Verfahren zur Herstellung von 2 1, 1-Diphenyl-propyl"(3)-amino]-3-phenyl-propan-gluconat
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des gluconsauren Salzes von 2-[ 1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3-phenyl-pro- pan der Formel
EMI1.1
Das Produkt der angegebenen Formel besitzt eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit und ist ausgezeichnet wasserlöslich. Aus diesem Grund ist die Verbindung für therapeutische Zwecke, insbesondere zur Bereitung von Injektionslösungen und von wässrigen Lösungen zur oralen Applikation, hervorragend geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen von 2 [1,1 1-Diphenyl-propyl- (3)-amino]-3-phenyl-propan und von Gluconsäure oder Gluconsäurelacton oder eines Gemisches von Gluconsäure oder Gluconsäurelacton zur Umsetzung bringt.
Man kann die Umsetzung z. B. in der Weise durchführen, dass man äquimolare Mengen von Gluconsäure und von 2-[1,1 -Diphenyl-propyl-(3)-amino] 3-phenyl-propan, zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln, aufeinander einwirken lässt. Man verfährt dabei in der Weise, dass man beide Reaktionskomponenten im geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft im Wasser, miteinander rührt oder schüttelt, bis klare Lösung eingetreten ist, was im allgemeinen nach mehreren Stunden der Fall ist. Von besonderem Vorteil ist es, die Umsetzung zunächst bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 50 und 100" C, vorzunehmen und nach einiger Zeit, etwa nach einer Stunde, die Temperatur zu senken. Die Reaktion wird vorteilhaft bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise 30--400 C, zu Ende geführt.
Die Erwärmung zu Beginn der Reaktion auf 50-100" C, vorzugsweise 70-80" C, dient vorwiegend dazu, um eine bessere Verteilung der Reaktionskomponenten zu erreichen. Es kann auch bei Zimmertemperatur gearbeitet werden; hierbei wird eine entsprechend längere Zeit benötigt, bis klare Lösung und damit vollständige Salzbildung eingetreten ist. Man kann die Umsetzung auch in der Weise durchführen, dass man das 2 - [1,1 -Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phe- nyl-propan in wässriger Suspension rührt und eine wässrige Gluconsäurelösung, gegebenenfalls portionsweise, bei den oben beschriebenen Temperaturen zugibt.
Andererseits kann auch eine wässrige Gluconsäurelösung unter mechanischem Rühren mit äqui valenten Mengen 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]- 3 -phenyl-propan, gegebenenfalls portionsweise, versetzt werden. Als geeignete Lösungsmittel für die beschriebene Salzbildung eignen sich vorzugsweise Wasser sowie organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Frage: niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, ferner Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril.
Man kann zur Umsetzung auch eine wässrige Lösung verwenden, die aus einem Gemisch aus Gluconsäure und dem Lacton der Gluconsäure besteht, bei spielsweise eine handelsübliche 500/oige Gluconsäurelösung . Bei derartigen Gemischen stellt sich in wässriger Lösung bekanntlich ein Gleichgewicht zwischen freier Gluconsäure und der Lactonform ein.
Ebenso kann man auch mit 1000/oigem Gluconsäurelacton, dann jedoch stets in Gegenwart von Wasser, arbeiten. Die Gegenwart von Wasser ist deshalb erforderlich, um die Öffnung des Lactonringes zur Bildung der Gluconsäure zu erreichen und eine mögliche Amidbildung aus Lacton und Amin zu verhindern.
Es kann weiterhin von Vorteil sein, beide Reaktionskomponenten in Gegenwart von wenig Wasser oder den erwähnten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln zusammenzugeben und gegebenenfalls unter vermindertem Druck einzuengen.
Hierbei entsteht meist ein sirupöser Rückstand, der durch anhaltendes Trocknen in ein weisses, hygroskopisches Pulver überführt werden kann, das sowohl in Wasser wie auch in anderen Lösungsmitteln löslich ist.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man das gewünschte 2 - [1, 1-Diphenyl - propyl-(3)-aminoj-3-phe- nyl-propan-gluconat auch aus Salzen des 2-[1, 1-Di- phenyl-propyl- (3)-aminol-3-phenyl -propans, z. B. dem Hydrochlorid bzw. Sulfat durch doppelte Umsetzung mit Salzen der Gluconsäure, wie dem Silbersalz bzw. dem Bariumsalz, vorteilhaft in wässriger Lösung, herstellen. Man kann dann vom schwer löslichen Silberchlorid bzw. Bariumsulfat abfiltrieren und das Filtrat in der üblichen Weise aufarbeiten.
Das 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl- propan-gluconat der angegebenen Formel kann aus den Reaktionslösungen beispielsweise durch Einengen erhalten werden. Beim Arbeiten in Wasser als alleinigem Lösungsmittel kann gegebenenfalls die wässrige Lösung des 2 - [1,1 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan-gluconats direkt für therapeutische Zwecke verwendet werden, wie sie andererseits durch Einengen oder Verdünnen direkt auf die gewünschte Konzentration gebracht werden kann.
Das gluconsaure Salz des 2-[l,l-Diphenyl-propyl (3)-amino]-3-phenyl-propans stellt eine leicht wasserlösliche, weisse hygroskopische, pulverförmige Substanz dar, die durch Einengen, vorzugsweise durch Gefriertrocknung, aus der wässrigen Lösung rein erhalten werden kann. In vielen Fällen fällt das durch einfaches Einengen aus seinen Lösungen erhaltene 2- [1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan- gluconat in sirupöser Form an; dieser Sirup ist ebenfalls in Wasser praktisch unbeschränkt löslich.
Das 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl- propan-gluconat zeichnet sich durch eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit aus. Bei Dauerinfusion von 1,2 r/Minute kommt es im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2 y-Minute maximal wird.
Einzelinjektionen von 2,5 bis 10 y führen ebenfalls zu einer mit der Dosis zunehmenden Coronargefässerweiterung. Mit 10 y wurde die Coronardurchströmung zwischen 24 O/o und 150 O/o vermehrt. Demgegenüber wirkt Papaverin erst bei Applikation der doppelten Dosis gleich stark coronargefässerweiternd.
Kleine Dosen der Substanz wirken am Langendorffherzen leicht positiv inotrop. Das 2-[1, 1-Diphenyl- propyl- (3) - amino]-3 -phenyl-propan-gluconat besitzt auch im Versuch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung; 5 y führen zu einer schwachen, 150 y zu einer sehr starken Gefässerweiterung. Bei Applikation von höheren Dosen (2 mg/kg i. v.) des Produktes kommt es am ganzen Versuchstier zu einer Senkung des Blutdmcks.
Die periphere Durchblutung wird erhöht. Die LD50 der Verbindung beträgt bei oraler Applikation im Versuch an der Maus 400 mg/kg, bei subcutaner Injektion 200 mg/kg. Diese Zahlenwerte zeigen, dass die Toxizität gegenüber der coronargefässerweiternden Wirkung ohne praktische Bedeutung ist.
Auch im klinischen Versuch besitzt das 2-[1, 1- Diphenyl-propyl- (3) - aminoj-3 -phenyl-propan - gluco- nat eine gefässerweiternde Wirkung, wobei insbesondere eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe festgestellt werden kann. Durch die Gefässerweiterung wird ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung bewirkt. Die Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehrere Stunden) an.
Als Einzeldosis werden 15-30 mg der neuen Verbindung verabreicht.
Gegenüber anderen bekannten Salzen des 2-[1,1- Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3 -phenyl-propans, die in allen bisher untersuchten Fällen stets nur beschränkt wasserlöslich waren, besitzt das 2-[ 1,1 -Diphenyl-pro- pyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan-gluconat den Vorteil der praktisch unbegrenzten Wasserlöslichkeit, was für seine therapeutische Verwendbarkeit, beispielsweise bei Anwendung in Form von Injektionen oder bei der oralen Applikation in Tropfenform, von grosser Bedeutung ist.
Das 2-[ 1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3 -phenyl- propan-gluconat kann als solches oder unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tropfen in Frage, worin die Substanz in Wasser gelöst enthalten ist. Den Tropfen können die üblichen galenischen Zusätze und Geschmackskorrigentien zugesetzt werden. Andere galenische Zubereitungsformen sind z. B. Kapseln, die mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe bereitet werden.
Beispiele:
1. a) 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure, 32,9 g (0,1 Mol) 2-Ll,l -Diphenyl-propyl- (3) - aminoj-3-phenyl- propan und 997,5 g Wasser werden unter Rühren zunächst eine Stunde auf 70-80" C, dann auf 40O C erhitzt, wobei nach etwa vier Stunden Lösung eingetreten ist. Man erhält eine klare, farblose Lösung, die 5 ovo 2-[1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]3 -phenyl-pro- pan-gluconat enthält. b) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch eine handelsübliche Gluconsäurelösung in entsprechender Menge (z. B. 39,2 g einer 500/oigen Lösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch 17,8 g (0,1 Mol) Gluconsäurelacton verwendet werden.
2. a) Man erhitzt 32,9 g (0,1 Mol) 2-[1,1-Diphe- nyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan und 897 g Wasser auf 80" C, lässt unter Rühren eine Lösung von 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure in 100 g Wasser zufliessen und rührt noch bei 400 C, bis eine klare Lösung entstanden ist, wozu ein Zeitraum von etwa vier Stunden erforderlich ist. b) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch eine entsprechende Menge handelsüblicher Gluconsäurelösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch
17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
3. a) Man erhitzt eine Lösung von 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure in 997,5 g Wasser auf 70-80" C, trägt 32,9 g 2 - [1,1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan ein, senkt nach etwa einer Stunde die Temperatur auf 40 C und rührt weiter, bis nach etwa vier Stunden Lösung eingetreten ist. b) Anstatt Gluconsäure kann auch eine handels übliche Gluconsäurelösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch
17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
4. Anstatt 997,5 g Wasser in den Beispielen 1-3 können auch andere Mengen Wasser verwendet werden. So erhält man beispielsweise aus 17,4 g Gluconsäurelacton, 32,9 g 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)- amino]-3-phenyl-propan und 5197,5 g Wasser mittels einer der beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens 5250 g einer 10/obigen Lösung von 2-[1,1-Di- phenyl-propyl-(3 )-aminoj-3 -phenyl-propan-gluconat.
5. a) Man erhitzt 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure und 400 g Wasser auf 700 C und lässt unter Rühren eine Lösung von 32,9 g (0,1 Mol) 2-[1,1-Diphenyl- propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan in 72,5 g Äthanol zutropfen. Dann lässt man auf 400 C abkühlen und rührt noch etwa vier Stunden, bis eine klare Lösung eingetreten ist.
Man erhält so 525 g einer 100/oigen 2- [1,1- Diphenyl-propyl-(3 )-amino]3 -phenyl-propan- gluconat-Lösung. b) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Aceton verwendet werden. c) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Dioxan verwendet werden. d) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Isopropanol verwendet werden. e) Anstatt Gluconsäure gemäss den unter ad beschriebenen Ausführungsformen kann auch eine handelsübliche Gluconsäurelösung verwendet werden. f) Anstatt 19,6 g Gluconsäure gemäss den unter a-d beschriebenen Ausführungsformen können auch 17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
6. Die gemäss Beispiel 1 a) erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält 52,5 g (1000/o der Theorie) einer farblosen, hygroskopischen, pulverförmigen Substanz, die leicht in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Aceton und Dioxan löslich ist.
Analyse: C30HsDNO, (525,620) ber. C 68,55 /o H 7,48 O/o N 2,66 O/o gef. C 68,4 /o H 7,4 O/o N 2,6 O/o
In analoger Weise erhält man das 2-[1,1-Diphe- nyl-propyl-(3)- amino]-3-phenyl-propan-gluconat in fester Form bei der Gefriertrocknung der nach den Beispielen 2-5 erhaltenen Verfahrenserzeugnisse.
7. a) 32,9 g 2-[l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan, 17,8 g Gluconsäurelacton und 200 ml Wasser werden 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird bei 16 Torr und etwa 50 C das Wasser abdestilliert, bis das Gewicht des Rückstandes 52,5 g beträgt. Man erhält so eine glasklare, farblose, sirupartige Substanz, die leicht löslich ist in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Aceton und Dioxan. b) Anstatt 17,8 g Gluconsäurelacton können auch
19,6 g Gluconsäure verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch die ent sprechende Menge einer handelsüblichen Glucon säurelösung verwendet werden.