CH420149A - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Chinolinderivaten       Die     Erfindung    bezieht sich auf     ein    Verfahren  zur Herstellung von     Chiholsnderivaten.     



  Es wurde gefunden, dass     Chiholinderivate    der  Formel I und ihre sauren Additionssalze in Ver  suchstieren eine     Aktivität    gegen     Leishmania-Arten     aufweisen, welche Menschen infizieren.  
EMI0001.0008     
    In dieser Formel I sind     R1    und     R2    gleiche oder  verschiedene     Alkoxygruppen    mit je ein bis vier       Kohlenstoffatomen    und     R2    kann auch ein Wasser  stoffatom     ,sein;

          R3    ist ein Wasserstoffatom oder eine       Alkylgruppe        mit    zwei bis vier     Kohlenstoffatomen,     welche auf mindestens einem     Kohlenstoffatom,    mit  Ausnahme des dem     Piperazinring    benachbarten, eine       Hydroxylgruppe    trägt; X ist eine gerade     oder    ver  zweigte     aliphatische    Kohlenwasserstoffkette mit drei  bis sieben     Kohlenstoffatomen.     



  Die Verbindung     6-Methoxy-8-(6'-piperazino-          hexylamiino)-chinolin    ist schon beschrieben und gegen  Malaria erprobt worden, wobei sie nur ein Zehntel  der Aktivität von     Primaquinum,        6-Methoxy-8-(4'-          amino-1'-methyl-butylamino)-chinolin,    aufwies.     Die            Herstellung    dieser Verbindung bildet nicht Gegen  stand der vorliegenden Erfindung.  



  Zur Feststellung der Wirksamkeit dieser Ver  bindungen und zum Vergleich mit der genannten  kaum     wirksamen    Verbindung, in welcher also     R,    eine       Methoxygruppe    ist, sowohl     R,    wie R3 Wasserstoff  atome     darstellen    und X eine- gerade     Hexamethylen-          gruppe    darstellt, dienten die folgenden Vergleichs  versuche:

    Hamster wurden durch     intraperitonale    Injektion  einer eine grosse Menge des Parasiten     Leishmania          donovani    enthaltenden Suspension von     Milzmaterial          infiziert.    Nach 5 bis 7     Wochen    wurden die Tiere  mit     Hexabarbital    anästhetisiert und ein     Milzfragment          entfernt.    Der Infektionsgrad wurde durch Unter  suchung von aus den     Milzfragmenten    präparierten  gefärbten Anstrichen festgestellt.  



  Gruppen von je     fünf    derart     infizierten    Hamstern  erhielten tägliche Dosen von     wässrigen    Lösungen der  Verbindung     subcutan        injiziert.    Diese Behandlung       dauerte    eine Woche, und die Tiere wurden dann  eine weitere Woche. in Ruhe gelassen, bis sich das  histologische Bild in der     Milz    entwickelte.

   Sie wurden  dann getötet, und der Vergleich eines     zweiten        Milz-          anstriches    mit dem ersten     zeigt,    ob die     Infektion    an  Intensität zugenommen hat, praktisch gleich blieb  oder abnahm.  



  In der Tabelle bedeuten:  + Konstante Intensität  + + + Völliges Verschwinden der     Infektion       
EMI0002.0001     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Leishmania <SEP> Wirkung
<tb>  mg/kg
<tb>  CHs0 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> OH <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  CH30 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> CH <SEP> (OH) <SEP> CHs <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>+++</B>
<tb>  CH30 <SEP> CH30 <SEP> (CH) <SEP> (CHa)

  2 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>...</B>
<tb>  CH30 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb>  <B>CH30 <SEP> H</B> <SEP> CH3 <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb>  C2H0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>...</B>
<tb>  CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +       Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur     Herstellung     der genannten, gegen     Leishmania    wirksamen Verbin  dungen ist     dadurch        gekennzeichnet,

      dass man ein       8-Aminochinolin    der     Formel     
EMI0002.0009     
    mit einem den Rest  
EMI0002.0010     
    oder einem den     N'-Alkoxycarbonyl-piperazinoalkyl-          rest    abgebendem     Mittel    oder ein     Piperazin    der     Formel     
EMI0002.0016     
    oder     ein    N     Alkoxycarbonyl-piperazin        mift        ednem    den  Rest  
EMI0002.0021     
    abgebenden Mittel     kondensiert    und     nachfolgend        die       <RTI  

   ID="0002.0025">   allenfalls    vorhandene     Alkoxycarbonylgruppe    durch  alkalische Hydrolyse abspaltet.  



  Die freie Base der     Formel    1     kann    aus dem Re  aktionsmedium freigemacht werden; man     kann        sie     auch in ein     Säureadditiflnssalz        überführen.     



  <I>Beispiel 1</I>  2,8 g     6-Methoxy-8-(3        N'-äthoxycarbonyl-          piperazino-propylamino)-chinolin,     6 g     Kaliumhydroxyd,        in    6     ml        Wasser        und    56     ml     Methanol gelöst,

   werden 16 Stunden am     Rückfluss            erwärmt.    Man dekantiert die Lösung vom festen  Stoff     und    entfernt das Methanol durch     Destillation.     Man gibt Wasser zum     Rückstand    und isoliert das       freigemachte        Ö1    mit     Äther    und     führt    es     in        das        Tri-          hydrochlorid    von     6-Methoxy-8-(3-piperazinopropyl-          amino)-chinolin    über,

   welches aus Methanol in  orangefarbenen     Blättchen    kristallisiert. Dieses     Salz     geht beim Lagern rasch in sein Hydrat über und  schmilzt bei 225-227 C unter Zersetzung.  



       6-Äthoxy-8-(3-piperazinopropylamino)-          chinolin-trihydrochlorid,     das aus     Äthanol    in     organgegelben        mikroskopischen     Nadeln     kristallisiert,        Smp.   <B>229-231'C</B> unter Zer  setzung, wird in gleicher Weise aus       6-Äthoxy-8-(3-N'-äthoxycarbonylpiperazino-          propylamino)-chinolin    hergestellt.

    <I>Beispiel 2</I>  4,45 g     6-Äthoxy-8-aminochinolin,    5,6 g     N-2-          Chlorpropylpiperazin-dihydrochtorid        und.'    25     ml        n-          Propanol    werden 48 Stunden am     Rückfluss        erwärmt.     Man setzt     dann.    Wasser zu und macht die Lösung       mi't        Natronlauge        alkalisch.    Die freigesetzte Base wird  mit Äther     isoliert    und zwischen einem     Zitratpuffer          

  (pH    3,85) und Chloroform     verteilt.    Die     Chloroform-          Schicht        enthält        6-Äthoxy-8-amino-chinolin.    Man  macht die     wässrige    Schicht     alkalisch    und löst     die    frei  gemachte Base in drei     Äquivalenten        verdünnter     Salzsäure. Die Lösung wird unter     vermindertem     Druck eingedampft und der Rückstand aus     trok-          kenem        Äthanol    umkristallisiert.

   Es bilden sich orange  farbige     Kristalle    von       6-Athoxy-8-(2-piperazino-l-methyläthylamino)-          chi'nolin-trihydrochlorid,          Smp.    203-207  C unter Zersetzung.  



  <I>Beispiel 3</I>  Man     erwärmt    15,7 g     5,6-Dimethoxy-8-amino-          chinolin,    22,4g     N-(3-Brom-propyl)-piperazin-dihy-          drobromid    und 100     ml        n-Propanol    72 Stunden     in     einer     Stickstoffatmosphäre    am     Rückfluss.    Man löst  das     Reaktionsgemisch        in        Wasser,    macht es     alkalisch,          isoliert    die freigewordene Base<B>mit</B> Äther,

   trocknet  und     destilliert.    Nach einem Vorlauf     der    Ausgangs  stoffe folgt das Produkt,           5,6-Dimethoxy-8-(3-N'-piperazinopropylamino)-          chinolin,     das bei 220  C unter 0,2 mm     Druck    destilliert. Das       Trihydrochlorid    ist ein ziegelroter, hygroskopischer,       niedrigschmelzend'er        fester    Stoff.  



  <I>Beispiel 4</I>  39g     N-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin,    31,5g     Tri=          methylenchlorbromid    und 200     ml    trockenes Benzol  werden 2 Stunden am     Rückfluss        erhitzt.    Nach dem  Abkühlen trennt man die     Benzolschicht    ab     und          extrahiert    sie     mit    3 X 60     ml    3n     HCIi.    Zugabe von  10n     NaOH    zum sauren Extrakt macht ein basisches  Öl frei, welches mit Äther isoliert,

   getrocknet und im  Hochvakuum rasch     destilliert    wird.  



  N     -(3-Chlor-propyl)-N'-(2-hyd'roxy-äthyl)-piperazin          destilliert    bei 95-96  C/0,01 mm;     n\    = 1,5067. 5,2 g  dieser Substanz, 5,7 g     6-Methoxy-8-amino-chinoh'n-          hydrochlorid    und 45     ml        n-Propanol    werden 72 Stun  den am     Rückfluss    erhitzt.

   Dann setzt man Wasser und  danach Alkali zu und isoliert das derart freigemachte  basische Produkt mit Äther, trocknet und     destilliert.     Nach     einem    aus     6-Methoxy-8-amino-chinolin    beste  henden kleinen Vorlauf     destilliert    bei 233-238  C  unter 0,05 mm     Druck    das Produkt,       6-Methoxy-8-[3-N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-          propylamino]-chinolin,     über.

   Man löst die Base in genügend     n-Salzsäure,     um das     Trihydrochlorid    zu bilden, und der nach dem  Verdampfen des Wassers     zurückbleibende    Rückstand  wird aus 5     ö    Wasser enthaltendem     A:thanol    um  kristallisiert. Das     Trihydrochlorid    bildet orange  farbene Plättchen des     Dihydrates,    die bei 221-222  C  unter Zersetzung     schmelzen.     



  <I>Beispiel S</I>  10,3g wasserfreies     Piperazin    werden in 103     ml     warmem Benzol gelöst und langsam 5,74 g     6-Meth-          oxy-8-(chlorpropylamino)-chinolin    zugesetzt. Man er  hitzt das Gemisch 22 Stunden am     Rückfluss,        kühlt     ab und extrahiert mit 2n Essigsäure. Man macht  den Extrakt     mit    Natronlauge alkalisch und isoliert  das     freigemachte    Öl mit Äther. Der     ätherische    Extrakt  wird viermal     mit    Wasser gewaschen, getrocknet und  eingedampft.

   Man löst die zurückbleibende Base in  drei Äquivalenten verdünnter     Salzsäure,    dampft die  Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein  und     kristallisiert    den Rückstand aus Methanol um.  Das Produkt     bildet    orangefarbene Nadeln von       6-Methoxy-8-(3'-piperazino-propylamino)-          chinolin-trihydrochlorid,     das bei 232-233  C unter Zersetzung     schmilzt    und  mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt iden  tisch ist.  



  <I>Beispiel 6</I>  5 g     6-Methoxy-8-(3-chlorpropylamino)-chinolin     und 4,3g     Hydroxypropylpiperazin    werden in einem  Bad 6 Stunden auf 130  C erhitzt. Die     Schmelze    wird  in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung alkalisch  gemacht und die freigesetzte Base mit     Äther        extra-          hiert.    Der ätherische Extrakt wird mit     Wasser    ge-    waschen, getrocknet, der Äther verdampft und der  Rückstand bei 0,01 mm     destilliert.    Bei 233  C       destilliert          6-Methoxy-8-[3'-N'-(3"-hydroxy-propyl)

  -          piperazino-propylamino]-chinolin          über    und wird in das     Trihydrochlorud    übergeführt,  das aus 12     Volumprozent    Wasser enthaltendem Ätha  nol in Form von orangegelben prismatischen Nadeln       kristallisiert,        Smp.    234-236  C unter Zersetzung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegen Leishmania wirksamen Chinollinderivaten der Formel EMI0003.0079 worin R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkoxy- gruppen von ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten und R2 auch ein Wasserstoffatom sein kann, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist,

   weiche auf mindlestens einem Kohlenstoffatom, mit Ausnahme dies dem Piperazinring benachbarten, eine Hydroxylgruppe trägt, und X eine gerade oder verzweigte Kohlen wasserstoffkette mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist, mit Ausnahme der Verbindung 6-Methoxy-8- (piperazino-n-hexylamino)-chinolin, dadurch gekenn zeichnet,

   dass man ein 8-Amino-chinolin der Formel EMI0003.0104 mit einem den Rest EMI0003.0105 oder einem den N'-Alkoxycarbonyl-piperazinoalkylrest abgebendem Mittel oder ein Piperazin der Formel EMI0003.0109 oder ein N-Alkoxycarbonyl-piperazin mit einem den Rest EMI0003.0112 abgebendem Mittel kondensiert und nachfolgend die allenfalls vorhandene Alkoxycarbonylgruppe durch <RTI

   ID="0004.0007"> alkalische Hydrolyse abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base iso liert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch<B>ge-</B> kennzeichnet, d'ass man die erhaltene freie Base in ihr Säureadditionssalz überführt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch<B>ge-</B> kennzeichnet, dass R1 die Äthoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoff und X den n-Propylenrest bedeutet.