Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Gegenstand der schweizerischen Patentschrift Nr. 392 534 ist ein Verfahren zur Herstellung hetero- cyclischer Verbindungen der Formel A,
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in welcher R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen und R' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen 1-4 C-Atome auf weisenden Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten.
Einige der Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle
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in welcher R1 eine 1-6 C-Atome enthaltende Alkyl- oder eine Benzylgruppe und R2 eine 1-6 C-Atome enthaltende Alkyl- oder eine Benzyl-, Halogenbenzyl-
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mit Verbindungen der Formel III,
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worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels neuroleptische Eigenschaften aus.
In Weiterentwicklung des Erfindungsgedankens wurde nun gefunden, dass man zu noch wirksameren heterocyclischen Verbindungen der Formel I, oder Methoxybenzylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man substituierte Succinimide der Formel II umsetzt. Bei der Umsetzung der Verbindungen II und III kann man als alkalisches Kondensationsmit- tel z. B. wasserfreies Natriumcarbonat verwenden; man kann aber auch in Gegenwart eines zweiten Mols der Base II arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lite ratur bisher nicht beschrieben worden. Sie sind bei Raumtemperatur farblose, feste kristallisierte Stoffe, die sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol usw. leicht lösen. Mit anorganischen oder organischen Säu ren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kri- stallisierte Salze.
Die neuen Stoffe zeichnen sich bei geringer Toxi- zität durch wertvolle pharmakodynamische Eigen schaften aus, insbesondere durch periphere und zen trale Wirkungen auf das Nervensystem, wie Seda- tion, Narkosepotenzierung und Erhöhung der Krampf schwelle. Ferner hemmen die Stoffe die bedingte Fluchtreaktion der Ratte, sowie die bei Stress auf tretenden emotionellen Reaktionen; ebenfalls hem men sie die spontane Aktivität von Mäusen sowie den durch Amphetamin-Verabreichung erzeugten Er regungszustand der Tiere. In den wirksamen Dosen entfalten sie keine kataleptischen Effekte.
Sie können therapeutisch verwendet werden, insbesondere als Neuroleptica bei der Behandlung verschiedenster psychischer Erregungssyndrome. Die Wirkstoffe wer den vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzeimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Hingegen waren Succinimide der Formel II bisher unbekannt; ihre Herstellung kann beispielsweise folgendermassen er folgen: Man setzt eine Verbindung der Formel IV
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mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Jodid, der Formel Halogen-R2 in Gegenwart eines Alkalialkoholates um. Die erhaltene Verbin dung wird mit konz. Salzsäure verseift und de- carboxyliert, wobei gleichzeitig Abspaltung der Ben- zoylgruppe erfolgt. Die entstandene Bernsteinsäure der Formel V
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wird mit einem abs.
Alkanol und Chlorwasserstoff zum entsprechenden Dialkylester verestert und der Diester durch Erhitzen mit einer Stickstoffverbindung der Formel R1-NH2, z. B. mit einem primären Alkyl amin, wie Methylamin, Äthylamin usw., oder mit Benzylamin, vorzugsweise in. geschlossenem Gefäss, in das gewünschte 2,4-disubstituierte 2,8-Diazaspiro- [4,5] - decan-1,3 - dion der Formel II übergeführt. Zwecks quantitativer Cyclisierung wird schliesslich auf hohe Temperatur, z. B. 180-250 , bei normalem Druck erhitzt. Das erhaltene Succinimid kann durch Destillation im Vakuum oder durch Umkristallisieren seiner Salze gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Um fang der Erfindung aber in keiner Weise einschrän ken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel siusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 2,4-Dimethyl 8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)- 2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 6,1 g 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3- dion (0,031 Mol) und 3,8 g 4-Brom-p-fluor-butyro- phenon (0,015 Mol) werden in 20 cm3 Benzol wäh rend 24 Stunden auf 80 erwärmt. Man. filtriert vom Niederschlag ab und verdampft das Filtrat zur Trockene. Das verbleibende dunkle öl wird in Äthanol aufgenommen und mit gasförmigem Brom wasserstoff versetzt, bis die Lösung schwach kongo sauer reagiert.
Man fällt mit Äther aus und kristalli- siert aus Äthanol/Äther um. 2,4-Dimethyl-8-(4'-p fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3- dion-hydrobromid schmilzt bei 205 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,4-Dime- thyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion wird beispiels weise folgendermassen hergestellt: a) α-[(1-Benzyl-4-cyan-piperidyl-4]-α-cyan propionsäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert. Aus 200 cm3 abs. Äthanol und 5,1g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 71,8 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan-piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester.
Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte trübe Lösung mit Eis gekühlt und anschliessend tropfenweise mit 47,1 g Methyljodid versetzt wird.
Man erhitzt 16 Stunden am Rückfluss, verdampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene, versetzt den Rückstand mit Benzol und erhitzt kurze Zeit am Rückfluss. Nach Abkühlen filtriert man vom auskristallisierten Natriumjodid und wäscht die Ben- zollösung nacheinander mit 2n Salzsäure, Natrium hydrogencarbonatlösung und Wasser aus. Man trock net über Natriumsulfat und verdampft den Benzol extrakt zur Trockene.
Es verbleibt dabei ein viskoses öl, das beim Versetzen mit Äthanol kristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 132-134 nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol. b) α-[(4-Äthoxycarbonyl-piperidyl)-4]- propionsäureäthylester 70,4 g α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- propionsäureäthylester werden mit 600 cm3 konz. Salzsäure während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene ver dampft, der Rückstand über Phosphorpentoxyd ge trocknet und dann mit 400 cm3 abs. Äthanol über gossen.
Man leitet unter Eiskühlung trockenes Chlor wasserstoffgas bis zur Sättigung ein, erhitzt 48 Stun den am Rückfluss und verdampft die Lösung unter Wasserausschluss zur Trockene. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroform lösung mit gesättigter Pottaschelösung durchgeschüt telt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ver dampfen des Chloroforms verbleibt ein dunkles Öl, das am Hochvakuum destilliert wird. α-[(4-Äthoxy- carbonyl-piperidyl)-4]-propionsäureäthylester hat den Sdp. 110-112 /0,07 mm Hg, n D = 1,4678.
c) 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 15,4 g α-[(4-Äthoxycarbonyl-piperidyl)-4]-pro- pionsäureäthylester und 75 cm3 14 % ige methano- lische Methylaminlösung werden während 24 Stun den in einem Druckgefäss bei 220 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene verdampft und der Rückstand während einer halben Stunde unter schwachem Stickstoffstrom bei Normaldruck auf 200 erhitzt.
Das verbleibende dunkle Öl wird mit äthano- lischer Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überge führt, welches durch Zugabe von Äther vollständig ausfällt. 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3- dion-hydrochlorid schmilzt bei 244 nach Umkristal lisieren aus Äthanol/Äther.
Zur Umwandlung in die freie Base löst man in einer geringen Menge Wasser und versetzt mit so viel Pottasche, dass ein Brei entsteht. Diesen rührt man mit Chloroform aus, trocknet die Chloroform lösung über fester Pottasche, verdampft das Lösungs mittel und destilliert das verbleibende Öl am Hoch vakuum. Sdp. 119 0,08 mm.
<I>Beispiel 2</I> 2-Methyl-4-isopropyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 4,4 g 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro-[4,5]- decan-1,3-dion und 1,9 g 4-Chlor-p-fluorbutyrophe- non werden in 50 cm3 abs. Xylol während 18 Stun den zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Nieder schlag ab, verdampft die Xylollösung unter vermin dertem Druck bei 60 und chromatographiert den Rückstand an 100 g neutralem Aluminiumoxyd. Mit einem Gemisch Benzol/Äther eluiert man ein gelb lich gefärbtes, zähes Öl, nimmt das Öl in Äthanol auf und versetzt die Lösung mit abs. äthanolischer Salz säure bis zur kongosauren Reaktion.
Darauf filtriert man von dem entstandenen kristallisierten Nieder schlag ab, engt das salzsaure Filtrat auf 10 cm3 ein, versetzt mit 5 cm3 Wasser und erhitzt mit 2 g Naph- thalin-1,5-disulfonsäure zum Sieden. Das nach 18- stündigem Stehen auskristallisierte Salz schmilzt bei 270-272 und stellt reines 2-Methyl-4-isopropyl-8- (4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro - [4,5] - decan-1,3-dion-naphthalin-1,5-disulfonat dar. 1 Mol Säure bindet 2 Mole Base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl 4-isopropyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3 - dion wird beispielsweise folgendermassen hergestellt: a) α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- isovaleriansäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert.
Aus 300 cm3 abs. Äthanol und 7,6g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 100 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan-piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester. Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte Lösung mit Eis gekühlt und anschlie ssend tropfenweise mit 60,0 g Isopropylbromid ver setzt wird. Nun erhitzt man 36 Stunden am Rück fluss und dampft anschliessend das Reaktionsgemisch zur Trockene ein.
Der braune, halbkristalline Rück stand wird zwischen Benzol und Wasser ausgeschüt telt; die Benzolschicht wird nacheinander je einmal mit 2n Natronlauge, 2n Salzsäure, gesättigter Na- triumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. b) 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion 66,0 g des erhaltenen rohen α-[(1-Benzoyl-4-cyan- piperidyl)-4]-a-cyan-isovaleriansäureäthylester werden zur Abspaltung der Benzoylgruppe während 20 Stun den in 500 cm3 5n Salzsäure zum Sieden erhitzt.
Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch entfernt man die auskristallisierte Benzoesäure durch Filtration und anschliessende Extraktion mit Äther. Die wässerige, saure Phase wird unter vermindertem Druck bei 80 eingedampft. Man versetzt mit 500 cm3 20-proz. Kalilauge, erhitzt während 12 Stunden am Rück fluss zum Sieden und gibt 400 cm3 5n Salzsäure zu. Danach verdampft man zur Trockene, erhitzt die mit viel Kaliumchlorid durchsetzte Masse mit Äthanol zum Sieden und filtriert vom Niederschlag ab.
Man verdampft das Filtrat zur Trockene, erhitzt den Rück stand während 60 Stunden. in 400 cm3 konz. Salz säure am Rückfluss und verdampft erneut zur Trok- kene.
Man fügt 750 cm3 35proz. wässerige Mono methylaminlösung zu und erhitzt unter langsamer Steigerung der Temperatur bis auf 260 , wobei die Flüssigkeit langsam abdestilliert. Man hält das Reak tionsgemisch 1 Stunde auf dieser Temperatur, extra hiert anschliessend den dunklen Kolbeninhalt mit 500 cm3 siedendem Chloroform, filtriert und dampft das Filtrat- zur Trockene ein. Man nimmt den Kol- benrückstand in 20 cm3 Wasser auf, versetzt mit viel festem Kaliumcarbonat und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Man trocknet die vereinigten Chloro formextrakte über Natriumsulfat, verdampft das Chloroform und destilliert den Rückstand im Hoch vakuum; 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro-[4,5]- decan-1,3-dion siedet bei 123-125'/0,09 mm Hg. <I>Beispiel 3</I> 2-Methyl 4-n-butyl 8-(4'-p-fluorphenyl 4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion Die Verbindung wird nach demselben Verfahren hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel beschrie ben wurde. Sdp. 205-210 /0,1 mm Hg; gelbes, vis koses Öl, das beim Abkühlen kristallisiert.
Zur Darstellung des Maleinates werden 1,7 g der destillierten Verbindung in 8 cm3 Äthanol ge löst und mit 0,5g Maleinsäure zum Sieden erhitzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das 2-Methyl 4-n butyl-8-(4'-p-fluorphenyl 4' - oxo - butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-maleinat bei 153-155 .1 Molekül Maleinsäure bindet 1 Molekül Base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl- 4-n-butyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion siedet bei 112-116 /0,12 mm Hg; gelbliches, viskoses Öl. Es wird gemäss dem bereits beschriebenen Verfahren her gestellt, indem man [(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]- cyanessigsäureäthylester mit n-Butyljodid umsetzt und den entstandenen α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]- α-cyan-capronsäureäthylester sauer hydrolysiert, de- carboxyliert, verestert und mit Methylamin behandelt.
<I>Beispiel 4</I> 2-Methyl-4-benzyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 8,9 g 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion und 3,3 g 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon werden während 24 Stunden in 100 cm3 abs. Xylol zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab und filtriert von dem abgeschiedenen farblosen, kristallisierten Nie derschlag ab (Smp. 194-196 ), welcher aus dem Hydrochlorid des nicht umgesetzten 2-Methyl-4-ben- zyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dions besteht.
Man wäscht das Filtrat einmal mit Wasser und extrahiert dann zweimal mit je 75 cm3 15proz. Weinsäure lösung. Die vereinigten Weinsäureextrakte stellt man mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung stark alkalisch und nimmt das als Öl ausgefallene Produkt in Chloroform. auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und ver dampft das Chloroform im Vakuum zur Trockene. Das verbleibende gelbe, zähe Öl destilliert im Vakuum bei 250 0,05 mm Hg.
Nach Umkristalli sieren aus Äthanol schmilzt das 2-Methyl-4-benzyl 8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro - [4,5]-decan-1,3-dion bei 95-96 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl- 4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion kann bei spielsweise folgendermassen hergestellt werden: a) α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- ss-phenyl-propionsäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert.
Aus 1000 cm3 abs. Äthanol und 19,0 g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 250 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan - piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester. Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte Lösung unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 147,0 g Benzylchlorid versetzt wird. Man erhitzt während 18 Stunden am Rückfluss, dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Benzol und erhitzt kurze Zeit zum Rückfluss.
Nach Abkühlen wäscht man einmal mit Wasser und extra hiert anschliessend die Benzollösung nacheinander mit 2n Natronlauge, 2n Salzsäure, gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Benzolextrakt zur Trockene. Der Rückstand kristalli siert beim Versetzen mit Äthanol. Nach Umkristalli sieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 146 bis 148 .
b) α-[(4-Cyan-piperidyl)-4]-α-cyan-ss-phenyl- propionsäureäthylester 80 g α-[(1-Benzoyl4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- ss-phenyl-propionsäureäthylester werden mit 1000 cm3 5n Salzsäure und 250 cm3 Äthanol während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die entstandene, aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch auskristallisierte Benzoesäure wird durch Filtration und anschliessende Extraktion mit Äther ausgezogen.
Die wässerige Schicht verdampft man bei vermindertem Druck bei 80 zur Trockene, löst den Rückstand in 150 cm3 Wasser und versetzt mit gesättigter Kaliumcarbonat- lösung bis zur stark alkalischen Reaktion. Das aus gefallene Öl nimmt man in Benzol auf, wäscht die Benzollösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man verdampft zur Trockene und kristallisiert aus Äther/Petroläther um; Smp. 103 bis 105'.
c) 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion 60 g α-[(4-Cyan-piperidyl)-4]-α-cyan-ss-phenyl propionsäureäthylester werden während 48 Stunden in einer Lösung von 220 g Kaliumhydroxyd in 1000 em3 Wasser und 100 cm3 Äthanol am Rück fluss erhitzt; der sich am Anfang abscheidende kri- stalline Niederschlag geht allmählich wieder in Lö sung.
Dann kühlt man ab und gibt etwa 800 cm3 5n Salzsäure zu, so dass die Lösung deutlich kongosauer reagiert. Man verdampft unter vermindertem Druck bei 80 zur Trockene, erhitzt mit Äthanol zum Sie den und filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlorid ab. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, mit 1000 cm3 konz. Salzsäure übergossen, erneut am Rückfluss während 36 Stunden zum Sieden erhitzt und wieder zur Trockene verdampft.
Man nimmt den kristallisierten Rückstand in 500 cm3 wässeriger 35proz. Monomethylaminlösung auf und dampft das überschüssige Monomethylamin und das Wasser unter langsamer Steigerung der Temperatur bei Normaldruck ab. Nachdem die Öl badtemperatur 260 erreicht hat, beobachtet man ein spontanes Aufschäumen des Kolbeninhaltes. Man hält 11/2 Stunden bei dieser Temperatur und kühlt ab. Den durchkristallisierten Kolbeninhalt löst man in 300 cm3 Wasser, versetzt mit einem Überschuss an gesättigter Kaliumcarbonatlösung und nimmt das ausgefallene Öl in Benzol auf.
Man trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und verdampft das Benzol. 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion destilliert bei 150 /0,05 mm Hg als farb loses, zähes Öl und bildet ein farbloses, schön kristal lisiertes, deutlich hygroskopisches Hydrochlorid, das je nach Kristallisationsbedingungen (aus Methanol oder Äthanol) zwischen<B>175</B> und 198 schmilzt.
<I>Beispiel 5</I> 2-Benzyl-4-methyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfah ren wie bereits beschrieben. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 206-208 nach Um kristallisieren aus Äthanol/Äther.
Das als Ausgangspunkt verwendete 2-Benzyl-4- methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion siedet bei 160 bis 170 /0,1 mm Hg. Es wird gemäss dem be reits beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man [(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-cyanessigsäureäthyl - ester mit Methyljodid umsetzt und den entstandenen α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α - Cyan - propion- säureäthylester sauer hydrolysiert, decarboxyliert, ver- estert und mit Benzylamin behandelt.