CH420139A - Verfahren zur Herstellung von 6,16-Dimethyl-15-dehydro-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     6,16-Dimethyl-15-dehydro-steroiden       Es wurde gefunden, dass     6,16-Dimethyl-15-          dehydro-steroide    der Formel 1  
EMI0001.0004     
    worin    X = H oder F  Y = freie oder veresterte     Hydroxygruppe     R = OH, H oder = O oder H, H  bedeuten, ausgezeichnete     corticoide    Eigenschaften  besitzen. Überraschenderweise wirken die neuen  Verbindungen stärker als die entsprechenden, in       6,7-Stellung    gesättigten Derivate.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     6,16-Dimethyl-15-dehydro-ste.roiden     der Formel I, das darin besteht, dass man eine Ver  bindung der Formel     1I     
EMI0001.0010     
    mit     Chloranil    behandelt. Hierbei erhaltene, in     11-          Stellung        unsubstituierte    Verbindungen können durch  Behandlung mit einem     11-hydroxylierenden    Mikro  organismus in die entsprechenden     11-Hydroxy-          derivate    übergeführt werden.  



  Die     6-Dehydrierung    einer Verbindung der For  mel     II    mit     Chloranil    wird vorteilhaft in Gegenwart  eines     inerten        Lösungsmittels,    wie  Benzol,     Toluol,        Xylol,    Chloroform,       Methlyenchlorid,    Aceton, Methanol, Äthanol,       Dioxan,        Essigsäureäthylester,        tert.-Butanol,          Tetrahydrofuran    oder Eisessig,  durchgeführt. Zweckmässig arbeitet man in der  Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des ver  wendeten: Lösungsmittels.

   Das     Chloranil    wird in der  Regel im     Molverhältnis    1 : 1 angewendet. Ein über  schuss ist nicht schädlich. Im allgemeinen ist die Re  aktion nach einigen Stunden beendet.  



       Zweckmässigerweise    werden für diese Reaktion  Verbindungen der Formel<B>11</B> eingesetzt, worin Y  eine veresterte     Hydroxylgruppe    bedeutet. Nach der       6-Dehydrierung    können die so erhaltenen Ester  selbstverständlich nach den üblichen Standard  methoden, zu den     21-Alkoholen    verseift werden,  z. B. durch eine Behandlung mit einer     wässrigen     Lösung von     Natriumhydrogencarbonat,        Natrium-          carbonat    oder     Natriumhydroxyd    oder durch     versei-          fend    wirkende: Mikroorganismen.  



  Verbindungen der Formeln I oder     1I,    in denen  Y eine     veresterte    OH-Gruppe bedeutet, sollen phy  siologisch verträgliche Ester sein, die sich z. B. von  den folgenden Säuren ableiten:       Carbonsäuren,    wie Essigsäure,     Propionsäure,     Buttersäure,     Trimethylessigsäure,          Cyclopentylpropionsäure,              Phenylpropionsäure,        Phenylessigsäure,          Capronsäure,        Caprylsäure,        Palmitinsäure,          Undecylsäure,        Benzoesäure,

            Hexahydrobenzoesäure,    Chloressigsäure,  Phosphorsäure,     Schwefelsäure,    Bernsteinsäure,       Oxalsäure    oder     Diäthylaminoessigsäure.     



  Die Einführung     einer        Hydroxygruppe        in    die     11-          Stellung    von     Verbindungen    der Formel     II,        worin        R1          Wasserstoff    bedeutet,     erfolgt    auf mikrobiologischem  Wege. Für diese Reaktion können alle üblicherweise  hierfür gebräuchlichen Mikroorganismen verwendet  werden, z.

   B.     Pilze    der Gattungen       Curvularia,        Mucor,        Stachylidium    und       Streptomyces        (11/3        Hydroxylierung)    sowie       Absidia,        Cunninghamella,        Fusarium,        Mucor,          Penicillium,        Rhizopus        (lla-Hydroxylierung).     Die     Hydroxylierung    wird am besten nach be  kannten Standardmethoden durchgeführt.

   Das Aus  gangsmaterial wird hierbei einer in einem geeigne  ten.     Nährmedium    bei optimalen Temperaturen und  bei guter Belüftung wachsenden Kultur des betreffen  den Mikroorganismus zugesetzt. Im allgemeinen ist  die Reaktion zwischen. 10 und 48 Stunden beendet.  Die     hydroxylierten    Steroide werden aus dem Reak  tionsgemisch     isoliert,    vorzugsweise durch Extraktion       mit    einem geeigneten organischen Lösungsmittel,  z. B. Chloroform oder     Methylenchlorid.    Die so er  haltene Verbindung, vor allem die 11a     Hydroxy-          steroide,    können danach auch nach bekannten Ver  fahren, z.

   B. durch Behandlung mit einem Gemisch  aus     Chromsäureanhydrid    und     Pyridin,    in die     entspre=          chenden        11-Ketosteroide        überführt    werden.  



  Die     als        Ausgangsmaterial    zu verwendenden       6-Methyl        steroide    der Formel     II    lassen sich z. B.  aus dem     im    J.     Chem.        Soc.    (1961), 2821 beschrie  benen     6,16-Dimethyl-16a,17a-oxydo-progesteron    her  stellen. Diese Verbindung lässt sich z.

   B. durch Be  handlung mit einer starken Säure in     Gegenwart    von  Wasser und einem mit Wasser mischbaren organi  schen Lösungsmittel zum entsprechenden     16-Methyl-          15-dehydro-steroid    umsetzen, das anschliessend durch  aufeinanderfolgende Einwirkung von vorzugsweise  Jod und     Kaliumacetat    in     21-Stellung        acyliert    wird.

         Sofern    das Ausgangsmaterial eine Sauerstoffunktion  in     11-Stellung    und gegebenenfalls auch einen     9a-          Fluorsubstituenten    enthält, können diese     Substituen-          ten        in    die     bekannten    Verbindungen nach Standard  methoden eingeführt werden, z.

   B. durch mikrobio  logische     11-Hydroxylierung,    gegebenenfalls anschlie  ssende Wasserabspaltung,     Epoxydierung    der entstan  denen     9,11-Dehydroverbindung    und Aufspaltung  des     9,8,11ss        Epoxyds    mit     Fluorwasserstoff.     



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Verbin  dungen können im     Gemisch    mit     üblichen        Arznei-          mittelträgern        in    der Human- oder     Veterinärmedizin          eingesetzt    werden. Als Trägersubstanzen kommen  solche     organischen    oder     anorganischen    Stoffe in  Frage, die     für    die     parenterale,        enterale    oder     topikale          Applikation    geeignet sind.

      <I>Beispiel 1</I>  5 g     6a,16a,16-Dimethyl-4,15        pregnadien-17a,21-          diol-3,11,20-trion-21-aeetat    werden in 100     ml        Me-          thyläthylketon    mit 7 g     Chloranil    7 Stunden unter       Rückfluss    gekocht. Das     Reaktionsgemisch        wird    ab  gekühlt, in Wasser     eingegossen    und mit Chloroform  extrahiert.

   Der Extrakt wird zunächst mit Wasser,       dann        mit    100     ml    1 %     iger        NaOH    geschüttelt, wieder  mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat ge  trocknet. Nach dem Einengen     kristallisiert    aus Me  thanol das       6,16-Dimethyl-4,6,15        pregnatrien-17a,21-diol-          3,11,20-trion-21-acetat    aus.  



       9.a,    285     m,u,    E<B>i%</B>     m    590;     Fp.    224-226  C;  WD + 200      (Dioxan).       <I>Beispiel 2</I>  10 g     6a,16-Dimethyl-4,15-pregnadien-11ss,17a,21-          triol-3,20-dion        21-acetat    werden in 300, ml     Essig-          säureäthylester    und 30     ml    Essigsäure mit 7 g     Chlor-          anil    10 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Das Reak  tionsgemisch wird danach abgekühlt,     in    Wasser ein  gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt  wird zunächst mit Wasser, dann mit     Natriumhydro-          gencarbonatlösung    neutral gewaschen, dann erneut  einmal mit Wasser und anschliessend mit 225     ml          1,%        iger        NaOH    geschüttelt, wieder mit Wasser gewa  schen und mit Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem  Einengen kristallisiert aus Essigester das       6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-11ss,17a,21-          triol-3,20-dion-21-acetat.          2..a"    288     mu,    Ei     äm    567.    <I>Beispiel 3</I>  3 g 9 a -Fluor - 6a,16 -     dimethyl-4,15-pregnadien-          llss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat    werden in 90m1       tert.-Amylalkohol    gelöst und mit 2 g     Chloranil    7  Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Die hellbraune  Lösung wird nach dem Abkühlen in Wasser einge  gossen, mit     Chloroform    geschüttelt und der     Chloro-          formauszug    zunächst mit Wasser, dann mit 210 ml  n10 Natronlauge und schliesslich wieder mit Wasser  gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und ab  destilliert. Aus     Aceton/Äther    kristallisiert das       9a-Fluor-6,16-dimethyl-4,6,15-pregnatrien-          11        ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.          Amax    285     nu,    E     i    cm 545.  



  Das erhaltene Produkt lässt sich nach Standard  methoden. zur     21-Hydroxyverbindung    verseifen.  <I>Beispiel 4</I>  3 g 9a -Fluor -<I>6a,16</I> -     dimethyl-4,15-pregnadien-          17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat    werden in 90     ml          Dioxan    gelöst und mit 2,1g     Chloranil    7     Stunden     unter     Rückfluss    gekocht.

   Die hellbraune Lösung wird  nach dem Abkühlen in Wasser eingegossen, mit  Chloroform ausgeschüttelt und der     Chloroformauszug     zunächst mit Wasser, dann mit 210     ml        n/10    Natron  lauge und     schliesslich    wieder mit Wasser gewaschen,      mit     Natriumsulfat    getrocknet und     abdestilliert.    Aus       Methanol        kristallisiert    das       9a-Fluor-6,16-dimethyl-4,6,15-pregnatrien-          17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat.          A"..    284     m,u,    E i     %    480.  



  <I>Beispiel 5</I>  a) Analog Beispiel 2 wird       6a,16-Dünethyl        4,15-pregnadien-17a,21-diol-          3,20-dion-21-acetat    mit     Chloranil    zum       6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-17a,21-diol-          3,20-dion        21-acetat        dehydriert.     



  b) In einem     Kleinfermenter    werden 15 Liter  einer Nährlösung aus 5 % Malzextrakt, 1     %        Saccha-          rose,    0,2%     Natriumnitrat,        0,1%        Dikaliumphosphat,     <B>0,05%</B>     Magnesiumsulfat,        0,05%        Kaliumchlorid    und       0,005%        Eisen(II)-sulfat        (pH    eingestellt auf 7,0)

   mit  800     ml    einer Schüttelkultur von     Curvularia        lunata          (Wakker)        Boadijn    beimpft und unter Rühren und  starker     Belüftung    bei 28  C bebrütet. Nach     24stün-          digem    Wachstum werden 5 g     6,16-Dimethly-4,6,15-          pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion    oder dessen     21-          Acetat,    gelöst in 40 ml     Dimethylformamid,    zuge  setzt. Die Umsetzung wird     papierchromatographisch     verfolgt.

   Wenn im     Papierchromatogramm    kein Aus  gangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird die Kultur  lösung dreimal mit dem gleichen Volumen Chloro  form     extrahiert.    Die     vereinigten        Chloroformlösungen     werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel       filtriert.    Das mit     Chloroform-Essigester    (1 : 3) erhal  tene     Eluat    enthält das  6,16     Dimethyl-4.,6,15-pregnatrien-llss,l7a,21-          triol-3,20-dion.     



  289     mu,    E<B>I% 1 I</B>m 645;     Fp.    242-244  C;       (a)D    + 68      (Dioxan).     



  <I>Beispiel 6</I>  3 g 9a -Fluor - 6a,16 -     dimethyl-4,15-pregnadien-          1lss,17a,21-triol-3,20-dion-21-tert.-butylacetat    wer  den in 90     cm3        tert.-Amylalkohol    gelöst und mit 2 g       Chloranil    7 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Die  hellbraune Lösung wird nach dem Abkühlen in  Wasser eingegossen, mit Chloroform geschüttelt und  der     Chloroformauszug    zunächst mit Wasser, dann  mit 210     cm3        n/10    Natronlauge und     schliesslich    wie  der mit Wasser gewaschen, mit     Natriumsulfat    ge  trocknet und     abdestilliert.    Aus Aceton kristallisiert  das    9a     Fluor-6,16-dimethyl-4,6,15-pregnatrien-          1        lss,17a,21-triol-3,20-dion-21-tert.-          butylacetat.     



       A.Xa    286     mu,    Ei cm 488.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6,16-Dimethyl- 15-dehvdro-steroiden der Formel I EMI0003.0079 worin X = H oder F Y = freie oder veresterte Hydroxygruppe R = OH, H oder = O oder H, H bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0003.0083 durch Behandlung mit Chloranil in das entspre chende 6-Dehydroderivat überführt.

   1I. Verwendung der gemäss Patentanspruch I her gestellten in 11-Stellung unsubstituierten 6,16-Di- methyl-15-dehydro-steroide der Formel I zur Her stellung der entsprechenden 11-Hydroxyderivate durch Behandlung mit einem 11-hydroxylierenden Mikroorganismus.