CH424756A - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-butencarbonsäure-(1) - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   2-Methyl-2-butencarbonsäure-(1)       2-Methyl-2-butencarbonsäure-(1)    ist eine wirksame antiatheromatische Droge, die den Cholestringehalt im Blut herabsetzt. Die bekannten Literaturvorschriften zur Synthese dieser Verbindung geben folgende drei Reaktionsstufen:
Durch Reformatzki-Reaktion erhält man aus Bromessigsäureäthylester und Methyläthylketon über metallischem Magnesium ss-Hydroxy-ss-methylvaleriansäure-äthylester (I).

   Verbindung (I) wird dann mit Kaliumbisulfat dehydratisiert und die erhaltenen a- und ss-Isomeren (Doppelbindung in a- bzw. ss Stellung zur Carboxylgruppe) werden getrennt; man gelangt so zum   2-Methyl-2-butencarbonsäureäthyl-    ester   (II).    Schliesslich behandelt man das   fl-Isomere    von (II) bei hoher Temperatur 6 Stunden lang mit Kaliumhydroxyd und erhält 2-Methyl-2-butencarbonsäure-(l) (III).



   Das angegebene Verfahren hat eine Reihe von Nachteilen, die seine industrielle Verwendung praktisch unmöglich machen. Die Reformatzki-Reaktion beginnt heftig und ist schwer kontrollierbar. Oft kommt es zu   Uberhitzungen    und das Reaktionsgemisch wird aus dem Kühler geschleudert. Der Bromessigsäureäthylester reizt stark und gefährdet im Falle heftiger Reaktion die Umgebung.



   Die Ausbeute bei der ersten Reaktionsstufe ist mit weniger als 50% der Theorie recht niedrig. Es treten nämlich bei der Darstellung erhebliche Verluste ein.



   Bei der Dehydratation in der zweiten Stufe ist eine grosse Menge wasserfreies Kaliumbisulfat nötig und die erhaltenen Isomeren müssen einer Dampfdestillation und Fraktionierung zur Trennung unterzogen werden. Dabei erhält man nur 70 bis   75R    Ausbeute an ss-Isomer und das a-Isomer geht verloren. Von Nachteil ist auch die Notwendigkeit von feuergefährlichen Ätherextraktionen in der zweiten und dritten Stufe. Die Ausbeute in der letzten Stufe ist mit höchstens 70 % auch nicht sehr hoch.



   Im erfindungsgemässen Verfahren werden die geschilderten Nachteile ausgeschaltet. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Chloressigsäureäthylester mit Methyläthylketon und Magnesium in Gegenwart von Magnesiumjodid oder -bromid als Katalysator in Benzol umsetzt, dass man den erhaltenen   ss-Hydroxy-ss - methylvaleriansäureäthyl -    ester zur Dehydratation mit konz. Schwefelsäure behandelt, dass man das Produkt dann mit überschüssigem Kaliumhydroxyd unter Verseifung so lange erhitzt, bis das a-Isomer in das ss-Isomer der Carbonsäure überführt ist, und dass man schliesslich die 2-Methyl-2-butencarbonsäure aus dem Reaktionsgemisch isoliert.



   Im erfindungsgemässen Verfahren wird also anstelle von Bromessigester der billigere, weniger giftige und langsamer und damit kontrollierbar reagierende Chloressigsäureäthylester verwendet. Die Verwendung von Magnesiumjodid oder -bromid als Katalysator verbessert die Ausbeute und gewährleistet einen ruhigen Reaktionsablauf. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann dadurch erhöht werden, dass man zunächst nur einen Teil des Gemisches von Chloressigester, Methyläthylketon und Benzol auf die Gesamtmenge der Magnesiumspäne gibt, das Gemisch auf 800 erhitzt, bis die Reaktion läuft und erst dann den Rest der Agenzien zugibt.



   Im erfindungsgemässen Verfahren wird der ss Hydroxy-ss-methylvaleriansäureäthylester nicht mit einer grossen Menge wasserfreiem Kaliumbisulfat, sondern mit Schwefelsäure, vorzugsweise in kleineren Mengen von z. B. etwa 5 Gew. % der Bisulfatmenge, dehydratisiert. Die Reaktionszeit beträgt nurmehr ein Drittel und die Temperatur beispielsweise 1060  anstatt 140 bis 1600. Das Endprodukt ist daher wesentlich reiner. Das Reaktionsgemisch kann mit Natriumcarbonat neutralisiert und das Produkt dann mit Benzol extrahiert werden. Dann setzt man ohne vorherige Isomerentrennung mit einer überschüssigen Menge an Kaliumhydroxyd um und erhitzt dabei so lange, d. h. z. B. 12-15 Stunden, bis der Ester verseift und a-Isomer bzw. 2-Methyl-l-butencarbonsäure zum gewünschten ss-Isomer isomerisiert, d. h. es wird am Schluss nur 2-Methyl-2-butencarbonsäure gebildet.



   Dann wird am besten so vorgegangen, dass man das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert und durch Vakuumdestillation weiter reinigt.



   Beispiel  ss-Hydroxy-ss-methylvaleriansäureäthylester
In einem Dreihalskolben mit Schnellrührer, Thermometer und Rückflusskühler werden 20 g Magnesiumspäne, 0,5 g Jod und 4 g wasserfreies Magnesiumbromid mit einem 10-1-Anteil eines vorbereiteten Gemisches aus 100 g wasserfreiem Chloressigsäure äthylester (alkoholfrei), 58,8 g wasserfreiem Methyl äthylketon (alkoholfrei) von 570   ml    wasserfreiem Benzol übergossen. Dann erhitzt man den Kolbeninhalt im Wasserbad auf etwa   80 ,    fügt, nachdem die Reaktion begonnen hat, den Rest des Gemisches zu und hält den Kolbeninhalt weitere 2 Stunden auf 800.



  Dann wird auf etwa 100 abgekühlt, verdünnte Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch in einen Scheidetrichter gegeben. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit 1 % iger Sodalösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Den Rückstand destilliert man über Zinkstaub und fängt die Fraktion zwischen 50 und 850    bei 12 bis 15 mm mg ab; n 2r0 1, 4320, dso = 0,999.   



   Ausbeute   88,5    g   ss4Iydroxy-ss-methylvalerian-    säureäthylester (68 % der Theorie).



   2-Methyl-2-butencarbonsäureäthylester
In einen Dreihalskolben von 4 1 Fassungsvermögen mit Thermometer, Rührer und Rückflussküh  ler    gibt man 620 g   ithyl-ss-hydroxy-ss-methylvaleriat    und 24,1   ml    konz. Schwefelsäure und erhitzt unter kräftigem Rühren bei 1060 zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 100 gibt man eine Lösung von 75 g Natriumcarbonat in 800 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit 2 1 Benzol. Die Benzolphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols destilliert man den Rückstand und fängt die Fraktion zwischen 50 und 1000 bei 12 bis 15 mm Hg auf.   n20 : 1, 4539,    d20 =   0,980.   



  Ausbeute: 410 g der Verbindung II, d. h. 74,5 % der Theorie.



   2-Methyl-2-butencarbonsäure
410 g 2-Methyl-2-butencarbonsäureäthylester, 625 g Kaliumhydroxyd und 1165   ml    Methanol   wur-    den unter Rückfluss 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt; dann wurde das Methanol mit Wasserdampf abdestilliert, der Rückstand mit   20% einer    Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit je 500   ml    Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde dann getrocknet und der Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Man fängt die aus 2-Methyl-butencarbonsäure bestehende Fraktion von 102 bis 1040 bei 14   nun    Hg auf.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-butencarbonsäure-(l) durch Reaktion von Chloressigsäureäthylester mit Methyläthylketon und metallischem Magnesium, Dehydratation des erhaltenen Produktes und Verseifung mit Kaliumhydroxyd, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloressigsäureäthylester mit Methyläthylketon und Magnesium in Gegenwart von Magnesiumjodid oder -bromid als Katalysator in Benzol umsetzt, dass man den erhaltenen ss-Hydroxy-ss-methylvaleriansäureäthylester zur Dehydratation mit konz. Schwefelsäure behandelt, dass man das Produkt mit überschüssigem Kaliumhydroxyd unter Verseifung so lange erhitzt, bis das a-Isomer in das ss-Isomer der Carbonsäure überführt ist, und dass man schliesslich die 2-Methyl-2-butencarbonsäure aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst nur einen Teil des Esters und des Ketons bei etwa 800 zum Magnesium und Katalysator gibt, bis die Reaktion einsetzt, und dann den Rest der Agenzien zufügt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Isomeren 12 bis 16 Stunden mit alkoholischer Kalilauge erhitzt.