CH423786A

CH423786A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe

Info

Publication number: CH423786A
Application number: CH183266A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Fitz Egon
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-11-07
Filing date: 1961-11-07
Publication date: 1966-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der. Pyrimidinreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der For mel
EMI0001.0001
worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl und Hexyl, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Aminopyrimidin der For mel II
EMI0001.0002
mit einem Benzosulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten (wie Nitro, Acylamino, insbesondere Acetylamino; Carb- alkoxyamino; z. B. Carbäthoxyamino) aufweist und nach erfolgter Kondensation den p-Substituenten in die Aminogruppe umwandelt. Die erhaltenen Ver fahrensprodukte der Formel I können gegebenen falls in Salze übergeführt werden.

Nach einer zweckmässigen Ausführungsart des er findungsgemässen Verfahrens kondensiert man das als Ausgangsstoff verwendete Aminopyrimidin der For mel II, bevorzugt 2-Methyl-4-amino-5,6-dimethoxy- pyrimidin, mit einem p-Nitro- oder p-Acylaminoben- zolsulfochlorid. Es können dabei die üblichen Kon densationsmittel, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin, verwendet werden. Die Kondensationsreaktion kann sowohl bei tieferen als bei höheren Temperaturen vorgenommen werden.

Der im Kondensationsprodukt vorliegende p-Substituent wird durch Reduktion oder Hydrolyse in der Regel nach an sich bekannten Methoden in die freie Aminogruppe umgewandelt, z. B. eine Acyl- aminogruppe durch Hydrolyse und eine Nitrogruppe durch Reduktion.

Das als Ausgangsstoff bevorzugte 2-Methyl-4- amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin kann aus 2-Methyl- 4,6-dichlor-5-methoxy-pyrimidin durch Ersatz des einen Chloratoms durch eine Aminogruppe (mittels gasförmigem Ammoniak bei erhöhter Temperatur oder mittels flüssigem Ammoniak bei ungefähr Raum temperatur im geschlossenen Gefäss) und durch an schliessenden Austausch des andern Chloratoms gegen eine Methoxygruppe mittels Methanolyse, gewonnen werden, z. B. mit einer absolut-methanalischen Lö sung von Natriummethylat oder mit einer Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol.

Das 2-Methyl-4,6-dichlor-5 - methoxy - pyrimidin seinerseits kann beispielsweise wie folgt erhalten wer den: Methoxymalonsäuredimethylester wird mit Acetamidin zum 2-Methyl-4,6-dihydroxy-5-methoxy- pyrimidin umgesetzt und die Hydroxygruppen der letzteren Verbindung mittels Phosphoroxychlorid ge gen je ein Chloratom ausgetauscht. Auf entsprechende Art lassen sich Verbindungen mit höheren Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2- bzw. 5-Stellung gewinnen.

Die Verfahrensprodukte der Formel I lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie Alkali- hydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, in Salze überführen. Sie zeichnen sich durch hohe und lang- anhaltende Wirkung gegen Infektionen der verschie densten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Colibakterien, aus.

Sie sollen dementsprechend als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organi schen oder anorganischen inerten Trägermaterial ent halten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. <I>Beispiel</I> a) Eine Lösung von 2 g (0,011 Mol) 2-Äthyl-4- amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin in 6 ml absolutem Pyridin wird auf 0 gekühlt.

In diese Lösung trägt man portionenweise 3,1 g (0,0122 Mol) p-Acetamino- benzolsulfochlorid ein. Die Lösung wird 16 Stunden bei 0 gehalten und dann mit Eis versetzt. Das Was- ser-Pyridingemisch wird bei 40 Badtemperatur ab gezogen, der Rückstand nochmals mit Wasser versetzt und hierauf der Vakuumdestillation unterworfen, um möglichst alles Pyridin zu entfernen.

Der kristalline Rückstand wird pyridinfrei gewaschen und aus Eis essig-Wasser (1 :2) umkristallisiert. Man erhält so 3,2 g (77 % der Theorie) 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)- 2-äthyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 197-200 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthyl- 4-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin kann wie folgt er halten werden: In einen Schüttelautoklaven werden 5 g 2-Äthyl- 4,6-dichlor-5-methoxy-pyrimidin und 17 g flüssiges Ammoniak gegeben. Dieses Gemisch wird nach Auf drücken von Stickstoff (20 atü) über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Am moniak abgeblasen, der feste Rückstand mit Wasser angeteigt, abgenutscht und in 2n Salzsäure gelöst.

Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Soda lösung neutralisiert. Man erhält so 4,04 g (89,5 der Theorie) rein weisses 2-Äthyl-4-amino-5-methoxy- 6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 193-194 (aus Benzol).

3,2 g (0,017 Mol) dieser Verbindung werden portionenweise zu 0,59 g (0,026 Mol) Natrium in 15 ml absolutem Methanol gegeben und im Auto klaven 4 Stunden auf 120-130 erhitzt. Anschlie ssend wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit siedendem Äther behandelt, das Kochsalz in Wasser gelöst, die wässrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert, der therextrakt getrocknet und der Äther destilliert. Man erhält so 3 g (95,5 % der Theorie) rein weisses 2-Äthyl 4-amino-5,6-dimethoxy- pyrimidin vom Schmelzpunkt 98-100 C (aus Äther Petroläther).

b) 34 g 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-2-äthyl-5,6- dimeihoxy-pyrimidin werden in 300 ml 2n Natron lauge gelöst und 3 Stunden auf 83-85 erwärmt. Nach Filtration wird das farblose Filtrat mit 2n Salz säure auf pH 8-9 abgestumpft und dann mit Eis essig auf pH etwa 6 angesäuert. Man erhält so 27,6 g (79 % der Theorie) rein weisses, kristallines 4-Sulfanilamido-2-äthyl- 5,6 - dimethoxy - pyrimidin, Schmelzpunkt: 189-191' (aus Methanol).

Auf entsprechende Art erhält man aus 2 Methyl- 4-amino-5,6-dimethoxy- pyrimidin das 4 - Sulfanil - amido - 2 - methyl - 5,6 - dimethoxy - pyrimidin vom Schmelzpunkt 228-230 (aus Eisessig/Wasser 1 : 1).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel EMI0002.0052 worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen solcher Sulfonamide, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Aminopyrimidin der EMI0002.0055 mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten auf weist und nach erfolgter Kondensation den p-Sub- stituenten in die Aminogruppe umwandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man 2-Methyl-4-amino-5,6-di- methoxy-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verfahrensprodukte in Salze überführt.