CH421126A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido-(4,5-d)-pyrimidins - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   Pyrimido- [4, 5-dt-pyrimidins   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido- [4, 5-d]pyrimidins der Formel
EMI1.1     

In dieser Formel bedeuten Ri und   R2    gleiche oder verschiedene basische Reste der Formel
EMI1.2     
 in der R4 zusammen mit R5 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochen sein kann,   bedeu-    ten, und   Ra    einen Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-oder Alkylaminoalkoxyrest bedeutet, bei welchem die Alkylgruppen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden.



   Gemäss der Erfindung werden die neuen. Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 in der Z ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Alkalimetallverbindung eines entsprechenden Alkanols oder falls Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt.



   Die Umsetzungen können in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und   200     C.



   Die Reaktionskomponenten werden in der Regel in stöchiometrischen Mengenverhältnissen angewandt ; es kann auch ein Überschuss des   Alkalialkoholats    verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Reaktionsbeschleunigers und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.



   Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, Dioxane, Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylformamid, als Re  aktionsbeschleuniger    Kupfer, Kupfersalze, Alkalijodide.



   Die nachträgliche Alkylierung von Verbindungen, die in 4-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthalten, erfolgt vorzugsweise in wässrigem Medium und bei mässig erhöhten Temperaturen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ; als solche haben sich anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, besonders bewährt.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimido [4, 5-d]-pyrimidine der Formel III sind entweder bekannt, oder können durch Kondensation   entspre-    chend substituierter Pyrimidine mit Estern oder Aminen der Ameisensäure, Kohlensäure oder   Thio-      kohlensäuren,    nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Halogensubstituierte Pyrimido [4,   5-d]-pyrimidine    werden beispielsweise durch Kernhalogenierung oder durch Austausch von Hydroxyl gruppen gegen Halogenatome in an sich bekannter Weise erhalten.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen   Verbin-    dungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine gute coronarerweiternde Wirksamkeit. Ausserdem weist eine Reihe von ihnen daneben eine sehr gute sedative Wirkung auf. Besonders hervorzuheben ist 2, 7-Dimorpholine-4-äthoxy  pynido- [4, 5-d]-pyrimidin.   



   Die neuen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer nicht toxischen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Die   Überführung    der Basen in die Säureadditionssalze kann auf bekannte Weise erfolgen. Als nicht toxische Säuren kommen vor allem folgende Säuren in Frage :
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphoräure, Essigsäure, Weinsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Sitronensäure,
Nikotinsäure, Camphersulfonsäure usw.



   Beispiel 1
Verschiedene 2,   7-Diamino-4-alkoxy-pyrimido-     [4, 5-d]-pyrimidine a) 2, 7-Dimorpholino-4-äthoxy-pyrimido- [4, 5-d] pyrimidin.



   5, 0 g   (0,    015 Mol) 2,   7-Dimorpholino-4-chlor-      pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin werden in 500 ml    absolutem Athanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0, 4 g (0, 017 Mol) Natrium in   20    ml absolutem ; Äthanol und erhitzt danach 2 Stunden zum Rückfluss. Man saugt vom ausgeschiedenen Natrumchlorid ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein.



   F. =   218-220     C   (Athanol/Tierkohle).   



   Ausbeute : 2, 9 g (56 % der Theorie).



     Ci6H22N6O3    (346, 40)
Berechnet : C 55, 48 H 6, 40 N   24,    26
Gefunden : C 55, 30 H 6, 69   N    24, 00
Analog der Verbindung a) wurden die folgenden Substanzen dargestellt : b) 2,   7-Dimorpholino-4-methoxy-pyrimido-[4, 5-d]-    pyrimidin.



   F. =   263-264     C.



     CtsH20N603    (332, 38)
Berechnet : C 54, 17 H 6, 06 N   25, 32   
Gefunden : C 54, 05 H 6, 24 N   25,    55 c) 2, 7-Dimorpholino-4-propoxy-pyrimido- [4, 5-d] pyrimidin.



   F. = 206-207  C.



     C17H24N603    (360, 43)
Berechnet : C 56, 65 H   6, 71    N 23, 32
Gefunden : C 56, 20 H 6, 93 N 22, 90 d) 2,   7-Dimorpholino-4-butoxy-pyrimido- [4, 5-d}-    pyrimidin.



   F. = 149-151 C.



     ClsH2GN603    (374, 42)
Berechnet : C   57, 76    H 7, 00 N 22, 43
Gefunden : C 57, 55 H 7, 38 N 22, 55
Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man 5, 0 g (0, 015 Mol) 2,   7-Dimorpholino-4-chlor-    pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin in 100 ml trockenem Butanol löst und 8 Stunden unter   Rückfluss    zum   Sie-    den erhitzt. e) 2,   7-Dipyrrolidino-4-methoxy-pyrimido- [4,    5-d] pyrimidin.



   F. =   216-218     C.



      CisHaoNoO (300, 38)   
Berechnet : C 60, 00 H 6, 71 N 27, 96
Gefunden : C 59, 90 H 6, 98 N 27, 75 f) 2, 7-Dipyrrolidino-4-äthoxy-pyrimido- [4, 5-d] pyrimidin.



   F. =   178-179     C.



     C16H22N6O    (314, 40)
Berechnet :   C    61, 13   H 7, 05    N 26, 73
Gefunden : C 61, 40 H 7, 60 N 26, 35 g) 2,   7-Dimorpholino-4-(2-äthoxy)-äthoxy-pyrimido-     [4,   5-d]-pyrimidin.   



   Zu einer Lösung von   0,    25 g (0,   01    Mol) Natrium und 1, 8 g (0, 02 Mol) absolutem Äthylglykol in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird eine Suspension von 3, 4 g   (0,    01 Mol) 2, 7-Dimorpholino-4-chlorpyrimido [4,   5-d]-pyrimidin    in 75 ml absolutem   Tetrahydro-    furan gegeben. Die Mischung wird 5 Stunden unter Riihren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.



   F. = 105-106  C (Essigester/Petroläther).



   Ausbeute : 2,   0    g (51 % der Theorie).



     CisH2GN604    (390, 46)
Berechnet : C 55, 39 H 6, 71 N 21, 52
Gefunden : C 55, 10 H 6, 88 N 21, 80 h) 2,   7-Dimorpholino-4-(2-dimethylamino)-äthoxy-    pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin.



   7, 3 g (0, 022 Mol) 2,   7-Dimorpholino-4-chlor-py-    rimido-[4, 5-d]-pyrimidin werden zu einer Lösung von 0, 5 g   (0,    022 Mol) Natrium und 25 ml absolutem   Dimethylaminoäthanol    in 25 ml absolutem Toluol gegeben.



   Die Mischung wird 50 Minuten unter Rühren zum   gelinden    Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen NaCl abfiltriert und das Filtrat zweimal mit wenig 2n   NaOH,    anschliessend einmal mit wenig Wasser ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen wird aus   Toluol/Petroläther    umkristallisiert.



   F. =   105-107     C.



   Ausbeute : 3, 3 g   (39    der Theorie).



   C18H27N7O3 (389,   47)    
Berechnet : C 55, 50 H 6, 99 N 25, 18
Gefunden : C 55, 21 H 7, 30 N 24, 95 i) 2,   7-Dimorpholino-4-(2-piperidino)-äthoxy-       pyrimido- [4,    5-d]-pyrimidin.



   Darstellung analog Beispiel   1    h).



   F. =   127-129     C.



     C2fH3tN703    (429, 53)
Berechnet : C 58, 73 H 7, 28 N   22,    82
Gefunden : C 58, 46 H 7, 57 N 22, 50 j)   2-Piperidino-7-morpholino-4-äthoxy-pyrimido-     [4,   5-d]-pyrimidin.   



   F. =   176-177     C.



     C17H24N602    (344, 43)
Berechnet : C 59, 28 H 7, 02 N 24, 40    Gefunden : C    59, 75 H 7, 57 N 24, 20
Beispiel 2
2,   7-Bis- (2-methylmorpholino)-4-methoxy-       pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin   
7, 0 g (0, 02 Mol) 2,   7-Bis- (2-methylmorpholino)-      4-hydroxy-pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin    werden in 16 ml 2n Natronlauge gelöst.



   Unter Rühren tropft man zu dieser Lösung bei   25     C 2, 5 ml (0, 025 Mol) Dimethylsulfat. Nach kurzer Zeit beginnt sich ein kristalliner Niederschlag abzuscheiden.



   Etwa drei Stunden später werden weitere 2, 5 ml Dimethylsulfat zugegeben.



   Man setzt das Rühren bei   25     C noch 15 Stunden fort, saugt dann die Kristalle ab und kristallisiert mehrmals aus   Athanol    um. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von   198-199     C.



   Analyse :   C17H24N603    Molekulargewicht : 360, 43
Berechnet : C 56, 65 H 6, 71 N 23, 32
Gefunden : C 56, 72 H 6, 79 N 23, 27
Beispiel 3
Auf dieselbe Weise wurde dargestellt : a) 2,   7-Dimorpholino-4-methoxy-pyrimido- [4,    5-d] pyrimidin aus 2,   7-Dimorpholino-4-hydroxy-pyrimido- [4, 5-d]-    pyrimidin und Dimethylsulfat.



   Schmp.   263-264  C.    b) 2,   7-Bis-(2-methylmorpholino)-4-methoxy-       pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidin    aus 2,   7-Bis- (2-methylmorpholino)-4-chloro-pyrimido-    [4,   5-d]-pyrimidin    und Natriummethylat.



   Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 198 bis   199  C.   
EMI3.1     

Claims (1)

1. Analyse : CrTH24NsO3 Molekulargewicht : 360, 43 Berechnet : C 56, 65 H 6, 71 N 23, 32 Gefunden : C 56, 50 H 6, 85 N 23, 20 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido- [4, 5-d]-pyrimidins der Formel EMI3.2 in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, einen basischen Rest der Formel EMI3.3 bedeuten, wobei R4 zusammen mit R5 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebe nenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochen sein kann, darstellen, und R8 einen Alkoxy-, Alkoxy alkoxy-oder Alkylaminoalkoxyrest oder einen Alkyl aminoalkoxyrest,

   bei welchem die Alkylgruppen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.4 in der Z ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Alkalimetallverbindung eines entsprechenden Alkanols oder falls Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 20 und 200 C durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Druck durchgeführt wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.