CH425797A - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolen
Bisher sind in der Literatur drei Verbindungen beschrieben worden, denen die Struktur eines 3 Hydroxy-benzisoxazols beigelegt wurde. H. Lindemann und H. Cissee CA 469, 44 (1929); J. pr. Chem.
(2) 122, 232 (1929)] stellten durch Diazotierung von 6-Nitro- und 6-Acetylamino-3-aminobenzisoxazol zwei äusserst zersetzliche Verbindungen her, welche sie als die entsprechenden 3-Hydroxy-benzisoxazole ansahen. Später erhielten H. Freier und J. L. Walter [J. org. Chem. 18, 256 (1953)] durch oxydative Bromierung von Salicylamid eine Substanz, die von ihnen als 5, 7-Dibrom-3 -hydroxy-benzisoxazol bezeichnet wurde. Die angeführten Verbindungen stimmen in ihren chemischen Verhalten und physikalischen Daten nicht mit den neu nach dem untenstehend beschriebenen Verfahren synthetisierten und einwandfrei als 3-Hydroxy-benzisoxazole erkannten Produkten überein. Die Einordnung dieser Verbindungen in die Gruppe der 3-Hydroxy-benzisoxazole ist demnach als irrig anzusehen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolen der Formel
EMI1.1
worin die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppen bedeuten oder 2 Reste R für einen ankondensierten aromatischen Ring stehen und n eine Zahl von 1 bis 4 ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man gegebenenfalls im Benzolkern substituierte 52'-Hydroxy-phenyl]-1 ,3-dioxa-thi- azolin-2,4-S-Oxyde entweder thermisch bei einer Temperatur von 100-130" C oder mit Ammoniak oder einer organischen Base bei 0-35"C cyclisiert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man die 3-Hydroxy-benzisoxazole mit guten Aus beuten herstellen.
Als organische Base wird vorzugsweise Tri äthylamin verwendet. Im Falle der thermischen Cyclisierung bei einer Temperatur von 100-130" C erhält man allerdings im allgemeinen Gemische von Benzoxazolonen-2 und 3-Hydroxy-benzisoxazolen, während bei der Cyclisierung bei Q-35"C die 3 Hydroxy-benzisoxazole meist praktisch isomerenfrei gebildet werden.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten 5-[2'-Hydroxy-phenyl]-1 ,3-dioxa-thiazo- lin-2,4-S-Oxyde kann z. B. aus Salicylhydroxamsäuren durch Umsatz mit Thionylchlorid durchgeführt werden. Zur weiteren Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nicht nötig, die nach dem Abziehen des Lösungsmittels zurückbleibenden cyclischen Schwefligsäureester zu reinigen, sondern das Rohprodukt kann sofort in einem inerten Reaktionsmittel, z. B. abs. Dioxan, aufgenommen und durch Zutropfen von Triäthylamin zerlegt werden. Die Reaktionstemperatur darf dabei 350 nicht übersteigen. Über die weitere Aufarbeitung unterrichtet das angegebene Beispiel.
Die thermische Zersetzung der 5n 52'-Hydroxy- phenyl]- 1 -dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyde geschieht zweckmässig mit einem gereinigten Material. Um die oft explosionsartig unter Abspaltung von Schwefeldioxyd verlaufende Reaktion zu mildern, soll zweckmässig ein inertes Verdünnungsmittel, z. B.
Quarzsand, zugesetzt werden. Die Zersetzungstemperaturen müssen, wie erwähnt, zwischen 100-130" liegen. Das gegebenenfalls entstehende Isomerengemisch kann durch Umkristallisation getrennt werden.
Die so erhaltenen 3-Hydroxy-benzisoxazole sind im Gegensatz zu den Literaturangaben äusserst stabile Verbindungen. Sie liefern mit Eisen-III-chlorid in Aceton eine hellrote Färbung und lassen sich ähnlich wie Phenole acylieren und alkylieren. Die IRsowie W-Spektren unterscheiden sich charakteristisch von denen der isomeren Benzoxazolone.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei anhand des folgenden Formelschemas erläutert.
EMI2.1
Im obigen Formelschema weisen n und R die oben angegebene Bedeutung auf. Natürlich können auch sämtliche Reste R für Wasserstoffatome stehen; es kann also unsubstituiertes 3-Hydroxy-benzisoxazol hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte besitzen selbst wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und dienen als Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel.
Beispiel
Methode A
22,2 g (O,1 M) 3,5-Dichlor-salicylhydroxamsäure werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und dann unter kräftigem Rühren langsam 15 ml (0,2 M) Thionylchlorid zutropfen gelassen. Die Temperatur wird durch gelegentliche Kühlung zwischen 25 und 350 C gehalten. Anschliessend wird das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid i. V. abgezogen. Badtemperatur: 30-35" C.
Der im Kolben verbleibende kristalline Rückstand wird zur Entfernung der Thionylchloridreste nochmals in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung wiederum i. V. eingedampft. Das so erhaltene rohe, kristalline 5-[2'-Hydroxy-3', 5'-dichlor-phenyl]- 1,3-dioxothiazolin-2,4-S-Oxyd wird sofort in 50 ml abs. Dioxan gelöst und dann unter Feuchtigkeitsausschluss und kräftigem Rühren 30 g (0,3 M) Triäthylamin langsam zugetropft. Dabei darf die Temperatur 35 C nicht übersteigen. Anschliessend wird 15 Minuten nachgerührt und dann die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser aufgenommen. Eventuell in geringer Menge auftretende Verunreinigungen werden durch Ausäthern entfernt.
Die klare wässrige Lö öung wird mit konz. Salzsäure angesaueit. Das aus fallende Produkt wird abgesaugt, gut mit V Wasser ge- waschen und getrocknet. Man erhält 16,5 g d. s.
81 /0 der Theorie 5,7-Dichlor-3-hydroxy-benzisox- azol. Nach ristallisation aus Methanol farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 2270 C Subl.
Methode B
Aus 22,2 g (0,1 M) 3 ,5-Dichlor-salicylhydroxam- säure und 15 ml (0,2 M) Thionylchlorid wurde wie in Methode A beschrieben, der cyclische Schwefligsäureester hergestellt und das Rohprodukt aus Benz ol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält etwa 17,5 g d. s. 65 O/o der Theorie 5, 52'-Hydroxy-3',5'- dichlorphenyl]-1,3 -dioxa-thiazolln-2,4-S-Gxyd in farblosen Nädelchen, welche bei 90-95" unter Gasentwicklung schmelzen, dann wieder erstarren und sich bei 155-165" C erneut verflüssigen.
10,0 g 5-[2'-Hydroxy-3', 5'-dichlor-phenyl]-1, 3- dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyd werden mit der gleichen Menge Quarzsand gemischt und die Mischung i. V. langsam auf 1001200 C (Badtemperatur) erhitzt.
Bei dieser Temperatur beginnt die Zersetzung unter Abspaltung von Schwefeldioxyd. Nach der Reaktion wird die entstandene Masse mit Aceton eluiert, das Lösungsmittel im Wasserbad abgedampft und das auf Grund von IR-Aufnahmen zu etwa gleichen Teilen aus 5, 7-Dichlor-benzoxazolon-2 und 5, 7-Dichlor-3-hydroxy-benzisoxazol bestehende Rohprodukt solange aus Methanol umkristallisiert (10 x) bis der Schmelzpunkt auf 227 gestiegen ist. Man erhält etwa 2 g d. s. 26,5 /o der Theorie 5,7-Dichlor3-hydroxy-benzisoxazol in farbl. Blättchen.
Die im folgenden ausgeführten Verbindungen wurden nach Methode A aus den entsprechenden Salicylhydroxamsäuren gewonnen. Die eingeklammerten Zahlen zeigen die Ausbeute nach Methode A und eventuell B.
Alle Schmelzpunkte wurden mittels eines Schmelzpunktmikroskops bestimmt.
3-Hydroxy-benzisoxazol:
Die Verbindung bildet nach Umkristallisation aus 33 o/o Methanol farblose, prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 1430 C. Subl. (58 0/03.
5-Chlor-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Aus Methanol farblose Nädelchen vom Schmelzpunkt 2150 C. Subl. (67 /o).
6-Chlor-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Nach Umkristallisation aus Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 217,5" C. Subl. (70 O/o).
Die obige Verbindung wurde dargestellt aus 4 Chlor-salicylhydroxams äure, farblose, rechteckige Blättchen vom Schmelzpunkt 227 C Z. (Dioxan).
5, 7-Dibrom-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Feine, farblose Nädelchen nach Umkristallisation aus Äthanol. Schmelzpunkt 245,50 C. Subl.
(71 O/o; 36 o/o).
5,7-Dijod-3 -hydroxy-benzisoxazo1 :
Nach Umkristallisation aus Dioxan leicht gelbliche Nädelchen vom Schmelzpunkt 2650 C. Subl.
(65 O/cr; 21 /o).
5-Nitro-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Aus 50 o/o Methanol umkristallisiert bildet die Substanz glänzende, gelbliche Blättchen vom Schmelzpunkt 2020 C. Subl. (79 O/o).
6-Nitro-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Gelbe, kurze, derbe Prismen aus Methanol oder Acetonitril vom Schmelzpunkt 223,50 C. Subl.
(62 o/Ï).
7-Methoxy-3-hydroxy-benzisoxazol :
Farblose, verfilzte Nädelchen nach Umkristallisation aus Methanol vom Schmelzpunkt 2030 C.
Subl. (54,5 /o).
6-Methoxy-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Aus Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 209 C. Subl. (55,5 O/o).
Die obige Verbindung wurde dargestellt aus 4 Methoxy-salicylhydroxams äure, farblose Prismen vom Schmelzpunkt 1990 C. Z. (Methanol).
7-Methyl-3-hydroxy-benzisoxazol:
Nach Umkristallisation aus 33 8/0 Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 161,50 C. Subl.
(65 O/o).
6-Methyl-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Die Verbindung bildet nach Umkristallisation aus 33 o/o Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 154,5" C. Subl. (56 /o).
5-tert. Butyl3 -hydroxy-benzisoxazol:
Farblose, derbe Prismen vom Schmelzpunkt 166,50 C. Subl. Umkristallisation aus Methanol (65,5 O/o).
Die Verbindung wurde aus 5-tert. Butyl-salicylhydroxamsäure gewonnen; aus verd. Methanol farbe lose, rhombische Kristalle vom Schmelzpunkt 1710 C. Z.
5-Methylmercapto-3 -hydroxy-benzisoxazol:
Nach Umkristallisation aus 500/0 Methanol gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 1470 C. Subl.
(50 /o).
Die Verbindung wurde dargestellt aus 5-Methyl mercapto-salicylhydroxams äure. Schmelzpunkt 187 C. Z. Glänzende Blättchen aus Methanol.
5, 6-Benzo-3-hydroxy-benzisoxazol:
Die Substanz bildet nach Umkristallisation aus Eisessig gebliche Prismen vom Schmelzpunkt 234" C.
Subl. (75 o/o).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolen der Formel EMI3.1 worin die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppen bedeuten oder 2 Reste R für einen ankondensierten aromatischen Ring stehen und n eine Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls im Benzolkern substituierte 5-.{2'-Hydroxy-phenyl]- 1, 3-dioxa- thiazolin-2,4-S-Oxyde entweder thermisch bei einer Temperatur von 100-1300 C oder mit Ammoniak oder einer organischen Base bei 0-350 C cyclisiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Base Tri äthylamin verwendet.
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