CH421999A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung   6    substituierten 4  Oxo-thieno    [2,   3-b] [l] benzothiapyranen    der Formel   I,    worin R für Chlor, eine Alkoxy-oder eine   Alkylmer-    captogruppe mit je   1-4    Kohlenstoffatomen steht.   Er-    findungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel   I    gelangen, indem man Verbindungen, der For   mel II einem intramolekularen Ringschluss unterwirft.   



   Der Ringschluss von Verbindungen der Formel II wird erfindungsgemÏss durch Erhitzen in Polyphosphorsäure oder konzentrierter SchwefelsÏure, durchgef hrt.



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Das Kaliumsalz des   2-) Mercapto-thiophens und    das Kaliumsalz einer in Stellung 5 substituierten   2-    Brom benzoesäure, z. B. einer   2-Brom-5-Chlor-    benzoesäure, einer   2-Brom-5-alkoxybenzoesäure    oder einer 2-Brom-5-alkylmercaptobenzoesÏure, worin Alkyl eine niedere   Alikylgruppe mit    1-4   Kohlenstoff-    atomen bedeutet, werden zusammen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.

   B.   Diäthylen-       glykolmonomethyläther, in Gegeniwart von Kalium-    jodid und   Kupfe@rbronze erhitzt, wobei    unter   Abspal-    tung von Kaliumhalogenid das S-(2-Thienyl)- thiosalicylsÏure-Derivat der Formel II gebildet wird.



  Diese Verbindung wird mit einem ¯berschuss konzentrierter SchwefelsÏure oder PolyphosphorsÏure  ber   100¯ erhitzt, w@obei der Ringschluss    eintritt. Das   Reaktionsgemi, sch wird auf    Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Durch   Umkristallisie-       rendiesesNiederschlajgesausgeeignetenorganischen    Lösungsmitteln z. B. Benzol, niederen aliphatischen    CblorkohlenwasserstoffenoderKetonenerhältman    die analysenreinen 4-0xo-thieno[2,3b][1] benzothiapyrane der Formel I.



   Die erfindungsgemäss hergestellten, 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [1] benzothiapyranderivate der Formel I sind bei   Raumtemperatur ! kristallisierte Verbindungen.    Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften und   sollen deshalib    in der Medizin als Antihemintika oder als Mittel gegen Bilharziose Verwendung finden. Die   verfahrensmässig hergestell-    ten   Verbindungen können ausserdeim    als   Zwischen-    produkte zur   Herstellung von Medikamenten verwen-      det    werden.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle   Ternperaturangaben    in   Celsiusgraden und sind korri-      giert.   
EMI1.1     




  Formel I
EMI1.2     
 Formel II
Beispiel 1    6-Met!hoxy-4-oxo-thie'[Do[2,3-.b][l]benzothiapyFan    a)   S- (2-Thienyl)-5 methoxy-thiosalicylsäure   
Ein Gemisch von 195 g Kaliumsalz des 2-Mercaptothiophens, 342 g Kaliumsalz der   2-Brom-5-    methoxy-benzoesÏure (Freie SÏure Smp. 161-162¯),   25,    5 g Kaliumjodid und 12, 7 g   Kitpferbronze    wird mit   1275 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther    unter Rühren während 12 Stunden bei   220  olbadtempe-    ratur am R ckfluss erhitzt. Nach   Beendigung der Re-      äkdcn wird das Gemisch im Vakuum    bei   150  Ö1-    badtemperatur eingeengt.

   Der Eindampfr ckstand wird in 1275 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und mit   475    ccm Salzsäure   lOproz. kongosauer    gestellt.



  Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und dreimal aus ¯thanol umkristallisiert. Die analysenreine S-(2 Thienyl)-5-methoxy-thiosalicylsäure schmilzt bei 188 bis   190 .    b) 6-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b] [1]benzo thiapyran
Ein Gemisch von 129 g S-(2-Thienyl)-5-methoxy  thiosalicylsäure und L430    g   Polyphosphorsäure wird    unter R hren bei 110¯ ¯lbadtemperatur wÏhrend 75 Min. erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein   Giemisch    von 3600 g Eis und 3600 com Wasser gegossen, abfiltriert und der Nutscher ckstand in 500 ccm l0proz. Sodalösung eingerührt. Nach dem Abnutsohen und Trocknen wird f nfmal aus   Athyl-      methylketon umkristallisiert. Das analysenreine    6-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b][1]benzothiapyran schmilzt bei 158-160¯.



   Beispiel   2   
6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2,   3-b] [l]-       benzothiapyran    a)   2-'Brom-5-methylmercaptobenzoesäure   
Das durch Sulfochlorierung von 2Brom-benzoesÏure hergestellte 2-Brom-benzoesÏure-5-sulfochlorid wird mit Zinnchlorid und   Salzsäure zu 2-Brom-5-    mercapto-benzoesÏure reduziert. Durch Methylierung mit Dimethylsulfat wird die 2-Brom-5-methylmer  capto benzoesäuer vom Smp. 142-144     erhalten. ib) S- (2-Thienyl)-5-methylmercapto thiosalicylsäure
Ein Gemisch von.   200    g Kaliumsalz des 2-Mercaptothiophens (freies 2-Mercapto-thiophen Sdp.



  166¯), 366 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-methylmercapto-benzoesÏure (freie SÏure Smp. 142-144¯),   25, 5    g   Kaliumjodid und    12, 7   g    Kupferbronze wird mit 1250 ccm   Diäthylenglykolmonomethyläther    unter Rühren während 12 Stunden   bei 220  Ölbadtempe-    ratur   am Rückfluss zum Sieden    erhitzt. Nach   Beendi-    gung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei    150  Olbadtemperatur    eingeengt. Der   Eindampfrück-    stand wird in   1200 ccm    Wasser aufgenommen, Nitriert und mit 550 ccm SalzsÏure 1O proz. kongosauer gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Chlorbenzol umkristallisiert.

   Die analysenreine S-(2-Thienyl)-5-methylmercapto-thiosalicylsäure schmilzt bei 173-175¯. c)   6-Methylmercapto-4-oxo-thieno    [2, 3-b][1] benzothiapyran
Ein Gemisch von 190 g S-(2-Thienyl)-5-methylmercaptothiosalicylsÏure und 1980 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren bei einer Ölbadtemperatur r   von 110  wahrend    75 Minuten erhitzt. Das Reaktionsge-misch wird dann in ein Gemisch von   500,      g    Eis und 5000 g Wasser eingerührt und. abfiltriert. Der Filterriiokstand wird anschliessend in 4000 ccm 10proz.

   Natriumbicarbonat-L¯sung einger hrt,   abge-      nutscht    und nach   dem Trocknen zweimal aus Äthylen-      chlorid umkristatlisiert.    Das   analysenreine    6-Methyl    mercapto-4-oxo-thieno    [2, 3-b]   b] [l] benzothiapyran    schmilzt bei   169-171 .   



   Beispiel 3 a)   S- (2-Thienyl)-5 chlor-thiosalicylsäure   
Ein Gemisch von 50,9 g 2-Mercapto-thiophen, 86, 5 g fein pulv.   Kaliumcarbonat, 114 g Kaliumsalz    der 2-Brom-5-chlor-benzoesÏure, 13, 9 g Kaliumjodid und 5, 5 g Kupferbronze wird mit 275. ccm Diäthylenmonomethyläther unter Rühren während   15    Stunden bei   225     Ílbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei 150¯ Ílbadtemperatur eingeengt. Der   Bindampfrüokstand    wird in   800    ccm Wasser aufgenommen, filtriert und unter Kühlung mit 250 ccm SalzsÏure (1:1) kongosauer gestellt. Die aus  gefallene    kristalline Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert.

   Die analysenreine   S-(2-Thienyl)-5 chlor-thiosalicylsäure sohmilzt    bei 184-186¯.    b)    6-Chlor-4-oxo-thieno [2,   3]      [l]      benzothiapyran   
Ein Gemisch von 30, 0   g      S- (2-Thienyl)-5-chlor-      thiosalicylsäuce tmd    67 ccm m konz. SchwefelsÏure wird unter Rühren bei 110¯ Ílbadtemperatur wÏhrend 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 135 ccm Wasser eingerührt und das Rohprodukt. abfiltriert. Nach dem Trocknen wird aus 110 ccm Xylol kochend umkristallisient. Nach   zweimaligem    Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine, kristalline 6-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b] [1]benzothiapyran,   vom Smp. 180-182 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellunjg von neuen Thieno [2, 3-] [1] benzothiapyranen der Formel I, worin R far Chlor, eine Alkoxy-oder Alkylmercaptogpuppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel II einem intramolekularen Ringschluss unterwirft.

   UNTERANNPRUOH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass der Rin, gschluss durch Erhitzen in kon- zentrierter Schwefelsäure oder. Polyphosphorsäure durchgeführt wird.