Verfahren zur Herstellung von jodierten Acylaminobenzoesäureamiden und Verwendung derselben als schattengebende Komponente in Röntgenkontrastmitteln
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminobenzoesäureamiden der Formel
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in der Ac einen Acylrest einer einbasischen, aliphatischen Carbonsäure mit maximal 5 C-Atomen, Reinen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Arylrest mit maximal 7 C-Atomen, der durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-oder Acyloxygruppe substituiert sein kann, und X den Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass Säurechloride der Formel
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entweder mit einer Aminosäure der Formel
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oder mit deren Alkylester umgesetzt werden und im letzteren Fall anschliessend die Estergruppe verseift wird.
Besonders bevorzugt ist dabei die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R einen Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, einen Phenyl-oder Benzylrest oder einen Methoxyalkylrest, X den Methylen-, Athylen-oder 1,2-Propylenrest und Ac einen Acetyl-oder Propionylrest bedeuten.
Es konnte gefunden werden, dal3 sich die neuen Verbindungen gemäss Formel I infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guter Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung in der Röntgendiagnostik eignen, wobei sie in Form ihrer nichttoxischen Salze, ebensogut aber auch als freie Säuren oder als Ester der Säuren mit einfachen aliphatischen Alkoholen verwendet werden können. Als bevorzugtes Anwendungsgebiet ist die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie zu nennen.
Zu diesem Zweck kommen die Verbindungen als wässrige Lösungen ihrer nichttoxischen Salze zur Anwendung. Als solche nichttoxische Salze kommen die Salze mit allen jenen organischen und anorganischen Basen in Betracht, die als Bestandteil von Salzen von Röntgenkontrastmitteln verwendet werden kön- nen. Besonders hervorzuheben sind die Natriumsalze, die Lithiumsalze, die N-Methylglucamin-und Glucaminsalze, die Diäthanolaminsalze und die Diäthyl- aminsalze. Diese Röntgenkontrastmittel können sowohl in konzentrierter Lösung als auch in verdünnter Lösung als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Vertreter der erfindungsgemäss verstellbaren Verbindungen sind auch als Mittel für die perorale Cho lecystographie geeignet. Mit einigen Verbindungen gelingt auch die Darstellung der Niere nach intravenöser Verabreichung, wobei es bei geeigneter Technik auch möglich ist, Niere und Gallenblase gleichzeitig darzustellen. Schliesslich können Vertreter der Verbindungen der Formel I auch zur Füllung von Körper- höhlen und Fisteln verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässigerweise entweder ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Aceton, Dioxan oder Benzol durchgeführt.
Es ist ausgesprochen überraschend, dass die Ver seifung der Estergruppe gelingt, ohne dass dabei die Acylaminogruppe oder die Benzoesäureamidgruppie- rung gespalten wird.
Die Herstellung der Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist einfach durch Umsetzung der freien Säuren der Formel I mit der äqui- valenten Menge an organischer oder anorganischer Base möglich. Die Alkalisalze können aber auch direkt aus der alkalischen Verseifungslösung durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B.
Äther, gewonnen werden.
Die zur Umsetzung nötigen Acylaminosäurechlo- ride der Formel II können durch Acylierung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit den entsprechenden Säurechloriden oder Säureanhydriden erhalten werden.
Beispiel 1
28,7 g 3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird in 30 ml Aceton gelöst und langsam mit einer Lösung von 14,3 g ss-Allylaminopropionsäuremethyl- ester versetzt. Unter Selbsterwärmung erfolgt die Bildung des Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl-N-allyl ss-aminopropionsäuremethylesters, der aus dem Acetoneindampfrest durch Aufnehmen in Chloroform, Behandeln der Chloroformlösung mit verdünnter Säure, Wasser, KHC03-Lösung und Wasser, Trocknung und Eindampfen roh gewonnen werden kann (32,3 g Rohester). Durch Umkristallisieren aus 30 ml Methanol werden 24,6 g reiner Methylester vom Schmelzpunkt 160-164 C erhalten. Ausbeute 70,7 % der Theorie.
23,6 g dieses Esters werden zur Verseifung in 30 ml Methanol aufgeschlämmt, mit 15 ml 3,3n methanolischer NaOH versetzt und 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt. Durch Eingiessen der methanolischen Lösung in etwa 2 1 Wasser und Zugabe von HC1 bei Zimmertemperatur wird die freie Säure gefällt, die beim Anwärmen der Lösung unter Zusammenballung leicht filtrierbar anfällt. Nach dem Trocknen über P205 werden 18,5 g N- (3-Acetamino-2, 4,6 trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 106-135 C erhalten. Ausbeute der Verseifung 80,0 % der Theorie. Gesamtausbeute 56 % der Theorie.
Das Na-Salz kann aus der Säure durch Lösen derselben in Methanol und Zugabe von berechneten Mengen Na-Methylat sowie Zugabe von Äther dar- gestellt werden.
In analoger Weise werden dargestellt : N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl ssaminopropionsäure, Schmelzpunkt 283 C, N- (3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-benzyl ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 130-143 C (Schmelzpunkt des Methylesters 159-163 C), N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-butyl ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 115-150 C (Schmelzpunkt des Methylesters 156-159 C) N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-hydroxy äthyl-ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 217-221 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)
-N-isopropyl ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt 271-276 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-n-butyl aminoessigsäure,
Schmelzpunkt 135-145 C (Schmelzpunkt des Athylesters 172-174 C), N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-ss' acetoxyäthyl-ss-aminopropionsäure, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyl ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt 229-233 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl aminoessigsäure, Schmelzpunkt 265-268 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 256-258 C, N- (3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt 218-221 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-ss' hydroxypropyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 105-130 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-ss' acetoxypropyl-ss-aminoproionsäure,
Schmelzpunkt 150-160 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-y'-methoxy propyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 105-110 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-amino-buttersäure,
Schmelzpunkt 232-235 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl ss-amino-buttersäure, Schmelzpunkt 160-167 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-amino-ce-methylpropionsäure,
Schmelzpunkt 244-246 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl ss-amino-a-methylpropionsäure,
Schmelzpunkt 258-262 C, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl ss-amino-a-methylpropionsäure,
Schmelzpunkt 287-289 C, N- (3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-y'- methoxypropyl-ss-aminobuttersäure,
Schmelzpunkt 240-265 C.
Beispiel 2
29,4 g 3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (dargestellt durch Umsatz von 3-Amino-2,4,6trijodbenzoylchlorid mit Propionylchlorid in Chloroform) werden mit 14,5 g ss-Isopropylammopropion- säuremethylester analog Beispiel 1 in acetonischer Lösung zur Reaktion gebracht. Der Eindampfrest wird in Chloroform gelöst, mit verdünnter HC1, KHC03-Lösung und Wasser gewaschen, die Chloroformlösung eingedampft und der Rückstand nach Zusatz von wenig Dioxan mit methanolischer NaOH (5% Überschuss) unter Erwärmen auf etwa 50 C verseift. Die entstandene Lösung wird in viel Wasser eingegossen und die Säure durch Zugabe überschüssiger verdünnter HC1 ausgefällt.
Die rohe N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-isopropyl-ss-aminopropionsäure zeigt nach Behandlung mit kochendem Athanol einen Schmelzpunkt von 276-283 C. Ausbeute 26,7 g, das sind 78 % der Theorie.
In analoger Weise werden dargestellt : N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-phenyl-ss-aminopropionsäure
Schmelzpunkt 265 C, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-allyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 233-236 C, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-hydroxyäthyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 227 C, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-y'-methoxypropyl-ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 206-21 C.
Beispiel 3
30,1 g 3-n-Butyrylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (dargestellt durch Umsatz von 3-Amino-2, 4,6trijodbenzoylchlorid mit Buttersäureanhydrid) werden mit 15,9 g N-n-Butylaminoessigsäure-äthylester in acetonischer Lösung wie im vorigen Beispiel umgesetzt. Der Acetoneindampfrest wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter HC1, KHCOs- Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird in Athanol gelöst und nach Zugabe von überschüssiger methanolischer NaOH am Wasserbad verseift. Anschliessend wird die Reaktionslösung in 500 ml Wasser eingegossen, filtriert und mit überschüssiger verdünnter HC1 die Säure gefällt.
Nach Trocknung über P2Oa werden 20,0 g N- (3-n-Butyrylamino-2, 4,6trijodbenzoyl)-N-n-butylaminoessigsäure vom Schmelzpunkt 115-130 C erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 75,05 % der Theorie.
In analoger Weise werden dargestellt : N- (3-Butyryl- (n)-amino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-phenyl-ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 178 C, N- (3-n-Butyrylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-isopropyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 226-229 C, N- (3-Isobutyrylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N phenyl-ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 210 C, N- (3-Isobutyrylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-isopropyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 235-245 C, N- (3-Isobutyrylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-allyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 230-233 C, N- (3-Butyrylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-aminopropions äure,
Schmelzpunkt 190-192 C.
Durch Verwendung von 3-Valerylamino-2,4,6trijodbenzoylchlorid anstelle der Butyrylverbindung und sonst analogen Verhältnissen können die entsprechenden Valerylamino-2,4,6-trijodbenzoylamide hergestellt werden.
Die gemäss vorliegender Erfindung herstellbaren Verbindungen wurden mittels pharmakologischer Untersuchungsmethoden auf ihre Brauchbarkeit als schattengebende Komponente in Röntgenkontrastmitteln für die intravenöse Cholangio-und Cholecystographie untersucht. Neben ausgedehnten Untersuchungen über Toxizität, Verträglichkeit, Wirkung auf den Blutdruck und hämolytische Wirkung wurde auch die Kontrastdarstellung an der Katze geprüft.
Zu diesem Zweck wurden den wachen Tieren Dosen von 100 und 150 mg/kg Körpergewicht in die vordere Beinvene injiziert. Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, dass in der Regel bereits nach 30 Minuten der Schatten der Gallenblase sichtbar wurde. Neben dieser raschen Darstellungsmöglichkeit der Gallenblase zeichnen sich die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auch durch eine besonders gute Verträg- glichkeit aus.
Die rasche Darstellungsmöglichkeit von Gallengängen und Gallenblase, verbunden mit einer besonders guten Verträglichkeit, konnte auch in klinischen Untersuchungen bestätigt werden.
Als Verbindungen, die sich bei den Untersuchungen auf ihre Eignung als schattengebende Komponente für intravenöse Gallenkontrastmittel besonders bewährt haben, können beispielsweise genannt werden : N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-aminopropions äure, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl ss-aminopropions äure, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl ss-aminopropions äure, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-amino-a-methylpropions äure, N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-y'-methoxy propyl-ss-aminopropionsäure, N- (3-Acetamino-2, 4,
6-trijodbenzoyl)-N ss'-oxypropyl-ss-aminopropionsäure, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N allyl-ss-aminopropionsäure, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N y'-methoxypropyl-ss-aminopropionsäure und N- (3-Acetamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyl ss-aminopropions äure, vor allem in Form ihrer Natrium-und N-Methylglukaminsalze. Jedoch auch mit einer Reihe anderer Verbindungen der Formel I konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden.
Beispiel 4
0,061 Mol N- (3-Acetylamino-2,4,6-trijod benzoyV-N-methyl-ss-aminopropionsäure werden in 50 ml Methanol suspendiert, mit der berechneten Menge an etwa 3n methanolischer Natronlauge versetzt und diese Lösung in etwa 1500 ml Ather einfliessen gelassen. Das Natriumsalz scheidet sich aus, es wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 0,005 Mol Natriumsalz, das sind 90 % der Theorie.
Auf gleiche Weise können hergestellt werden : N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-aminopropions äure-natriums alz, N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-amino-a-methylpropionsäure-natriumsalz, N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N y'-methoxypropyl-ss-aminopropions äure- natriumsalz, N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-ss'-oxy propyl-ss-aminopropions äure-na*iums alz, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl ss-aminopropions äure-natriums alz, N- (3-Propionylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)
-N y'-methoxypropyl-ss-aminopropions äure- natriumsalz, N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyl ss-aminopropionsäure-natriumsalz.
Auch alle übrigen Natriumsalze von Verbindungen der Formel I lassen sich auf analoge Weise herstellen.
Beispiel 5
0,238 Mol N- (3-Propionylamino-2,4,6-trijod benzoyl)-N-allyl-, 8-aminopropionsäure werden in 300 ml Methanol heiss gelöst und mit 0,238 Mol N-Methylglucamin versetzt, wobei der pH der Lösung 7,3 beträgt. Die Mischung wird unter Rühren in 100 ml Ather einfliel3en gelassen, wobei sich das N-Methylglucaminsalz ausscheidet. Es wird isoliert und getrocknet. Ausbeute 0,227 Mol, das sind 95 % der Theorie.
Auf gleiche Weise lassen sich alle anderen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in ihr Methylglucaminsalz überführen.
Beispiel 6
66,804 g N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-allyl-ss-aminopropionsäure werden in 200 ml einer 0, 5normalen Natronlauge gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 345 ml verdünnt. Man erhält so eine Lösung von 20 g Natriumsalz in 100 ml Lösung, die für die Injektionszwecke geeignet ist.
In analoger Weise kann die N- (3-Acetylamino- 2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure durch Auflösen in der berechneten Menge wässriger Lösungen von Diäthanolamin oder Methylglucamin in eine Lösung des Diäthanolaminsalzes bzw. des Methylglucaminsalzes übergeführt werden.
Beispiel 7
100 g N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl)-N phenyl-ss-aminopropionsäure-natriumsalz werden in etwa 300 ml destilliertem Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird dann auf 20 C abgekühlt und auf 500 ml verdünnt. Man erhält so eine 20% ige Lösung des Natriumsalzes, die für Injektionszwecke geeignet ist.
Auch aus allen übrigen Natriumsalzen, gemäss vorliegender Erfindung herstellbar, können auf analoge Weise Injektionslösungen bereitet werden.
Beispiel 8
1028 g N- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodbenzoyl) N-allyl-ss-aminopropionsäure werden mit der berechneten Menge 0, 5n Natronlauge in Lösung gebracht und auf einen pH von 7,4 eingestellt. Die so hergestellte Lösung wird auf 10 000 ml verdünnt und nach Filtration in Infusionsflaschen zu 90 ml abgefüllt. Die so erhaltene Lösung ist blutisoton und als Infusionslösung für die Cholangiocystographie geeignet.
Auch aus den übrigen Säuren, gemäss vorliegender Erfindung herstellbar, können auf analoge Weise Infusionslösungen bereitet werden.