CH417633A - Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Chloramphenicols mit Natrium- bzw. Calciumpantothenat - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Chloramphenicols mit Natrum bzw.   Calciumpantothenat   
In der wissenschaftlichen Literatur findet man bereits Hinweise darauf, dass die beiden Hydroxylgnuppen des Chloramphenicolmoleküls die Fähigkeit   habe. n,    durch Wasserstoffbindung mit bestimmten Gruppen Komplexe zu bilden. (F. E.   Halm    u. a. : An  tibiotics     &  Chemotherapy 6, 531-1956).



   Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von   stabilen Komplexvcrbindungen, um die physika-    lischen   Eigenschaften des Chlommphenicols zu    modifizienen und Chloramphenicolderivate zu erhalten, die vom menschlichen Organismus besser   vertra-    gen werden.



   Es wurde gefunden, dass solche stabilen Kom  plexe    des Chloramphenicols dadurch erhalten werden, dass man eine Mischung von Chloramphenicol und   Natrium-odler      Caiciumpantothenat    im   Verhält-    nis von   1    bis 2 Mol Chloramphenicol je   Moläquiva-    lent Natrium- oder Calciumpantothenat in einer Stickstoffatmosphäre einer Pyrolyse unterwirft. Die Pyrolyse e wird gegebenenfalls in Gegenwart von sie  dendem    Trioxocan durchgeführt. Die Pyrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 160 C aus  gaführt.   



   Die neuen Komplexe haben andere Löslichkeiten als ihre Komponenten. Die   Ultraviolett-und    Infrarotspektren unterscheiden sich von denen der entsprechenden Mischung.



   Das Verhältnis in den Komplexen ist folgendes : Auf   yin    Moläquivalent Metallsalz der Pantothensäure liegen 1 oder 2 Mole Chloramphenicol vor. Es wurden folgende Komplexverbindungen hergestellt und isoliert :
1 Mol Natriumpantothenat, 1 Mol Chloramphenicol ;
1 Mol Natriumpantothenat, 2 Mole Chloramphenicol ;
1 Mol Calciumpantothenat, 2 Mole Chloramphenicol ;
1 Mol Calciumpantothenat, 4 Mole Chloramphenicol.



   Mischungen von 1 : 1- und 1 : 2-Moläquivalent Komplexen werden erhalten, wenn die Umsetzung mit   Zwischenverhältnissen    durchgeführt wird.



   Die Komplexe werden leicht gebildet, wenn man eine innige Mischung der Komponenten in einer Stickstoffatmosphäre der Pyrolyse unterwirft. Der dabei erhaltene Komplex kann   anschliessend    in halogenierten Kohlenwasserstoffen durch Zusatz von   Petroläther      und'/oder      Isopropyläther    umkristallisiert werden.



   Bei diesem Verfahren ist es jedoch verhältnis  massig schwierig, ein    fast farbloses. Produkt zu erhal  ten.    Es wurde daher nach einem anderen Verfahren gesucht, um die gleichen Komplexe herzustellen.



   Es wunde   festgestellt, dass sich    weder das   Natrium-noch    das   Calciumlsalz    der Pantothensäure in Trioxocan
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 lösen.



   Wenn man jedoch dies. e Verbindungen bei hohen Temperaturen mit einer Chloramphenicollösung in Trioxocan   vermischt, lösen sie sich auf undi    man   er-    hält eine Lösung des gleichen) Komplexes, wie er bei obiger Pyrolyse erhalten wird. Man kann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernen, worauf der Komplex auskrisallisiert.



   Die   Komplexvenbindungen    haben ausgezeichnete    pharmakologische Eigenschaften wie eine an-    dauernde Verbesserung des Blutspiegels ohne   Sekun-      därreaktionen.   



   Die Tatsache, dans verestertes. Chloramphenicol keine ähnlichen Komplexe bildet, ist ein Beweis dafür, dass diese Komplexe durch Wasserstoffbindung  über die Hydroxylgruppe des Chloramphenicolteils gebildet werden.



   Es ist interessant festzustellen, dass die Infrarot    absorptionsspektren    des Komplexes und der entsprechenden einzelnen Mischungen in Mineralöl   ent-    scheidende Unterschiede zeigen. So wunden   verschie-    dene Maxima anstelle einer vollständigen) Extinktion des   Bereich ! es von 6, u, 6, 6, und    9, 4-9, 7   bei   Verwenidung eines Doppelstrahlspektrophotometers    beobachtet, das in der ersten Zelle den Komplex und   in der zweiten eine der Einzelmischungen ; der Kom-    ponenten in gleicher Konzentration, beide in Mineral  öl suspendiert, enthielt. Diese Maxima sind auf die   zwischenmolekularen    Bindungen der   Komplexver-    bindungen zurückzuführen.

   In analoger Weise zeigen die Absorptionskunven des Komplexes und der Mischung Unterschiede im gleichen Bereich.



   Beispiel 1
Man löst 32, 5 g Chloramphenicol in 240 cm3 Trioxocan und erwärmt bis zum Siedepunkt. An  schliessend    gibt man 11, 9 g Calciumpantothenat zu und behandelt am Rückflusskühler bis zur vollständigen Auflösung. Die Reaktionsmischung wird dann auf 35 C abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit t 15 cm3 1,1-Dichloräthylen vermischt und 45 cms   Petroläther    zu der Mischung   gegaben, die danach    48 Stunden bei   0  C gerührt wird.    Das Endprodukt ist in Methanol und Äthanol löslich.



   [a] D20= +24 .



   Beispiel 2
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von   Caiciumpantothenat      24,    1 g Natriumpan  tothenat.   



   Beispiel 3
32, 5 g   Chlo. r. ampbenicol werden in einer runden    Flasche innig mit   12 g Calciumpantothenat    vermischt und trockener Stickstoff durch die Flasche geleitet.



  Nach 20 Minuten taucht man den Ballon bei einer   Temperatur von 160  C    in ein Ölbad. Die Mischung   schmilzt vollständig und beginnt    nach einer Weile zu erstarren. Sobald sie kalt ist, kristallisiert man aus   20 ccm Dichloräthylen    und   60ccm einer    1 Mischung von   Isopropyläther    und   Petroläther    (zwischen   55    und   70     siedende Fraktion)   um.    Man wäscht in   Petroläther    und Äthyläther und trocknet.



   Den Komplex Chloramphenicol-Calciumpantothenat   gemäss    der Erfindung enthaltende Kapseln kann man durch Vermischen des Komplexes mit einer zur Füllung der Kapsel ausreichenden Menge Lactose erhalten.   Die Komplexmenge in jeder Kapsel    beträgt   344      mg,    äquivalent   250    mg   Chlorampbenicol.   



   Der menschliche Blutspiegel wurde nach   gleich-      zeitiger oraler Anwendung vom 6 der vorstehend, be-      schriebenen Kapseini gemessen.    Zur Kontrolle wurden bei einer anderen Gruppe von Menschen die Blutkonzentrationen nach gleichzeitiger oraler Anwendung von 6 Kapseln reinem Chloramphenicol mit einem Gehait von 250mg je Kapsel bestimmt.

   Es wurden folgende Ergebnisse erhalten :
Blutspiegel :
Im Plasma festgestellte
Aktivität, ausgedrückt in mcg Chloramphenicol nach Angewandtes Produkt Zahl der 0 3 6 9 12
Patienten Stunden Chloramphenicol 20 0 30 22 3 0 Komplex Chloramphenicol/ Calciumpantothenat   20      0    55 40 25 18
Aus den Ergebnissen erkennt man deutilich, dass die nach der Anwendung des Komplexes erhaltenen Blutspiegel viel höher und andauernder sind als die nach Anwendung von Chloramphenicol erhaltenen.



  Bei Integration der entsprechenden Kurven kann man feststellen, dass der fraglich Komplex 2, 5 mal besser absorbiert als Chlormaphenicol allein.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Komplexverbm- dungen des Cblorampbenicols mit Natrium-bzw.

   Caiciumpantothenat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von Chloramphenicol und Natrium-oder Caiciumpantothenat im Verhältnis von 1 bis 2 Mol Chloramphenicol je Moläquivalent Natrium-oder Calciumpantothenat in einer Stick stoffatmosphäre einer Pyrolyse unterwirft.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrolyse in Gegenwart von siedendem Trioxocan durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Pyrolyse bei einer Temperatur von 160 C durchgeführt wind.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unterau spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reinigung die gebildeten Komplexverbindungen aus einer Mischung eines niedenen halogenierten Kohlenwasserstoffes mit Petroläther oder Isopropyl äther auskristallieren lässt.