Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Alkohol
Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Alko- hol bzw. dessen Estern, ohne die Stufe des entsprechenden Aldehyds bei der Synthese zu durchlaufen, sind mehrfach in der Literatur beschrieben.
Die wichtigsten dieser Verfahren bedienen sich zum Aufbau des Cao-Moleküls gewisser Reaktionsschritte, die durch Einführung blockierender Gruppen (z. B. Methylengruppe im sogenannten ssC14- Aldehyd) die im Verlaufe der Synthese unerwünsch- ten und letztlich zu biologisch vollkommen unwirk- samen Produkten führenden Allylumlagerungen vermeiden.
Die Synthese des CJo-Moleküls kann aber auch über Reaktionsschritte durchgeführt werden, bei denen im Prinzip keine Allylumllagerungen auftreten, wie dies z. B. bei der Ylid-Synthese der Fall ist.
Beide hier zum Ziele führenden Verfahrenswege und eine Reihe anderer bekanntgewordener Reaktio- nen vermeiden zur Erreichung eines anormal konjugierten Systemsp grundlsätzlich die zuerst in der Vitamin-A-Chemie aufgefundenen und technisch sehr elegant handzuhabenden Aufbaumethoden, bei denen einfachere Carbonylverbindungen der Vitamin-A-Reihe, wie fl-Cyclocitral, ?-Jonon, -Cis- Aldehyd, ss-Cs8-Keton usw. mittels metaSorganischer Reaktionen zu hydroxylierten Zwischenprodukten umgesetzt werden.
Der Grund dafür liegt in der Tatsache, dass die Abspaltung von Wasser aus solchen hydroxylierten Zwischenprodukten unter mehrfacher Allylumlagerung grundsätz-lich zu Verbin- dungen der sogenannten Retro-Reihep fuhrt, die bei der weiteren Synthese biologisch unwirksame Verbindungen ergeben.
Es muss noch darauf hingewiesen, werden, dass besonders eine Reihe älterer Arbeiten, in denen der Mechanismus der sog. RetroUmlagerung) > nicht klar erkannt wurde, die Herstellung von Vitamin-A Verbindungen mit dem angeblich richtig konjugierten System von Doppelbindungen beschreiben. Experi mentelle Nacharbeitungen haben aber gezeigt, dass die entstandenen Verbindungen in Wirklichkeit Retro-Verbindungen und biologisch unwirksam sind [Näheres siehe z. B. H. O. Huismann, Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, 71, 911 (1952)].
Es sind somit noch keine Synthesen im Vitamin A-Gebiet bekannt, die sich der üblichen metall- organischen Umsetzung, wie Grignard-oder Re formatsky-Reaktionen bedienen und über hydroxylierte Zwischenprodukte mi't der Hydroxylgruppe in Allylstellung-gegebenenfalls über ein System von konjugierten Doppelbindungen hinweg-zur Dop- pelbindung des Cyclohexenringes unmittelbar zu Stoffen mit dem normal konjugierten System führen.
Solche Verfahren würden dlie Verwendung vont Blockierungsgruppen und Rückisomerisierungen er übrigen und einen bedeutenden technischen Fortschritt darstellen.
Es hat sich gezeigt, dass es möglich ist, unter Vermeidung von Blockierungsgruppen und Rückiso- merisierungen den Vitamin-A-Alkohol in 6 Reaktionsstufen aufzubauen. Das vorliegende Patent bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Alkohol, das dadurch gekennzeich- net ist, dass man ss-Jonon mit Propargylhalogeniden und Zink zum Acetylencarbinol der Formel
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umsetzt, aus diesem Acetylencarbinot mit anorganischen Säurehalogeniden Wasser abspaltet und den erhaltenen Acetylenkohlenwasserstoff der Formel
EMI2.1
in einer metallorganischen Reaktion mit 1, 1-Dialkoxybutanon- (3) p-Hydroxyacetal der Formel
EMI2.2
worin R Alkyl bedeutet,
umsetzt, das genannte jss- Hydroxyacetal entweder mit komplexer Metalv- hydriden oder katalytisch an der C-C-Bind'ung hydriert, das Reaktionsprodukt mit sauren Mitteln in einem organischen Medium behandelt und den so erhaltenen Vitamin-A-Aldehyd reduziert.
Der so erhaltene Vitamin-A-Alkohol wird gegebenenfalls verestert. Es können mehrere Stufen der Synthese (vgl. untenstehendes Schema) in einem Schritt durchgeführt werden.
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<tb>
<SEP> 1) <SEP> fH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> /CH=CH-C=O <SEP> + <SEP> X-CH2-C=CH-I-Zn <SEP> CH=CH-C-CH2-C=CH
<tb> <SEP> oit
<tb> <SEP> I <SEP> X <SEP> = <SEP> Br, <SEP> I <SEP> II
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-C=CH
<tb> <SEP> 2) <SEP> CH3/\/
<tb> <SEP> )-H. <SEP> O <SEP> jjj
<tb> I-C=-CH-H20
<tb> 14 <SEP> OH <SEP> C <SEP> Hs
<tb> <SEP> OH <SEP> s
<tb> <SEP> CH=um-u-CH2 <SEP> C=CH
<tb> <SEP> 9\ <SEP> IV
<tb> <SEP> 3) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OR
<tb> <SEP> /+ <SEP> z <SEP> B. <SEP> R'Mg <SEP> X
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-C=CH-+-O=C-CH2-CH
<tb> <SEP> nach <SEP> Grignard
<tb> <SEP> OR
<tb> <SEP> III
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OR
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-C=C-C-CH2-CH
<tb> | <SEP> OH <SEP> OR
<tb> <SEP> OH <SEP> OR
<tb> <SEP> V
<tb> <SEP> R <SEP> = <SEP> Alkyl <SEP> ;
<SEP> R'= <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Aryl
<tb>
EMI3.1
<tb> <SEP> 4) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OR
<tb> <SEP> /Reduktion
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-C=C-C-CHz-CH
<tb> <SEP> OR
<tb> | <SEP> ; <SEP> OH <SEP> OR
<tb> <SEP> V
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OR
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-CH=CH-C-CH2-CH
<tb> <SEP> M <SEP> OH <SEP> OR
<tb> <SEP> 5) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OR
<tb> <SEP> I <SEP> ! <SEP> X <SEP> H)
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-CH=CH-C-CH2-CH--
<tb> <SEP> OH <SEP> OR
<tb> <SEP> \/\ <SEP> VI
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CHO
<tb> <SEP> VII
<tb> <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> \/CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CHO
<tb> <SEP> VII
<tb> kj\ <SEP> vn
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> /\/CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH2-OH
<tb> <SEP> \/\ <SEP> VIII
<tb>
Damit ist ein Verfahren gefunden,
das sich zum Aufbau von Vitamin A der vorteilhaften metallorganischen Synthese bedient. Obwohl bei diesen Synthesen a!sZwischenverbindungenhydroxylierte Produkte auftreten, deren Hydroxylgruppe sich über ein System konjugierter Doppelbindungen hinweg in Allylste, liung zur Doppelbindung des Cyclohexen- ringes befindet, gelangt man doch unmittelbar zu Verbindung mit dem richtig konjugierten System von Doppelbindungen. Dieses Ergebnis wird erreicht, indem man in der dritten Stufe des erfindungsgemässen Verfahren das 1, 1-Dialkoxy-butanon-(3) als Reaktionskomponente verwendet und dadurch zu - Hydroxyacetalen (V und VI) gelangt.
Die besondere Struktur des ss-Hydroxyacetals (VI) ermöglicht sowohl eine Wasserabspaltung unter Vermeidung einer Retro-Umlagerung als auch die Aufspaltung der schützenden Acetalgruppierung zum freien Aldehyd (VII) in einem Arbeitsgang.
Die Umsetzung von ss-Jonon mit Propargylhalogenid ist im Prinzip schon in der schweizerischen Patentschrift Nr. 258 514 und der deutschen Patentschrift Nr. 1028 118 beschrieben.
Die genannte schweizerische Patentschrift führt an, dass der Umsatz nur unvollständig vor sich geht und das nicht umgesetzte ss-Jonon in umständlicher Weise mit Semicarbazid abgetrennt werden muss, weil eine destillative Abtrennung des ss-Jonons nicht möglich ist. Damit scheidet dieses Verfahren für eine technische Herstellung aus.
Das Verfahren nach der deutschen Patentschrift unterscheidet sich von dem ersten nur dadurch, dass das ss-Jonon nicht im Unterschuf3, sondern sogar im geringen Überschu#, bezogen auf eingesetztes Prop- argylhalogenid, angewendet wird. Dennoch soll unter den hier angegebenen Bedingungen ein praktisch vollständiger Umsatz erzielt werden. Eigene Untersuchungen zeigten jedoch, dass man auch unter die- sen Umständen zu keinen besseren Ergebnissen gelangt, als nach den Angaben des zitierten schweizerischen Patents.
Die weitere Bearbeitung dieser Reaktion hat nun jedoch gezeigt, dass man ss-Jonon (I) mit Propargyt- bromid oder-jodid und Zink quantitativ zur Verbindung II umsetzen kann, wenn das verwandte Zink in Form von zweckmässig mit verdünnter Salzsäure angeätztem Zinkstaub vorliegt und man als Lösungsmittel ein Gemisch von absolutem Äther und absolutem Tetrahydrofuran im Verhältnis von etwa 1 : 1 verwendet, wobei man pro Mol angewen- detes ss-Johon insgesamt 300-600 ml Lösungsmittel- gemisch für die Reaktion einsetzt.
Der Beweis für den vollständigen Umsatz zur Verbindung II liegt u. a. in dem Fehlen der Carbonylbande im Ultrarot- Spektrum des Reaktionsproduktes.
Zur-Vermeidung von harzigen Nebenprodukten ist es zweckmässig, diese Reaktionsstufe in einer Inertgasatmosphäre durchzuführen und dem Re aktionsgemisch 0, 1-1 %, bezogen auf das eingesetzte ss-Jonon, eines Antioxydans zuzusetzen. Hierfür kommen z. B. Hydrochinon, a-Tocopherolacetat oder Phenothiazin in Frage.
Zur Durchführung dieser Reaktionsstufe verwendet man zweckmässig pro Mol ss-Jonen 1, 1-1, 4 Mol Propargylhalogenid und'ent- sprechend 1, 1-1, 4 Grammatome Zinkstaub, der mit verdünnter Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Äthanol, Aceton und Ather gewaschen und dann im Vakuum bei 80-100 C getrocknet wurde, sowie-300-600 ml, vorzugsweise 400 ml eines Gemisches von absolutem Ather und absolutem Tetrahydrofuran im Verhältnis von etwa 1 : 1.
In der einen Durchführungsform dieser Reak tionsstufe wird wie folgt vorgegangen : Der frisch aktivierte Zinkstaub wird mit dem ss-Jonon, 0, 1-1 % Antioxydans und etwa der Hälfte des anzuwendenden Lösungsmittelgemisches vorgelegt. Von dem erfor derlichen, im Rest des Lösungsmittelgemisches gelösten Propargylhalogenid, vorzugsweise Propargyle bromid, lässt man etwa 1/io zu den vorgelegten Re aktionskornponenten zufliessien, erwärmt dlann in Inertgasatmosphäre unter Rühren das Reaktions gemisch bis zum Einsetzen der Reaktion und lässt dann ohne äussere Erwärmung den Rest der propargylhalogenidhaltigen Lösung unter Rühren so zufliessen, dass das Reaktionsgemisch mässig siedet.
Der sich bei dem für die Reaktion vorzugsweise verwendeten Lösungsmittelgemisch einstellende Temperaturbereich von 40-65 C hat sich als optimal herausgestellt, da bei höheren Temperaturen zu starke Verharzungen und bei tieferen Temperaturen unvollständige Umsätze auftreten.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 15-20 Minuten, nachdem alles Propargylhalogenid zugesetzt ist, nachgerührt.
Sodann wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchloridlösung oder wässrigen anorganischen Säuren wie verdünnter Schwefelsäure, Salzsäure oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure, zersetzt und das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden isoliert. Zur besonderen Reinigung kann das erhaltene Acetylencarbinol (II) in einem Molekular-Dünnschichtverdampfer destilliert werden.
Nach einer anderen Durchführungsform dieser Reaktionsstufe wird nur der frisch aktivierte Zinkstaub vorgelegt, zu dem man etwa t/Z0 bis 1/s des Gemisches der übrigen Reaktionspartner, des Antioxydans und des Lösungsmittelgemisches zunächst zufliessen lässt. Unter Rühren in einer Inertgasatmo sphäre erwärmt man bis zum Einsetzen der Reaktion, lässt dann ohne äussere Erwärmung den Rest des oben erwähnten Gemisches so zuSisssen, d'ass das Reaktionsgemisch mässig siedet. Im übrigen verfährt man wie bei der ersten Durchführungsform des Verfahrens.
In der zweiten Stufe wird,, wie gesagt, aus dem Acetytencarbimol der Formel II Wasser abgespalten, wobei in der Hauptsache der normal konjugierte, flüssige ClG-Kohlenwasserstoff (III) neben geringen Mengen einer isomeren Verbindung (IV) vom Schmelzpunkt 51 C entsteht, die der sogenannten Retro-Reihe angehört.
Wasserabspaltungsversuche aus dem genannten Acetylencarbinol (II) sind bereits in der Literatur beschrieben. So wurde z. B. von O. Isler [Chimia, Vol. 3 (1949), 150 ; Vol. 4 (1950), 115] p-Toluolsulfonsäure als Wasserabspaltungsmittel verwendet und ein Kohlenwasserstoff C16H22 vom Schmelzpunkt 51-52 C isoliert. Den gleichen Kohlenwasserstoff CiGH22 erhielten H. H. Inhoffen und Mitarbeiter [Annalen der Chemie, 569, 79-80 (1950)] aus der Verbindung II bei der mit wasserfreier Oxalsäure durchgeführten Wasserabspaltung. Dieser r Verbindung wurde von beiden Autoren fälschlicherweise die Konstitution III zugeschrieben.
In Wirklichkeit kommt ihr jedoch die Konstitution IV zu, wie weiter unten ausführlich dargelegt wird.
Die Wasserabspaltung aus dem Acetylencarbinol (II) wird vorteilhaft in Gegenwart tertiärer organischer Basen durchgeführt.
Die Konstitution des flüssigen Kohlenwasserstoffs folgt z. B. eindeutig auf dem Ultrarotspektrum, welches die für die c-ungesättigte CC-Bindung charakteristische Bande bei 2080 cm-1 sowie die für die symmetrisch disubstituierte CH=CH-trans I Äthylenbindung charakteristische Absorption bei 965 em7-1 aufweist. Im Ultrarotspektrum des kristalli- sierten Kohlenwasserstoffs vom Schmelzpunkt 51 C fehlen jedoch diese beiden für das normal konjugierte System der Konstitution III charakteristischen Banden. Dafür zeigt das Ultrarotspektrum eine Bande bei 2120 cm, die für die c-gesättigte C-C-Bindung charakteristisch ist.
Daraus folgt nunmehr eindeutig, dass dem kristallisierten Kohlen- wasserstoff C16H22, Schmelzpunkt 51 C, die Konstitution IV eines Retro-C1, ;-KohZlenwasserstoffs zukommt und dem flüssigen Kohlenwasserstoff C1sHo2 die Konstitution III mit dem normal konjugierten System.
Vorzugsweise wird die Wasserabspaltung wie folgt durchgeführt : Das Acetylencarbinol (II) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, höher siedendem Petrolläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel gelöst. Man verwendet pro Mol Acetylencarbinol (II) 400 bis 600 ml, vorzugsweise etwa 500 ml an Lösungsmittel.
Nach Zusatz von 0, 1-0, 5 % an Antioxydans, wie Hydrochinon, cr-Tocopherolacetat, Phenothiazin, bezogen auf die eingesetzte Verbindung II, und 2-4 Mol, vorzugsweise 3 Mol einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Chinolin, Diäthylanilin, N-Phenylmorpholin oder Triäthylamin, werden zu der so bereiteten Lösung unter Rühren in Inertgasatmosphäre und Kühlen 1-2 Mol, vorzugsweise 1, 5 Mol, eines anorganischen Säurehalogenids, wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder vorzugsweise Arsentrichlorid, gelöst in 300 bis 500 ml, vorzugsweise 400 ml des verwendeten Lösungsmittels zufliessen gelassen.
Wenn alles zugesetzt ist, wird das Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, auf 60 bis 120'C, vorzugsweise 80 bis 100 C, erwärmt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser zersetzt. Die abgetrennte organische Phase wird zur Entfernung basischer Bestandteile mit verdünnten Säuren geschüttelt, neutral gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Bei der Verwendung von Arsentrichlorid als Wasserabspaltungsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, das Reaktionsgemisch zunächst von festen Anteilen durch Absaugen zu befreien, den Filterkuchen mit einem organischen Lösungsmittel zu waschen und die flüssige Phase mit Eiswasser zu zersetzen und wie oben beschrieben weiter zu verarbeiten. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann durch Destillation in einem Molekulardünnschicht- verdampfer bei 10 3 Torr und 100-110 C gereinigt werden.
Zur Abtrennung geringer Anteile des Retro Kohlenwasserstoffs IV löst man das Reaktionsprodukt etwa im gleichen Volumen eines unpolaren organischen Lösungsmittels, vorzusweise wie Petroll äther und friert die kristallisierten Anteile bei Temperaturen unter 0 C quantitativ aus. Man erhält so in der Mutterlauge den reinen Kohlenwasserstoff CloH22 der Konstitution III.
In der dritten Stufe der Synthese wird der Acetylenkohlenwasserstoff der Formel III, wie gesagt, in einer metallorganischen Reaktion mit 1, 1-Dialkoxy- butanon- (3) umgesetzt.
Als besonders günstig haben sich die folgenden beiden Ausführungsformen erwiesen :
Nach der ersten Ausführungsform dieser Reaktionsstufe wird der Acetylenkohlenwasserstoff (III) nach üblichen Methoden mit 1, 2-1, 5 Mol, vorzugsweise 1, 3 Mol, Alkyl-oder Arylmagnesiumhalogenid oder Alkyl-oder Aryllithium umgesetzt ; zu der so gewonnenen Lösung der metallorganischen Verbindung von III werden bei Temperaturen von-10 bis +20 C, vorzugsweise 0 C, unter heftigem Turbinieren 1, 3-1, 7 Mol, vorzugsweise etwa 1, 5 Mol 1, 1 Dialkoxy-butanon- (3) pro Mol Acetylenkohlenwasserstoff (III) in 1-4 Stunden, vorzugsweise in etwa 2 Stunden, eingetragen.
Zur Vervollständiigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch noch 6 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Isolierung des ss-Hydroxyacetals (V) wird d'as Reaktionsgemisch wie üblich z. B. mit kalter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das so gewonnene 8-Hydroxyacetal (V) kann direkt weiter verarbeitet werden. Zur Feinreinigung kann es im Molekulardünnschichtverdampfer bei 10-3 Torr und 160 C destilliert werden.
In der anderen Ausführungsform dieser Reaktionsstufe wird in üblicher Weise aus der Verbindung III durch Umsetzen mit Lithium in flüssi- gem Ammoniak die lithiumorganische Verbindung des Acetylenkohlenwasserstoffs (III) gewonnen und diese im selben Medium mit 1, 1-Dialkoxy-buta non-(3) zum ss-Hydroxyacetal (V) umgesetzt.
In der vierten Stufe der Synthese wird das ss- Acetylenhydroxyacetal (V) entweder mit komplexen Metallhydriden oder katalytisch partiell an der C-C- Bindung hydriert. Diese partielle Hydrierung kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen [siehe z. B. N. B. Gaylord, Reduction with complex metal hydries, 968 (1956) und O. Isler et al., Helvetica chimica acta, 30 (1947), 1911].
Bevorzugt angewendet werden die folgenden Ausführungsformen :
Bei der einen Ausführungsform dieser Reaktionsstufe verwendet man als komplexes Metallhydrid ein Alkali-oder Erdalkalimetallaluminiumhyd'rid, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Magnesiumalumi- niumhydrid, Calciumaluminiumhydmd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dilithyrdther, auch im Gemisch mit Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol.
Die Hydrierung wird so durchgeführt, dal3 man bei-10 bis 0 C zu einer Lösung von 0, 6-1, 1, vorzugsweise etwa 0, 9 Mol, komplexen Alkali-oder Erdalkalimetallhydrids, vorzugsweise Lithiumalumi- niumhydrids oder 0, 3-0, 6 Mol, vorzugsweise etwa 0, 5 Mol, komplexen Erdalkalialuminiumhydrids in 300-500 rnl, vorzugsweise etwa 400 ml inertem Lösungsmittel, die Losung von 1 Mol des Acetylenhydroxyacetals (V) in 300-500 ml, vorzugsweise etwa 400 ml inertem Lösungsmittel, unter Rühren und in Inertgasatmosphäre zufliessen lässt und an schlie#end das Gemisch 1 bis 3 Stunden,
vorzugsweise etwa 2 Stunden, auf 30 bis 50 C erwärmt. Die Isolierung der Verbindung IV, die nicht weiter gereinigt zu werden braucht, erfolgt in üblicher Weise. In der anderen Ausführungsform wird mit Edermetallkatalysatoren, wie Palladium oder Platin, mit Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel, die gegebenenfalls partiell vergiftet sein können, in organischen Lösungsmitteln bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasser hydriert.
Darüber hinaus können die Katalysatoren auch auf Trägersubstanzen, wie z. B. Aktivkohle oder Calciumcarbonat, niedergeschlagen, zur Anwendung gelangen. Die partielle Vergiftung des Katalysators -sei es, dass er als solcher oder auf Trägersubstanz niedergeschlagen zur Anwendung kommt-kann mit Hilfe von Blei (siehe Lindlar-Katalysator ) oder organischen Basen, wie Chinolin, durchgeführt werden. Zur Hydrierung kann man unpolare oder polare Lösungsmittel verwenden, z. B. Petroläter, Benzol, Toluol, Ather, Methanol oder Athanol.
In der bevorzugten Durchführungsform werden 0, 1 Mol des Hydroxyacetylenacetals (V) als etwa 5-20% ige, vorzugsweise etwa 10% ige Lösung in einer Hydrierapparatur in Gegenwart von 1-4 Gewichtsteilen vorzugsweise 2 Gewichtsteilen 3 bis 10 % igem, vorzugsweise 5 % igem Palladium-Träger- katalysator, gegebenenfalls mit 0, 1-2 Volumenteilen, vorzugsweise 0, 5 Volumenteilen Chinolin vergiftet, hydriert. Man arbeitet vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur und bricht die Hydrierung nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab.
Die Aufarbeitung kann in der Weise geschehen, dass man den Katalysator von der Lösung abfiltriert, zum Filtrat ein inertes Lösungsmittel, z. B. Ather oder Petroläther, zusetzt und au, s diesem Gemisch durch Extraktion mit einer verdünnten anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, die basischen Bestandteile entfernt. Man wäscht zweckmässig anschliessend neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Reaktionsprodukt kann nach Abdampfen des Lösungs- mittels im Vakuum gewonnen werden.
In der fünften Synthesestufe wird das ss-Hydroxy- acetal (VI) mit sauren Mitteln in einem organischen Medium in den Vitamin-A-Aldehyd (VII) überge- führt.
Aus der Literatur ist bereits bekannt, dass Versuche, bei denen Verbindungen ähnlicher Konstitution wie die der genannten Verbindung VI, und zwar die Hydroxyverbindungen IX und X
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allen geläufigen Umlagerungs-und Dehydratisie- rungsmethodenp unterworfen wurden, zu Rohprodukten mit einer sehr geringen biologischen Vitamin- A-Aktivität führten [O.
Isler, Chi ! mia 3, 150 (1949) ; Chimia 4, 116 (1950) ; vgl. auch Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. 9, Wien (1952), 62]. Eigene Versuche zur Uberführung der Verbin- dung X durch Wasserabspaltung in den Vitamih-A- methyläther zeigten eindeutig, dass dabei unter mehrfacher Allylumlagerung der sogenannte Retro-Vit amin-A-methyläther (XI)
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gebildet wird, der biologisch inaktiv ist.
Dieser Befund steht in Ubereinstimmung mit von H. O. Huisman et al. [Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, 71, 911 (1952)], publizierten Erfahrungen, wonach alle Synthesen, die über Zwischenprodukte führen, welche in Allylste, ldung-auch über ein konjugiertes System von Doppelbindungen hinwegzur Doppelbindung des Cyclohexenringes eine OH
Gruppe aufweisen, im wesentlichen unter Retrojonylidenumlagerung zu derartigen biologisch un wirksamen Retro-Verbindungen führen.
Zur Überführung des ss-Hydroxyacetals (VI) in den Vitamin-A-Aldehyd (VII) wird das 4-Hydroxy- acetal (VI) vorteilhaft mit verdünnten wässrigen anorganischen Säuren behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt ist frei von unwirksamem Retro Vitamin-A-Aldehyd, obwohl sich auch in der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung VI die Hydroxylgruppe über ein System konjugierter Doppelbindungen hinweg in Allylstellung zur Doppel- bindung des Cyclohexenringes befindet. Der besondere Umstand, dass in der Verbindung VI ein AS-HydroxyacetaT vorliegt, bedingt bei der Behandlung mit sauren Mitteln, dass bei der Aufspaltung der Acetalgruppierung einerseits und der Wasserab spaltbung anderseits keine Retroumlagerung eintritt.
Für die Durchführung der fünften Synthesestufe geeignete organische Medlien sind Losungsmittel, z. B. acyclische oder alicyclische Ather, wie Athylen- glykoldimethytäther, Dibutyläther, Diisopropyl- äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, aliphatische Ketone, wie Aceton, Butanon- (2), Pentanon- (3), Ester niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Äthylacetat, Isopropylacetat, Glykoldi'acetat, sowie ferner Dimethylformamid.
Die für die Reaktion erforderlichen sauren Mittel sind in der Regel wässrige anorganische Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Man benötigt für die Durchführung dieser Synthesestufe etwa die 5-bis 10fache Menge des ein gesetzten ss-Hydroxyacetals (VI) an Lösungsmittel und weiterhin 3-5 Vol. %, bezogen auf die Lösung, an etwa 1-2 normaler anorganischer Säure ; bei Verwendung von Phosphorsäure ist es vorteilhaft, etwa 70-90% ige Säure in gleicher molarer Menge einzusetzen. Die Reaktionstemperatur liegt bei 60 bis 100 C, vorzugsweise 80-90 C ; die Dauer der Reaktion beträgt 5-30 Minuten, vorzugsweise etwa 10-15 Minuten. Die Isolilerung des Vitamin-A Aldehyds (VII) erfolgt nach dem Eintragen des Reaktionsgemisches in Eiswasser in üblicher Weise.
In einer bevorzugten Durchführungsform der fünften Synthesestufe wird zunächst das #-Hydroxy- acetal (VI) in der 5-bis 10fachen Menge eines der oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise etwa der 8-bis 10fachen Menge Dioxan, gelöst. Nach zweckmässigem Zusatz eines Antioxydans, wie a Tocopherolacetat, Hydrochinon oder Phenothiazin, wird die Lösung in Inertgasatmosphäre auf 80-90 C erhitzt ; sodann setzt man vorzugsweise 3 Vol. % 2-normaler Chlorwasserstoffsäure hinzu und belässt das so bereitete Reaktionsgemisch vorzugsweise 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben angegeben.
In der sechsten Stufe der Synthese wird, wie gesagt, der Vitamin-A-Aldehyd (VII) zum Vitamin-A Alkohol (VIII) reduziert. Die Reduktion erfolgt in an sich üblicher Weise vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden [siehe z. B. J. F. Arens und D. A. van Dorp, Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, 68, 604 (1949) oder nach Meerwein-Ponndorf-Verley mit Aluminiumalkoholaten, D. A. van Dorp und J. F.
Arens, Nature 160, 189 (1947) ; Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, 67, 973 (1948)]. Der Vitamin-A-Alkohol kann anschliessend ohne weiteres in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ester übergeführt werden.
Der erhaltene Vitamin-A-Aldehyd (VII) braucht nicht isoliert zu werden, sondern man kann in einer einzigen Reaktion direkt vom ss-Hydroxyacetal (VI) zum Vitamin-A-alkohol gelangen. Damit werden die Stufen 5 und 6 der Synthese zusammengefasst.
Es hat sich nämlich gezeigt, dass man bei die- ser Durchführungsform des Verfahrens bessere Aus beuten an Vitamin-A-Alkohol erhalten kann, da die Isolierung des empfindlichen Vitamin-A-Aldehyds vermieden wird. Zu diesem Zweck führt man, wie bereits angegeben, das -Hydroxyacetali (VI) mit verdünnten Säuren in den Vitamin-A-Aldehyd über und setzt zur gleichen Reaktionslösung bei Temperaturen zwischen-30 und +20'C, vorzugsweise zwischen 0 und +10 C, eine wässrige Lösung von Alkali-oder Erdalkaliboranaten, vorzugsweise Alkaliboranaten, zu.
Als Alkaliboranate können Natrumoder Kaliumborhydrid, al Erdalkaliboranate Magnesium-oder Caiciumborhydrid verwendet werden.
Es kommen pro Mol eingesetztes ?-Hydroxyacetal (VI) 0, 5-1, 5 Mol vorzugsweise 0, 8-1 Mol Alkaliboranat zur Anwendung, das man 1/9 Stunde bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stude einwirken lä#t ; man versetzt vorteilhaft das Reaktionsgemisch anschliessend bei tiefer Temperatur mit wässriger Ammoniumchloridlösung und arbeitet wie üb31ich unter Stickstoffatmosphäre auf. Der erhaltene Vitamin-A Alkohol kann im Hochvakuum durch Molekular- destillation gereinigt werden und anschliessend nach üblichen Methoden in die entsprechenden Ester übergeführt werden.
Beispiel 1 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclbhexen-(1')-yl]-4-meiyl- 4-hydroxyhexen- (5)-in- (l) [Acetylencarbinol (II)] : a) 183 Gew.-Teile Zinkstaub, der mit heisser ver dünnter Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Alkohol, Aceton und Äther gewaschen und bei 80 bis 100 C zwei Stunden im Vakuum getrocknet wurde, werden in einem mit Rührer, guter Rückflusskühlung und Gaseinleitungsrohr versehenen Reaktionsgefäss mit einer Lösung von 384 Gew.-Teilen ss-Jonon in 400 Vol.-Teilen eines 1 :
1-Gemisches von absolutem Ather und absolutem Tetrahydrofuran sowie mit 2 Gew.-Teilen a-Tocopherolacetat versetzt und nach dem Verdrängen der Luft durch Stickstoff unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt ; nun lässt man etwa 1/lo einer Lösung von 384 Gew.-Teilen Prop- argylbromid in einem 1 : 1-Gemisch von 400 Vol.- Teilen absolutem Ather und Tetrahydrofuran zufliessen, worauf alsbald eine heftige Reaktion eintritt. Zu diesem Zeitpunkt wird die äussere Erwär- mung unterbrochen und die propargylbromidhaltige Lösung so zufliessen gelassen, dass die Reaktion ständig unter leichtem Sieden im Gange bleibt.
Ist alles Propargylbromid eingetragen, so rührt man zur Vervollständigung der Reaktion noch 15 Minuten nach, kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 C und zersetzt durch Zufliessenlassen einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung das Reaktionsprodukt. Nach dem Abtrennen der organischen von der wässrigen Phase wird letztere noch zweimal mit Ather ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden mehrfach mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über geglühtem Natriumsulfat wird von diesem abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 471 Gew.-Teile Abdampf- rückstand als hellgelbes, dickes 01, das fur die weiteren Umsetzungen sofort weiterverarbeitet werden kann.
Zur Herstellung einer Reinst-Substanz kann man das Reaktionsprodukt fin Molekulardünn- schichtverdampfer bei 0, 005 Torr und 140 bis 150 C destillieren und erhält so 405 Gewichtsteile eines hellgelben, dicklichen Ols : n D : 1, 5050, imax 233 m (# = 5700), im Infrarotabsorptionsspektrum ist keine fiir α,ss-ungesättigtes Carbonyl charakteristische Bande mehr feststellbar.
Analyse : C16H240 (232) ber. % C 82, 73 H 10, 4 O 6, 88 gef. % C 82, 73 H 10, 47 O 7, 42 b) Nach einer zweiten Durchführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird in einer Inertgasatmosphäre zu 9, 2 Gew.-Teilen Zinkstaub, der genau wie unter a) vorbehandelt, ausserdem aber noch mit einer geringen Menge Jod versetzt wurde, etwa 1/10 bis 1/5 einer Lösung von 19, 2 Gew,-Teilen ss-Jonon und 16, 7 Gew.-Teilen Propargylbromid in 40 Vol.-Teilen eines 1 : 1-Gemisches von absolutem Ather und Tetrahydrofuran zufliessen gelassen und unter Rühren bis zum Einsetzen einer heftigen Reaktion erhitzt.
Jetzt unterbricht man die äussere Wärmezufuhr und hält die Reaktion durch allmähliches Zufliessenlassen des restlichen Gemisches aufrecht.
Nachdem alles eingetragen ist, rührt man zur Vervoll ständigung der Reaktion noch 1/4 Stunde nach, kühlt auf 0 C und zersetzt das metattorganische Reak- tionsprodukt durch Zuflie#enlassen von eiskalter 10 % iger Schwefelsäure. Die organische Schicht wird von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtrierb ; man entfernt anschliessend'das Lösungsmittelgemisch im Vakuum.
Es werden 24 Gew.-Teile eines hell- gelben, dicklichen Ols mit einem Brechungsindex n20 :
1, 5100 erhalten ; im I. R.-Spektrum ist keine für α,ss-ungesättigtes Carbonyl charakteristische Bande mehr vorhanden. Eine Destillation im Hochvakuum ergab das Acetylencarbinol (II) mit den bereits unter a) angegebenen physikalischen und analytischen Daten.
Beispiel 1
6- [2'-6'-6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-4- methylhexadien- (3, 5)-in- (l) [Acetylenkohlenwasserstoff CicHsg (III)]. a) In ein Rührgefäss mit sehr wirksamem Rührer, Rückflu#kühler und Gaseinleitungsrohr werden 404 Gew.-Teile des Acetylencarbinols (II), gelöst in 1000 Vol.-Teilen absolutem Benzol, eingebracht, mit 2 Gew.-TeiXen a-Tocopherolacetat sowie 320 Gew.- teilen destilliertem Chinolin versetzt-und unter Rühren und in einer Inertgasatmosphäre auf-10 C ge- kühlt.
Nun lässt man eine Lösung von 298 Gew.- Teilen Arsentrichlorid in 800 Vol.-Teilen absolutem Benzol zutropfen, taut das Reaktionsgemisch, nachdem alles Arsentrichlorid eingetragen ist, auf Zimmertemperatur auf und erhitzt danach die Mischung zwei Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird der Gefässinhalt mit Ather versetzt und von festen Bestandteilen abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit Ather ausgewaschen und das Filtrat nunmehr mit Eiswasser, verdünnter Schwefelsäure zur Entfernung basischer Bestandteile sowie Eiswasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser neutral gewaschen. Alle Operationen sollen zweckmässig bei Luftausschluss in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Nach dem Trocknen der erhaltenen Lösung über Natriumsulfat, Filtration und Abdamp- fen des Lösungsmittelgemisches im Vakuum erhält man 370 Gew.-Teile einer relativ dünnflüssigen öligen Substanz, die im Molekulardünnschichtver- dampfer bei 0, 003 Torr und 140 C destilliert wird.
Man erhält so 290 Gew.-Teile einer hellgelben dünnflüssigen öligen Substanz, die besonders am Licht sehr rasch nachdunkelt und für die weitere Synthese direkt eingesetzt werden kann. Das DestiMat kann aber auch in 290 Vol.-Teilen tiefsiedendem Petrol- äther aufgenommen und die Lösung rasch auf-50 C gekühlt werden ; aus der Lösung scheidet sich beim
Reiben der Gefässwand mit einem Glasstab alsbald ein Kristallisat aus, das man einige Stunden absitzen lässt.
Durch Absaugen und Waschen mit wenig tief gekühltem Petroläther erhält man 37 Gew.-Teile 6- (2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden)- 4-methyl-hexen- (4)-in- (l) (Retro-C1a-Kohlenwasserstoff IV) vom Schmelzpunkt
51 C.
Ultraviolettaborptionsspektrum zeigt : A.,,,
283 m, (# = 47 000) mit) Inflexionen bei 294 m, u und 274 m, (# = 34 000 und 37 000). Das Infrarot absorptionsspektrum zeigt die für die a"8-gesättigte
C-C-Bindung charakteristische Absorption bei
2120 cm-i sowie die für die C#CH-Grupp charak- teristische Absorption bei 3300 cm-1.
Analyse : Cosy22 (214) ber. % C 89, 65 H 10, 35 gef. % C 89, 48 H 10, 37
Das Filtrat vom Retro-C16-Kohlenwasserstoff wird vom Petroläther im Vakuum befreit, wobei man 250 Gew.-Teile des Acetylenkohlenwasserstoffes (III) als ein dunkelgelbes dünnflüssiges Ö1 erhält ; nD20 : 1, 5569 ; #max: 283 m (# = 20 000).
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt die für die α,ss-ungesättigte CC-Bindung charakteristische Absorption bei 2080 cm-2, die für die C#CH-Gruppe charakteristische Absorption bei 3300 cm-1 sowie die für die symmetrisch disubstituierte CI-=CH-trans-Athylen- bindung charakteristische Absorption bei 965 cm-1.
Analyse : : CsH22 (214) ber. % C 89, 65 H 10, 35 gef. % C 89, 01 H 10, 42 b) Nach einer anderen Durchführungsform kann die Wasserabspaltung aus dem Acetylencarbinol (II) z. B. mit Phosphoroxychlorid und einer tert. Base vorgenommen werden. Zu diesem Zwecke gibt man zu einer Lösung von 181 Gew.-Teilen Acetylencarbinol (II) und 200 Gew.-Teilen absolutem Pyridin in 500 Vol.-Teilen absolutem Benzol 0, 5 Gew.
Teile Phenothiazin, kühlt unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre auf 0 C und lässt eine Lösung von 120 Gew.-Teilen Phosphoroxychlorid in 400 Vol.-Teilen absolutem Benzol zutropfen ; man lässt das Reaktionsgemisch auftauen, erhitzt es anschlie- ssend 2 Stunden am Rückflusskühler, und zersetzt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Eiswasser. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird diese mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Natrium hydrogencarbonattlösung und Wasser neutral gewaschen ; nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält so 165 Gew.-Teile eines dünnflüssigen dunklen Ols, das im Molekulardünnschichtverdampfer destilliert wird.
Da, s hellgelbe Destillat wird im gleichen Volumen Petroläther gelöst und bis unterhalb 0 C abgekühlt. Es kristallisieren 35 Gew.-Teile des Retrokohlenwasserstoffes C16H22 (IV) vom Schmelzpunkt 51 C aus, während nach dem Absaugen dieses Kohlenwasserstoffes die petroläthe- rische Mutterlauge nach dem vorsichtigen Abdampfen des Petroläthers im Vakuum 100 Gew.-Teile Acetylenkohlenwasserstoff (III), n D20 : 1, 5569, mit allen Eigenschaften des unter a) beschriebenen Kohlenwasserstoffs (III) hinterlässt.
Beispiel 3 9- [2', 6', 6'-Trimlethyl-cyclohexen-(l')-yl]-3, 7 dimethyl-1, 1-dimethoxy-3-hydroxy-nonadien (6, 8)-in- (4) -Hydroxyacetylenacetait (V)
Aus 46 Gew.-Teilen Magnesiumspänen und einer geringen Menge Jod, überschichtet mit 250 Vol.- Teilen absolutem Äther, sowie 204 Gew.-Teilen Athylbromid, gelöst in 500 Vol.-Teilen absolutem Ather, stellt man eine Lösung von Athylmagnesiumbromid her.
Nachdem sich fast alles Magnesium gelöst hat, wird auf 0 C gekühlt und eine Lösung von 330 Gew.-Teilen Acetylenkohlenwasserstoff (III) in 500 Vol.-Teilen absolutem Äther zugetropft ; danach taut man unter Rühren auf, wobei unter Selbst- erwärmung und leichtem Sieden eine starke Äthan- entwicklung feststellbar ist. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, erwärmt man das Gemisch noch 2 Stunden am Rückfluss, kühlt wieder auf 0 C und tropft unter heftigem Turbinieren eine Lösung von 275 Gew.-Teilen 1, l-Dimethoxy-butanon- (3) (frisch destilliert) in 450 Vol.-Teilen absolutem Äther zu.
Es scheidet sich alsbald ein eigelber Niederschlag ab, der 2 Stunden bei 0 C und über Nacht bei +10 C in einer Inertgasatmosphäre gerührt wird. Am nächsten Morgen wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis -5 C gekühlt und mit kalt gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die davon abgetrennte organische Phase trocknet man nach dem Neuralwaschen, vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 440 Gew.-Teile eines dicken Öls, das im Molekular-Dünnschichtverdampfer bei 90 bis 100 C und 0, 001 Torr von geringen flüchtigen Anteilen befreit wird.
Die Hauptmenge des ss-Hydroxyacetylen- acetals (V) ist im Dünnschichtverdampfer bei 0, 001 Torr und 170 bis 180 C sehr gut destillierbar ; n20 : 1, 5320.
Im Ultnaviolett-Absorptionsspektrum liegt die Hauptabsorption bei 287 m (# = 17 000). Das Infrarotspektrum zeigt die OH-Bande bei 3450 cm-1, die für die substituierte-C-C-Gruppierung charak teristische Absorption bei 2190 cl-1, die für die symmetrisch disubstituierte CH=CH-trans-Äthylenbindung charakteristische Absorption bei 963 cM---4 sowie Banden bei 1185 cm-1, 1118 cm-1, 1070 cm-1 und 1042 cm-t, die in für aliphatische Acetale charakteristischen Bereichen liegen.
Analyse : C22H3403 (346, 5) ber. % C 76, 26 H 9, 89 O 13, 85 gef. % C 76, 45 H 9, 25 O 14, 38
C 76, 75 H 9, 55
Beispiel 4 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-3,7 dimethyl-3-hydroxy-1, 1-dimethoxy-nonatrien- (4, 6, 8) [ss-Hydroxyacetal (VI)].
In einer Rührapparatur werden 40 Gew.-Teile Lithiumaluminiumhydrid in 100 Vol.-Teilen absolutem Ather vorgelegt und auf -10 C gekühlt ; zu dieser Lösung lässt man eine Lösung von 400 Gew.- teilen
9-2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]
3, 7-dimethyl-3-hydroxy-1, 1-dimethoxy- nonadien- (6, 8)-in- (4) [Hydroxyacetylenacetal (V)] in 1500 Vol.-Teilen absolutem Ather zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch, nachdem alles ein getragen ist, 11/2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf-10 C wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit einer ätherischen Losung von Essigsäureäthylester und anschliessend mit gesättigter wäss- riger Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Die abge trennteätherischeLösungwirdanschliessend mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmiittel befreit. Es hinterbleiben 381 Gew.-Teile des ss-Hydroxyacetals (VI), die zur weiteren Reinigung noch durch eine kurze Säule mit desaktiviertem neutralem Aluminiumoxyd mit 3 % Wasser filtriert werden ; nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dickliches Öl mit einem Brechungsindex n2r) : 1, 5433 ; bei Destillation des Rohproduktes im Molekular- dünnschichtverdampfer bei 0, 001 Torr und 160 bis 170 C fällt ein Produkt von gleicher Reinheit an.
Im Ultraviolett-Spektrum zeigt die Verbindung ein Maximum bei 287 m, (# = 24000), während das Infrarot-Spektrum keine der disubstituierten CzC- Gruppierung zuzuordnende Absorption mehr zeigt.
Analyse : C22H36O3 (348, 5) ber. % C 75, 82 H 10, 41 O 13, 77 gef. % C 75, 54 H 10, 19 O 14, 42
C 75, 25 H 10, 26 O 14, 52
Beispiel S
9-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-3,7 dimethyl-nonatetraen- (2, 4, 6, 8)-al-(1) [Vitamin-A-Aldehyd (VII)].
57 Gew.-Teile/3-Hydroxyacetal (VI) werden in 250 Volumenteilen Dioxan gelöst, mit 1 Gew.-Teil Phenothiazin versetzt und unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre zum Sieden erhitzt ; jetzt lässt man ein Gemisch von 17 Vol.-Teilen 2n Chlor- wasserstoffsäure und 50 Vot.-teilen Dioxan rasch zufliessen und hält die Rcaktionslösung 5 Minuten unter Rückfluss. Nach dem raschen Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ather verdünnt, die ätherische Lösung mit Natriumhydrogencarbonat- lösung und Wasser neutral gewaschen, über Natrium su, fat getrocknet und unter Stickstoff filtriert.
Dann dampft man das Lösungsmittel vorsichtig ab. Es verbleiben 43 Gew.-Teile des rohen Vitamin-A Aldehyds (VII), die bei der Destination im Hochvakuum bei 0, 001 Torr und 140 bis 160 C 35 Gew.-Teile des reinen Vitamin-A-Aldehyds als intensiv orange-gelb gefärbbes Öl liefern ; #max: 377 m (s = 33 000). Das Infratrotabsorptionsspektrum zeigt charakteristische Banden bei 1572 crn--l (zur Carbonylgruppe konjugierte C=C-Bindungen) und 962 cm-1 (symmetrisch disubstituierte CH=CH- trans-Athylenbind'ung).
Analyse : C2oH2s0 (284) ber. % C 84, 45 H 9, 92 gef. % C 84, 01 H 9, 50
Phenylsemicarbazon des Vitamin-A-Aldehyds :
Der oben beschriebene Vitamin-A-Aldehyd gibt beim Erhitzen mit Phenylsemicarbazid in alkoholi- scher Lösung ein orange-gelbes Phenylsemicarbazon, das nach Umkristallisieren aus Athanol einen Zersetzungspunkt bei 196 C zeigt. Im W-Spektrum lie, gen die Absorptionsmaxima bei 370 m, u, 277 m, und 233 m (# = 62 000, 10 600, 22 000).
Analyse : C27H350N3 (417, 6) ber. % C 77, 65 H 8, 44 gef. % C 77, 62 H 8, 61
Beispiel 6
Vitamin-A-Alkohol (VIII)
Zu einer Lösung von 91 Gew.-Teit'en Vitamin- A-Aldehyd (VII) in 400 Vol.-Teilen absolutem Ather wird bei-10 C eine Suspension von 13 Gew.- Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 500 Vol.-Teilen absolutem Ather unter Rühren zufliessen gelassen.
Nachdem man 1 Stunde bei-10 C undl eine weibere Stunde bei 0 C gerührt hat, wird wieder auf-10 C gekühlt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe von Essigsäureäthylester und wässriger Ammoniumchloridlösung zerstörtund die ätherische Phase nach ihrer Abtrennung mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel vorsichtig im Vakuum abgedampft. Als Rückstand hinterbleibt der Vitamin-A-Alkohol, welcher unmittelbar oder nach weiterer Reinigung seiner endgültigen Verwendung zugeführt werden kann.
Beispiel 7
Vitamin-A-Acetat Zweckmässigerweiseüberführtmanden Vitamin A-Alkohol sofort in das Acetat. Zu diesem Zweck wird der oben erhaltene Rückstand unter Stickstoff in 400 Vol.-Teilen absolutem Benzol gelöst, mit 84 Volumteilen absolutem Pyridin versetzt, auf 0 C gekühlt und eine Lösung von 42 Gewichtsteilen frisch destitilliertem Acetylchlorid in 150 Vol.-Teilen absolutem Benzol unter Rühren zufliessen gelassen.
Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, am nächsten Morgen auf Eis gegossen, die organi- sche Phase mit verdünnter Schwefelsäure ausge schüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen vom Lösungsmittel im Vakuum be freit. Man erhält 86 Gew.-Teile rohes Vitamin-A
Acetat, des, sen Ultrarotspektrum mit dem in der Lite ratur für Vitamin-A-Acetatangegebenenvö!)iügüber- einstimmt.
Durch Filtration der petrolätherischen Lö sung über eine mit 10% Wasser desaktivierte AIUL miniumoxydsäule erhalt man. nach dem Abdampfen des Lösungsmittels sehr reines Vitamin-A-Acetat, das im Ultraviolett-Spaktrum ein Absorptionsmaxi- mum bei 328 m, u (e = 45 Q00) zeigt.
Analyse : C22H32O2 (328, 5) ber. % C 80, 44 H 9, 80 O 9, 74 gef. % C 80, 09 H 9, 75 O 10, 43
Beispiel 8 Vitamin-Ai-Alkohol [Zusammenfassung der Stufen 5) und 6)]
Eine Lösung von 70 Gew.-Teilen/ ?-Hydroxy- acetal (VI) in 200 Vol.-Teilen Dioxan wird mit 1, 5 Gew.-Teilen Phenothiazin versetzt und ! unter Ruhren in einer Inertgasatmosphäre zum Sieden erhitzt, wobei die Innentemperatur 100 C beträgt. Nun setzt man ein Gemisch aus 15 Vol.-Teilen 2 n Chlorwasserstoffsäure und 50 Vol.-Teilen Dioxan rasch zu, hält die Reaktionsmischung 5 Minuten lang bei Siedetemperatur,
wobei die Innentemperatur auf 85 C fällt. Jetzt kühlt man auf 0 C ab und lässt eine Lösung von 16 Gew.-Teilen Natriumborhydrid in 150 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem Dioxan einfliessen. Nach zweistündigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch mit einer kalt gesättigten wäss- rigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und die organische Substanz durch mehrfaches Ausschütteln mit Petroläther extrahiert. Die petrolätherische Phase wird unter Stickstoff neutral gewaschen.
Die Lösung trocknet man über geglühtem Natriumsulfat, filtriert sie nach Zusatz von etwas Aktivkohle und entfernt das Lösungsmittelgemisch anschliessend ! im Es verbleiben 68 Gew.-Teile einer dickflüssigen punk- len Substanz, die mit Petroläther zur weiteren Reinigung auf eine Säule aus mit 10% Wasser desaktiviertem Aluminiumoxyd gegeben wird.
Die Säule wird mit Petroläther so lange ausgewaschen, bis die im Ultraviolett-Licht dunkler erscheinende Zone verschwunden ist. Hierauf wird aus der Säule der adsorbierte Vitamin-Al-Alkohol mit Ather eluiert, wobei man 50 Gew.-Teile eines orangeroten Öles mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaxi-