Dimethylamino-y-oxapentanol.
Um die neuen Verbindungen in eine zur Verab reichung geeignete Form zu bringen, werden sie meistens mit Trägern gemischt.
Beispiel 1
5 g 3-Chlordibenzo- (a, d)-1, 4-cycloheptadienol-5 weden in 20 ml Benzol gelöst, wonach trockenes Salz säuregas eingeleitet wird. Die zunächst eintretende Trübung infolge Wasserbildung verschwindet, wenn die Reaktion beendet ist. Das gebildete Wasser wird durch Trocknen mit wasserfreiem Calciumchlorid und Filtration durch ein trockenes Filter entfernt, wonach das überschüssige gelöste Salzsäuregas mit einem trockenen Luftstrom vertrieben wird. Nach Verdamp fen des Benzols bleibt das entsprechende Chlorid zurück.
Ein Gemisch von 1 Mol dieses Chlorids mit 2 Mol Dimethylaminoäthanol wird auf 140-160 C erhitzt, wobei sich das Hydrochlorid des Aminoalkohols neben der freien Aminoalkylätherbase bildet.
Nach Abkühlen wird das Hydrochlorid als untere Schicht abgetrennt, während die Base in Äther aufgenommen wird. Die Base wird, gegebenenfalls nachdem sie vorher einer fraktionierten Destillation unter- worfen worden ist, in ätherischer Lösung mit einer alkoholisch-ätherischen Lösung einer Säure, z. B.
Maleinsäure, behandelt. Ausbeute 40%. Schmelzpunkt des Maleinats 131-132 C.
In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
Ri R2 X Y Z Kpt. Base Aus-Salz Schmelzpunkt beute Salz H H -CH2-CH2- -CH2-CH2- N(CH3)2 140-150 /0,5 mm 65% Maleinat 118-120 C CH3 H -CH2-CH2- -CH2-CH2- N(CH3)2 - 38% Maleinat 124-125 C H H -CH2-CH2
EMI2.2
N (CH3) 2 163-173 /0. 01 69% Oxalat 123-124 C H H -CH=CH- CH2-CH2 N(CH3)2 - 57% Maleinat 125-128 C
Beispiel 2
10, 5 g Dibenzo- (a, d)-1, 4-cycloheptadien-ol- (5), 8, 4 g Tropin und 12 g Toluolsulfonsäure werden vier Stunden unter Vakuum auf 150 C erhitzt. Das Reak tionsjgemisch wird gekühlt, ins Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Die freie Base wird in Äther aufgenommen und getrocknet, wonach eine Lösung von Maleinsäure in Äther zugesetzt wird.
Das Salz wird abgetrennt und durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol-Äther gereinigt. Schmelz- pun, kt des dabei erhaltenen Maleinats nach Trocknen 132-135 C, Ausbeute 10 %.
In ähnlicher Weise können die Äther von Tropin mit folgenden Carbinolen hergestellt werden : 3-Methyldibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienol-(5), 3-Chlordibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienol- (5), Dibenzo- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5), 3-Methyl- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5).
Beispiel 3 a) 52, 25 (0, 25 Mol) Dibenzo-(a,d)1, 4-cyclohepta dienol-(5) werden in 150 ml Xylol gelöst. Es werden 24 g Thionylchlorid unter Kühlung, derart, dass die Temperatur auf etwa 20 C gehalten wird, in einem Zeitverlauf von 20 Minuten unter Rühren zugetropft.
Nach bendetem Zusatz wird bei Raumtemperatur noch 1¸ Stunden weitergerührt. Darauf wird wasserfreies Calciumchlorid zugesetzt, um das gebildete Wasser zu binden, und anschliessend filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt kristallines Dibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienyl- chlorid- (5). Nach Kristallisieren aus Petroläther, Schmelzpunkt 80-100 C, unter Noritzusatz, erhält man ein Chlorid vom Schmelzpunkt 101-103 C.
Ausbeute 92%. b) 35 g (0, 25 Mol) Tropin werden in 100 ml Xylol gelöst. Es werden 50 g (0, 5 Mol) Natriumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch bis zum Siedepunkt e. nwärmt wird. Dabei kann vorübergehen- des Schäumen auftreten. Anschliesslend werden dem siedenden Gemisch 57 g (0, 25 Mol) des nach vorstehender Herstellungsmethode gebildeten Chlorids, in 150 ml Xylol gelöst, in einem Zeitverlauf von etwa 30 Minuten zugegeben. Anstatt des gereinigten Chlo rids vom Schmelzpunkt 101-103 C kann auch das rohe Reaktionsgemisch, nacbdom das Calciumchlorid abfiltriert ist, angewendet werden.
Nach beendetem Zusatz wird noch 2 Stunden im Rückflusskühler gekocht. Danach wird bis auf Raumtemperatur gekühlt ; anschliessend wird das Gemisch von Natriumchlorid und Natriumcarbonat durch Filtrieren entfernt. Nach Waschen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit wasserfreier Soda getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird die gewünsohte Verbindung Dibenzo-(a, d) 1, 4 cycloheptadienyl- (5)-tropinyläther durch Destillation imVakuum abgetrennt. Siedepunkt 190-197 C/1 mm Hg. Ausbeute 65 /o, berechnet auf das angewendete Cycloheptadienylchlorid.
Beispiel 4
130 g Dibenzo- (a, d) 1, 4-cycloheptadienol-5 werden in Benzol gelöst und es wird während einer halben Stunde Salzsäuregas in die Lösung geleitet. Die Lö sung wird auf Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Salzsäure vollständig zu entfernen.
Der Rückstand [137, 1 g Dibenzo- (a, d), 1, 4-cycle- heptadien-5-ylchlorid] wird in 500 ml wasserfreiem Xylol gelöst und die Lösung wird unter Rühren zu einer kochenden Lösung von 138, 0 g 1-Methyl- piperidin-4-ol in 500 ml wasserfreiem Xylol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Es wird dann gekühlt und mit Wasser versetzt. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wässrige Schicht mit Xylol extrahiert und die kombinierten organischen Schichten auf Natriumsulphat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei die Verbindung 4- [Dibenzo- (a, d) 1, 4-cyclo heptadien-5-yloxy]-1-methyl-piperidin, Si edepunkt 158-168 C/0, 01 mm in neiner Form erhalten wird.
Das entsprechende Maleinsäuresalz kann aus der rohen oder aus der destillierten Base dadurch erhalten werden, dass man dieselbe in möglichst wenig warmem Alkohol löst und die Lösung mit der berechneten Menge Maleinsäure in einer kleinen Menge Alkohol versetzt. Die Lösung wird auf 40 C erhitzt und an schliessend mit Äther versetzt, bis eine Trübung auftritt. Beim Kühlen fällt das Salz aus ; beim Filtrieren wird d 165 g 4- [Dibenzo- (a, d) 1, 4-cycloheptadien-5- yloxy]-1-methyl-piperidinmaleinat, Ausbeute 64%, erhalten. Schmelzpunkt ca. 153-156 C.
Analyse : berechnet für C25H29NO5:
C 70, 905 H 6,90% N 3,31% gefunden: C 71, 39 0/o H 6, 87 0/o N 3, 45 0/o
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, aber unter Anwendung der äquivalenten Menge 1-Methyl-pyrrolidin-3-ol für das l-Methyl-piperidin-4-ol. Es wind 3-[Dibenzo- (a,d)1,4-cycloheptadien-5-yloxy]-1-methyl-pyrrolidinmaleinat in einer Ausbeute von 71 1/o erhalten ; Schmelzpunkt 106-107 C.
Analyse : berechnet für C24H27NO5:
C 70, 38% H 6,81% N 3,42% gefunden : C 70, 40"/o H 6, 67 /o N 3, 41"/o
Wie oben angegeben, können die gemäss der Er findung hergestellten Produkte nach konventionellen Methoden entweder oral oder parenteral in geeigneter Dosierung verabreicht werden. Im allgemeinen enthält eine typische Dosiereinheit 25-50 mg der wirksamen Verbindung und 75-125 mg eines pharmakologisch geeigneten inerten Trägers.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 mit einer Verbindung B-Y-Z zu einer Verbindung der Formel EMI4.2 umsetzt, wobei X eine -CH2-CH2- oder eine-CH= CH-Gruppe, R1 und R2 Wasserstoff, ein Halogen oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und Z eine Dial kylaminogruppe bedeuten, in der gegebenenfalls die Alkaligruppen zusammen mit dem Stickstoffatom bzw.eine oder beide Alkylgruppen mit der Kohlen stoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen, in denen ausser diesem Sticks, toffatom gegebenenfalls auch noch lein zweites Heteroatom enthalten ist, und A und B Reste bedeuten, die sich bei der Umsetzung mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Sauerstoffatomes abspalten.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass von A und B das eine ein Halogen atom und das andere die Hydroxylgruppe bedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch 1 und Unter anspcuch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reak tion in Gegenwart einer säurebindenden Substanz ausgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass A und B je eine Hydnoxylgruppe bedeuten.4. Verfahren nach Patentanspruch I und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reak tion in Gegenwart einer wasserbindenden Substanz ausgeführt wird.5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Äther mit Säuren in Säureadditionssalze überführt.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch 1 erhält lichen Verbindungen zur Herstellung ihrer quater nären Ammoniumsalze mit Hilfe von niederen Alkyl halogeniden.
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