CH421934A

CH421934A - Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten

Info

Publication number: CH421934A
Application number: CH900961A
Authority: CH
Inventors: Edgar Parker Howard
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1960-08-26
Filing date: 1961-08-01
Publication date: 1966-10-15
Also published as: DE1243669B; BE607505A; US3214336A; DK113144B; FR1670M; NL267857A; GB943666A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten
Die vorliegende ErHndumg betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy propyl-carbamaten, die sowohl muskelentspannende als auch beruhigende Eigenschaften haben.

Bisher ist gezeigt worden, dass gewisse substi- tuierte Propandiole oder Glyceryläfher skelettmuskel- entspannende Eigenschaften besitzen. Zu diesen gehören beispielsweise
3-o-Toloxy-1,2-propandiol (Mephenesin),
3-o-Methoxy-phenoxy-1,2-propandiol (Glycerylguajacolat),
3-o-Toloxy-2-hydroxy-propyl-carbamat vgl. US-Patent Nr. 2 609 386) und 3- (o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl- carbamat (Mothocarbamol). Es ist in gleicher Wèise berichtet worden, dal3 gewisse andere substi tuierte Diole ausgesprochen beruhigende Eigenschaf- ten aufweisen. Zu dieser letzberen Gruppe gehören Verbindungen, wie z.

B.

2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat, vgl. US-Patent Nr. 2 724 720) und 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2, 3-butandiol (Phenaglycodol).

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind geeignet, Skelettmuskelspannung und-krämpfe zu lindern und Beruhigung hervorzurufen.

Bei Säugetieren und anderen Tieren sowie Menschen, die an übermässigen Skelettmuskel-und anderen Spannungen leiden, kann dadurch eine Muskel entspannungherbeigeführt werden, dal3 eine thera peutisch wirksame Menge eines 3-p-Halogenphenoxy- 2-hydroxy-propyl-carbamats in Form einer geeig- neten Dosierungseinheit verabreicht wird.

Es ist gefunden worden, dass Verbindungen der folgenden Strukturformel
EMI1.1
worin X ein Halogenatom ist, sowohl muskelentspan- nende als auch beruhigende Eigenschaften in einem bemerkenswerten Ausmass besitzen.

Die neuen organischen Verbindungen sind die 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate.

Zu diesen gehören das 3-p-Brom-, 3-p-Jod-, 3-p Fluor-un 3-p-Chlor-phenoxy-2-hydroxy-propyl-car- -hydroxy-propyl-carbamat, wobei das 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-pro- pyl-carbamat bevorzugt wird.

Diese Verbindungen sind anwendbar als muskel- entspannende und beruhigende Mittel.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Carbonat eines 3- (p Hailogenphenoxy)-1, 2-propandials in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umgesetzt und aus dem entstehenden Reaktionsgemisch das 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carba- mat abgetrennt wird.

Im erfindungsgemässen Verfahren werden be kannte Ausgangsmaterialien verwendet. So sind die genannten Carbonate von 3-(p-Halogenphenoxy)-1, 2propandiolen, wie z. B. das 3-(p-Bromphenoxy)-1, 2propandiol und 3-(p-Chlorphenoxy)-1, 2-propandiol, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen. Die 3- (p- Halogen-phenoxy-1, 2-propandiole werden zweckmässigerweise durch Umsetzen des zugehörigen p-Halogenphenols, gewöhnlich in Form des Natriumoder Kaliumsalzes, mit einem Glycerylmonohalogenhydrin, vorzugsweise in nicht wässrigem Medium, hergestellt.

Jegliches gebildete Salz wird zweckmässiger- weise durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das gewünschte 3- (p Halogenphenoxy)-1, 2-propandiol durch Fraktionieren bei niedrigem Druck gereinigt. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Wasser und gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, z. B. Tetrachlorkohlen- stoff oder Toluol, weiter gereinigt werden.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann ge legentlich das Dicarbamat oder das 2-Carbamat-Pro- dukt als Nebenprodukt gebildet werden. Umkristallisation des 1-Carbamat-Produktes, beispielsweise aus Benzol, entfernt aber leicht diese unerwünschten Nebenprodukte.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Carbamate, beispielsweise das 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-pro- pylcarbamat, können als hauptsächliche aktive Komponente in therapeutischen Präparaten verwendet werden.

Beispiel
Herstellung von 3- (p-Chl'orphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat
Zu 500 cm3 flüssigem Ammoniak wurden wäh rend l Stunde unter Rühren 57, 3 g (0, 25 Mol) des cyclischen Carbonats von 3-(p-Chlorphenoxy)-1, 2propandiol in 500 cm3 Methanol gegeben. Das Ge misch wurde gerührt und während 6 Stunden am Rückfluss (Trookeneiskondensator) gekocht. Das Ammoniak wurde über Nacht verdampfen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde mehrere Male aus Benzol umkristallisiert, um das gewünschte 3- (p-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-propyl- carbamat zu erhalten und ungewünschte Nebenprodukte zu entfernen.

Die 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate und die daraus hergestalTten therapeutischen Präparate haben sich als beruhigende und die Skelett- muskeih entspannende Mittel in Tier-und klinischen Versuchen als brauchbar erwiesen.

Beispielsweise wurden therapeutische-Präparate, die als wichtigsten aktiven Bestandteil das 3- (p-ChTor phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat enthielten, Tier- versuchen mit Albinoratten im Vergleich sowohl zu Mephenesincarbamat als auch zu Methocarbamol un terworfen. Albinoratten (Stamm Sprague-Dawley, beide Geschlechter), die 160-250 g wogen, wurden oral abgemessene einzelne Dosen einer 10 %igen Suspension der Testverbindung in Methylcellulose mittels eines Gummikatheters, der an einer subkuta- nen Injektionsspritze befestigt war, zugeführt.

Die Tiere wurden dann ernährt und-während eines Zeitraumes von 3 Stunden genauestens auf Anzeichen von Muskelentspannung untersucht. Der Entspannungs- grad wurde in Prozent ausgedrückt :
100%-keine Reflexe ; 99%-Schmerzreflex ; 95 % - Schmerz-, Berührungs- und Geräuschreflexe; 90 %-äusserst wenig koordinierte krabbelnde Bewegungen, wenn sie gestört wurden ; 75 %-unkoordi- nierte Bewegungen, wenn sie gestört wurden ; 50 %extreme Entspanung-fähi'g zu gehen, jedoch unter grossen Schwierigkeiten ; 25%-ausgeprägte Entspannung.

Alle 3 Präparate erzeugten bei allen behandelten Tieren einen Entspaninungszustand. Das 3-(p-Chlor- phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat erzeugte 100% Entspannung bei 60% der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde.

Bei dieser Dosis überlebten alle Tiere den Versuch.

Mephenesihcarbamat erzeugte 100 % Entspannung bei
100 % der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Bei dieser Dosierung überlebten 70 % der Tiere den Versuch. Metho- carbamol erzeugte 100% Entspannung bei 70% der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00 g/kg Körper- gewich't verabreicht wurde. Bei dieser Dosierung überldbten 90 % der Tiere den Versuch.

Weitere Tierversuche wurden im Vergleich mit Meprobamat und Phenaglycodol zum Bewerten der muskelentsparinenden Wirksamkeit der Präparate, die das 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat enthielten, unternommen. Schweizer 51-Albinomäu- sen (beider Geschlechter) die 20-25 g wogen, wurden oral gemessene einzelne Dosen der Testverbindungen, suspendiert in Methylcellulose, verabreicht. In diesem Verfahren wurde eine an einer subkutanen In jektion ! snadel befestigte Zuführungsnadel verwendet.

In der endgültigen Testreihe wurden den Tieren spe zifische Dosen zugeführt, und der Aktivitätsgrad wurde mittels eines an dem Rüttelkäfig befestigten Geschwindigkeitsmessers wiedergegeben.

Alle 3 Präparate erzeugten bei allen behandelten Tieren einen Ruhezustand. Die orale Mindestdosis von 3-(p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzeugen, wurde zu 5 mg/kg Körpergewicht gefun- den. Die orale Mindestdosis von Meprobamat, die er forderlich war, um eine beruhigende Wirkung her vorzubringen, wurde zu 5, 75 mg/kg Körpergewicht gefunden. Die orale Mindestdosis von Phenaglycodol, die erforderlich war, um eine beruhigende Wirkung zu erzeugen, wurde zu 4, 25 mg/kg Körpergewicht gefunden.

Bei den Testtieren wurden innerhalb von 3 bis 8 Minuten nach der Verabreichung mit jedem der drei Präparate eine Beruhigung hervorgebracht.

Demgemäss zeigen diese Daten, dass die 3- (p Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate in ihrer Wirksamkeit als muskelentspannende und be ruhigende-Mittel mit Meprobamat und Phenaglycodol vergleichbar sind. Dies ist überraschend im Hinblick auf die wesentlichen Strukturunterschiede zwischen den erfindüngsgemäss hergestellten Verbindungen und den bekannten Verbindungen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogen- phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten, dadurch ge kennzeichnet, dass das cyclische Carbonat eines 3- (p Halogenphenoxy)-1, 2-propandiols in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umgesetzt und aus dem entstehenden Reaktionsgemisch das 3- (p-Halogen-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carba- mat abgetrennt wird.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung von 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Carbonat von 3- (p-Chlorphenoxy)-1, 2-propandiol verwendet wird.