CH424788A - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenylcytosinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     5-Phenylcytosinderivaten       Die     Erfindung        betrifft        ein    Verfahren zur Herstel  lung von neuen     5-Phenylcytosinderivaten    der     Formel:     
EMI0001.0007     
    worin R     Wasserstoff    oder einen geraden oder ver  zweigten     Alkylrest    mit     1-4        Kohlenstoffatomen    und Y  ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, welche  bedeutsame Wirksamkeit gegen einige Virusarten,  z.

   B. bei experimenteller     Influenzapneumonie    der  Maus, verursacht durch den Virus-Stamm     APR    8,  zeigen. Die     Toxizität    dieser neuen Verbindungen ist       verhältnismässig    niedrig     (LD5o    = 3,5     g/kg    Maus). Sie  besitzen hohe     therapeutische    Wirksamkeit bereits in  Gaben von 100-200 mg/kg.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren     zeichnet    sich       dadurch    aus, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0022     
    worin R' ein Wasserstoffatom oder einen geraden  oder verzweigten     Alkylrest    mit     1-4    Kohlenstoff  atomen bedeutet, ferner R obige Bedeutung hat und  von R' verschieden sein kann, mit einer Verbindung  der Formel:  
EMI0001.0025     
    worin Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom be  deutet, kondensiert und das entstandene Konden  sationsprodukt     nitriert    und die     Nitrogruppe        reduziert.     



  Die als Ausgangsmaterial dienende Verbindung:  
EMI0001.0029     
    kann     man        durch        Claisenkondensation    von     Benzyl-          cyanid    mit Estern niederer Fettsäuren (Ameisen bis       Valeriansäure)    und durch nachfolgende     A,lkylierung     des     entstandenen        a,-Acylbenzylcyanids    gewinnen.  



  Dieses Produkt kondensiert man     erfindungsgemäss     mit     Harnstoff    oder     Thio'harnstoff    zur Verbindung der  Formel:  
EMI0001.0042     
    worin X eine     Hydroxyl-    oder eine in die     Hydroxyl-          gruppe        überführbare        Mercaptogruppe        bedeutet.     



  Die     Überführung    der gegebenenfalls entstande  nen     Mercaptogruppe    in eine     Hydroxylgruppe        kann     mittels Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoff  superoxyd oder durch Einwirkung von Essigsäure,  ausgeführt werden.  



  Diese Verbindung wird     nachfolgend    nitriert:  
EMI0001.0054     
      Falls X eine     Hydroxylgruppe    bedeutet, kann man  die     Nitrierung    mit üblichen     Mitteln,    z. B. mit einem  Schwefelsäure - Salpetersäure - Gemisch, mit einem       Schwefelsäure-Alkalimetallnitrat-Gemisch    und ähn  lichen     durchführen.    Die Isolierung der Nitroderivate  ist sehr     einfach;    im allgemeinen wird die Reaktions  mischung auf Eis aufgegossen und das ausgeschiedene  Produkt nach Einstellen des     pH-Wertes    auf höchstens  7 abgesaugt.

   Die erhaltenen Produkte     sind    bereits so  rein, dass     man    sie ohne weiteres zur nachfolgenden  Reaktionsstufe, das beisst zur Reduktion, verwenden  kann. Die Reduktion lässt sich     unter@Verwend'ung    von  bekannten Methoden und     Mitteln        durchführen.    Dazu  ist z. B. die katalytische Hydrierung, Reduktion mit  Metallen     (Eisen,    Zink,     Zinn    und     ähnlichen),    gegebe  nenfalls mit reduzierenden Salzen, wie     Zinnchlorür,          Natriumsulfid,        Natriumhydrosulfit    usw., geeignet.  



  <I>Beispiel 1</I>  In eine Lösung von 3,0 g     5-Phenylcytosin    in  25     ml        konzentrierter    Schwefelsäure trägt man unter  Rühren und Kühlen auf -10  C     portionsweise    1,62 g  fein zerriebenes     Kaliumnitrat    ein. Die Reaktions  mischung rührt man noch 1 Stunde bei 0  C und giesst  sie auf Eis auf.

   Nach Zerschmelzen des     Eises    stellt  man .die entstandene Lösung mit     Hilfe    von einer  25 %     igen        NaOH-Lösung    auf einen     pH-Wert    von 3,5  ein und saugt das ausgeschiedene     hellgelbe    Produkt  ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man ge  winnt 3,81 g     5-(p-Nitrophenyl)-cytosin    in Form     eines          Monohydrats        mit    F. 325  C (unter Zersetzung). Man       kann    das Produkt durch     Umlristallisieren    aus Was  ser reinigen.  



  <I>Beispiel 2</I>  In     eine    Mischung von 25     ml    konzentrierter Schwe  felsäure und 1,1 ml     konzentrierter        Salpetersäure     (64%ig), auf -10 C     abgekü'h'lt,        trägt        man    unter       Rühren        portionsweise    3,0 g     5-Phenyl-6-methylcytosin     ein. Die     Reaktionsmischung        rührt    man noch 1 Stunde  bei 0  C, giesst sie auf Eis auf und arbeitet sie wie  in Beispiel 4 auf.

   Man     gewinnt    3,3 g     5-(p-Nitrophe-          nyl)-6-methylcytosin,    welches nach     Umkristallisieren     aus Wasser bei 320  C unter     Zersetzung    schmilzt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Durch Nitrieren von 2,45 g     5-Phenyl        6-n-propyl-          cytosin    in einer Lösung von 25 ml     konzentrierter     Schwefelsäure und 1,62 g     Kaliumnitrat    und durch  Aufarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man 2,14 g     5-(p-          Nitrophenyl)-6-n-propylcytosin,    welches nach     Umkri-          stallisieren    aus absolutem     Äthanol    bei 350  C unter  Zersetzung schmilzt.  



  <I>Beispiel 4</I>  Zu einer Suspension von 2,5 g fein zerriebenem       5-(p-Nitrophenyl)-cytosinhydrat    in 250 ml 50     %        igem     Äthanol fügt man 2,65     m1        konzentrierter        Salzsäure     und 0,1 g Platindioxyd zu. Man hydriert unter nor  malem Druck und Temperatur. Nach 1 Stunde wird  die berechnete Menge     Wasserstoff    verbraucht, das    Ausgangsprodukt geht dabei in Lösung über.

   Nach  Beendigung der Hydrierung erwärmt     man    die Lö  sung auf 60  C, filtriert den Katalysator ab und  dampft :das     Filtrat        zur        Trockne        ein.    Den     Rückstand     löst     man    in 100     ml    heissem Wasser und neutralisiert  die Lösung mit einer 2 %     igen        NaOH-Lösung.    Nach       Abkühlen    saugt man das ausgeschiedene Produkt ab  und kristallisiert es aus 10 %     iger    Salzsäure um.       5-(p-Aminophenyl)=cytosin    schmilzt bei 320  C (unter  Zersetzung).

   Ausbeute 1,64 g.  



  <I>Beispiel 5</I>  3,1 g     5-(p-Nitrophenyl)-6-methylcytosin        erhitzt     man     unter        Rühren    zum Sieden unter     Rückfluss    mit  10g Eisenpulver und 60 ml Wasser, das man mit  1 ml     konzentrierter    Salzsäure     angesäuert    hat. Danach  säuert man die Reaktionsmischung stark     mit    Salz  säure an,     filtriert    sie und     neutralisiert    das     Filtrat    mit  Ammoniak.

   Das ausgeschiedene     5-(p-Aminophenyl)-          6-methylcytosin    saugt man ab und kristallisiert es aus       verdünnter    Essigsäure um.  



  <I>Beispiel 6</I>  In     ähnlicher    Weise wie in     vorstehendem    Beispiel       kann    man aus 5 - (p -     Nitrophenyl)    -     6-n-propylcytosin     das entsprechende 5 - (p -     Aminophenyl)    -     6-n-propyl-          cytosin    mit F.     298'C    (unter Zersetzung) und aus       5-(p-Nitrophenyl)-6-n-butylcytosin    das entsprechende  5 - (p -     Aminophenyl)-6-n-butylcytosin    mit F. 265  C  (unter Zersetzung) herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl- cytosinderivaten der Formel: EMI0002.0112 worin R ein Wasserstoff oder einen geraden oder ver- zeigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   EMI0002.0120 worin R' ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, ferner R obige Bedeutung hat und von R' verschieden sein kann, mit einer Verbindung der Formel:

   EMI0003.0001 worin Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom be deutet, kondensiert und das entstandene Kondensa tionsprodukt nitriert und die Nitrogruppe reduziert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, d'ass man, falls Y ein Schwefelatom bedeu tet, die entsprechende Mercaptogruppe in die Hy- droxylgruppe überführt.