CH417579A

CH417579A - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Androstanreihe

Info

Publication number: CH417579A
Application number: CH1477762A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Beerstecher; Harald Dr Metz; Klaus Dr Brueckner
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1962-02-03
Filing date: 1962-12-17
Publication date: 1966-07-31
Also published as: DE1210817B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Androstanreihe Die Erfindung betrifft ein;

Verfahren zur Her stellung von neuen Steroiden der Androstanreihe der Formel I
EMI0001.0008
R1 bedeutet Methyl, Äthyl oder Propyl, R2 bedeutet Methyl oder Athyl, R3 bedeutet Wasserstoff oder den Rest einer Alkan- carbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen, und:

der Rest ORl kann sowoh#lr in a- als auch in @- Stellung sein.

Laie neuen Verbindungen besitzen eine ausge zeichnete anabole Wirksamkeit bei sehr geringen Nebenwirkungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man eän 5 Dehydro-7-alkoxy- 17a-alkvl,steroid der Formel II
EMI0001.0046
R4 bedeutet Wasserstoff oder Acyl, mit einem milden,

Oxydationsmittel oder mit einem Mikroorganismus, vorzugsweise mit Flavobacterium dehydrogenans, behandelt.

Die Behandlung mit eineue. milden Oxydations mittel ist vorzugsweise eine Oppenaner-Reaktion. Die Verbindungen II werden hierfür in einem geeigneten Lösungsmittel, z.

B. Benzol, Toluol oder Xylol, zu- sammen mit einem geeigneten Katalysator, wie Alu- minium-tert.-butylat, Äluminiumisopropylat oder Alu- miniumphenolat, und einem Wasserstoffakzeptor, z. B. Aceton, Cyclohexan oder Chinon, bis zum vollständi gen Ablauf der Reaktion erhitzt.

Die Oxydationsreak tion verläuft schon bei Anwesenheit von geringen Mengen des Aluminiumalkoholats, jedoch ist es vor- tei-Ihaft, die Aluminiumverbindung in .grösserem Über- schuss zu verwenden. Ebenso ist .es zweckmässig, den Wasserstoffakzeptor ian Überschuss einzusetzen.

Ge- gebenenfalls kann die Oxydationsreaktion auch ohne zusätzliche Lösungsmittel, z. B. nur mit Odem Kataly sator in Ccyclo :exanon, durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der, allgemeinen For mel 1I können, wie gesagt, auch mikrobiologisch in die erwünschten Endprodukte der Formel, I überführt werden. Für die mikrobiologische Umwandlung sind solche Mikroorganismen geeignet,

die bekannter- massen eine in einem Steroid befindliche freie Hy- droxygruppe zur Ketogruppe oxydieren können, und die gegebenenfalls in:

der Lage sind, eine in, einem Steroid vorhandene Eitergruppe zu verseifen. Ein solcher Mikroorganismus ist beispiel9weise Flavo- bacterium dehydrogenans. Als Nährlösung fürder artige Mikroorganismen, insbesondere für Flavo- bacterium dehydrogenans,

kann man z. B. eine wäss- rige Lösung mit etwa 1% Hefeextrakt, die mit Hilfe eines Phosphatpuffers nach Sörensen auf etwa pH 6,8 eingestellt ist, verwenden. Man lässt eine etwa 24 Stunden alte Kultur von z.

B. Flavobacterium dehy- drogenans etwa 10 Stunden bei etwa 28' C unter kräftigem Rühren und Belüften wachsen und setzt dann die Verbindungen 1I zu.

Die Bebrütung wird unter Belüftung mehrere Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsprodukte lassen sich aus der Kulturlösung mit Chloroform extrahieren.

Für die Reaktion mit Flavoblaeterium dehydro- genans können sowohl; die 3-Hydroxy- als auch die 3-Acyloxy-Derivate der Formgel II verwendet werden.

Ausserdem ist es möglich, die Ausgangsverbin- durrgen II auch durch Behandlung mit Mikroorganis- men, die üblicherweise nur für .die 1,2 Dehydrierung von Steroiden verwendet wenden, in die neuen 7-Al'k- oxy-4-androsten-Derivate,

der Formel I umzuwandeln. Insbesondere sind hierfür Mikroorganismen wie B.acillus spaericus var. fusiformis, Corynebacterium simpler und Fusarium solam ;geeignet. Die Reaktion muss rechtzeitig .abgebrochen; werden, da sonst zusätz lich eine Dehydrierung in 1,2-Stellung erfolgt.

Die Umsetzung wird unter den für diese Mikroorganismen üblichen Bedingungen vorgenommen: Das Ausgangs material wird einer unter optimalen Bedingungen in einer Nährlösung bei starker Belüftung wachsenden Kultur des betreffenden Mikroorganismus zugefügt. Der Verlauf der Reaktion wind chromatographisch verfolgt. Die erhaltenen Endprodukle lassen sich z.

B. durch Extraktion mit Chloroform aus dem Reaktions- gemisch isolieren.

Ist die 17-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel I verestert, so kann sie, falls erwünscht, vor oder nach der Oxydation nach bekannten Verseifungs- verfahren. in die freie Hydroxygruppe überführt wer den.

Als Verseifungsmittcl kannbeispielsweise eine wässrige Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder von Natriumhydrogencarbonat verwendet wer den. Gegegebenenfalls ist es vorteilhaft, unter Aus schluss von Sauerstoff zu arbeiten.

Entsprechend kann eine in 17-Stellung gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxygruppe in üblicher Weise mit A3kancarbon- säureresten bis zu 6 C-Atomen verestert werden.

Wie gesagt, können; die neuen: Verbindungen. nach der Erfindung sowohl als 7a- als auch. als 7ss-Alkoxy- steroide vorliegen. Sofern nach dein erfindungsgemäs- sen Verfahren Gemische der beiden Substanzen ent stehen, können diese nach üblichen Methoden, z. B.

chromatographisch, aufgetrennt wenden.

Die als Ausgangsmaterial au, verwendenden Sub stanzen sind aus Dehydro-epi-androsteron-3-acylaten zugänglich. Dehydro-epi-androsteron und seine 3- Acylate lassen sich z.

B. durch Bromierung in an sich bekannter Weise in die zugehörigen 7 Brom verbin- dungen überführen, die analog dem in Recueil, Band 66, Seite 83 (1947), (beschriebenen Verfahren in die mitsprechenden 7 Hydroxy-verbindungen umgewan delt werden können. Durch übliche Verätherung, z. B.

mit Diazomethan, und anschliessende Grignardierung der 17-Ketogruppe erhält man: daraus die Ausgangs verbindungen der Formel II.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin als Anabolica eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale,

enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten. Beispiel 1 2,8 g 7-Methoxy-17a-methyl-5-androsten-3ss,17ss- diol werden in, 200 ml Benzol und 28 ml Cyclohexanon gelöst.

Aus dem Gemisch wenden ca. 50 ml Benzol abdestilliert; danach wind eine Lösung von 4 g Alu- minmmisopropylat in;

20 ml absolutem Benzol zuge- fügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten am Rückfluss gekocht,

.das überschüssige Cyclohexanon hierauf durch Wassendampfdestillation ausgetrieben und das Steroid durch mehrfaches Ausschütteln mit Chloroform abgetrennt. Die getrockneten Chloroform- Extrakte werden im Vaküum_eingedampft. Der Rück stand wind durch Absorption an einer mit Silicium däoxyd gefüllten Säule und <RTI

ID="0002.0225"> anschliessende Eluierung mit Benzol/Chloroform gereinigt. Die mittleren Frak tionen des Eluates wenden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das entstandene 7 Mebhoxy-17a-methyl- 4-androsten-17ss-ol-3-on wind aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Fp. 157-158 C;

(a)D +10 (Chloro- form); Am", 243 mit, EiRTI ID="0002.0242" WI="3" HE="5" LX="1527" LY="1248"> ## 461; IR Banden bei 1663 und 1618 cm-'.

Beispiel 2 2,8 g 7-,Äthoxy-17a-rnethyl-5-qandmsten-3ss,17ss- diol werden analog Beispiel 1 mit Aluminiumisopro- pylat in Benzol/Cyclohexanon oxydiert, wobei das 7-Äthoxy-17a-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in Form weisser Kristalle anfällt. Fp. 156-157 C;

WD 14 +77,4 (Chloroform); dm.. 244 mu, EIN m 424; IR- Banden bei 1663 und 1618 cm-'.

Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wenden 3,1 g 7-Isopropoxy- 17a-methyl-5-androsten-3;ss,17ss-diol 17-capronat zum 7 -Isopropoxy-17a -methyl-4-androsten-17ss-ol 3-on- 17-capronat umgesetzt. Am. 243 mu, EI,. 1 s/o 390.

Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus 7-Propoxy-17.a- methyl-5-andro;sten-3ss,17ss-diol das 7 Propoxy-17a- methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on, das aus Äther um- kristallisiert wird. d.", 243 mg, Ei c- 435.

Beispiel 5 10 l einer Nährlösung, die 1 s/s Hefeextrakt und 1/1s Mol Phosphatpuffer nach;

Sörensen, pH 6,8, ent hält, wird mit 400 ml einer. Kultur von Flavobacterium dehydrogenans beimpft. Nach 10stündigem Wachstum bei 28 C unter kräftigem Rühren und Belüften wird eine Lösung von 5 g 7-Äthoxy-17a-methyl-5-andro- sten:

-3ss,17ss-diol in 150 ccm Methanol umgesetzt. Die Bebrütung und Belüftung wird 6 Stunden lang fort setzt.

Nachetwa 8 Stunden ist dünnschichtschromato- gnaphisch kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen. Das Reaktionsgemisch wird erschöpfend mit Chloro- form extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden ge- trocknet und eingeengt. Das erhaltene 7-Äthoxy-17a-

methyl-4- androsten-17ss-ol- 3 - an wind aus Äther/ Petroläther umkristallisiert. Fp. 156-157 C.

Beispiel 6 Aanalog Beispiel 5 werden 5 g 7-Methoxy-17a- äthyl-S@androsten-3ss,17,ss-diol-3-acetat durch Flavo- bacterium dehydrogenans in 7 Methoxy-17a-äthyl-4- a,ndrosten-17,ss-ol-3-on umgewandelt. Amax 243,5 mu,
EMI0003.0032

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Androstanreihe der Formel I EMI0003.0039 R1 bedeutet Methyl, Äthyl oder Propyl, R2 bedeutet Merhyl oder Äthyl,

RB bedeutet Wasserstoff oder den Rest einer Alkan- carbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen, und ORl kann sowohl in a- als auch in ss-Stellung sein, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein 5 Dehy- 'dro-7-alkoxy-17a-alkyl-steroid der Formel II EMI0003.0070 R4 bedeutet Wasserstoff oder Acyl, mit einem milden Oxydationsmittel oder mit einem Mikroorganismus behandelt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch,

dadurch gekenn- zeichnet, dass als Mikroorganismus Flavobacterium dehydrogenans verwendet wird.