Verfahren zur Chlorierung der Seitenketten von Niederalkylthiazolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Chiorierung von niedrigeren Alkylresten, die an den Nucleus eines Thiazolheteroringes gebunden sind, wobei eine Chlorie- rung des Nucleus vermieden wird.
Aus der mannigfaltigen wissenschaftlichen Literatur, die sich mit der Chlorierung oder Halogenierung von Alkylgruppen befasst, ist es bekannt, dass der Erfolg mit welchem solche Radikale halogeniert werden können zu einem grossen Teil von der Beschaffenheit des übrigen Moleküls abhängt. In vielen Fällen ist es möglich, Alkylgruppen nach den Standardmethoden der Literatur zu halogenieren. Andererseits kann dies in vielen Fällen gar nicht getan werden, oder es kann nicht getan wer den, ohne dass dabei gleichzeitig andere Teile des Mole küls auch halogeniert werden.
Unter jenen Alkylgruppentypen, die bisher der Halo- genierung nach bekannten Methoden stark widerstan den, befinden sich jene, bei denen der Alkylrest direkt an einen Nucleus einer basischen 5-gliedrigen hetero- zyklischen Verbindung, wie z. B: ein Thiazol, gebunden ist. Also gab es keine bisher bekannte praktikable Methode, um ein Alkylthiazol selektiv in das entspre chende Halo-alkylthiazol umzuwandeln.
Wo eine solche Halogenierung überhaupt als stattfindend bekannt ist, ist sie durch eine substantielle gleichzeitige Halogenierung des Nucleus begleitet, welche in den meisten Fällen un erwünscht und zu meiden ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Chlorierung der Seitenketten der Niederalkylthia- zole, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Niederal- kylthiazol in Anwesenheit eines freie Radikale liefern den Katalysators und Schwefelsäure, Schwefeltrioxyd, Chlorsulfonsäure oder Pyroschwefelsäure bzw. Gemi schen von solchen mit Chlor behandelt wird.
In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde nun gefunden, dass Alkylthiazole mit hoher Ausbeute in die entsprechenden Chlorverbindungen umgewandelt werden können durch Behandlung mit Chlor in einem Reaktionsgemisch, das Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure (H.SO4- S03), Chlorsulfonsäure oder Pyroschwefelsäure (H2S20,) oder Gemische solcher Säuren enthält:
Wenn man Alkylthiazole mit Chlor un ter den nachstehend beschriebenen Reaktionsbedingun gen behandelt, wurde gefunden, dass man mit guten Ausbeuten, die in vielen Fällen grösser als: 75 % sind, Chloralkylthiazole herstellt.
Das gewünschte Chlöralkylthiazol erhält man als das vorherrschende oder hauptsächliche Reaktionsprodukt, mit nur einer geringen Menge Ringhalogenierung.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Aus führung der Chlorierung von Niederalkylthiazolen in einem stark sauren Reaktionsmedium in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators.
Als Säure kann verwen det werden, Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Schwe- feltrioxyd enthaltende Schwefelsäure, welch letzteres Gemisch als rauchende Schwefelsäure oder- Oleum be kannt ist, Pyroschwefelsäure (HZS20,), oder Gemische hievon. Die Säuremenge ist nur insofern- kritisch,
als wenigstens ein Mol Säure pro Mol alkyliertes Thiazol anwesend sein soll. Bei der .normalen Ausübung wird die Säure als Lösungsmittel für das Alkylthiazol ver wendet, so dass dieses Mol:
Mol Verhältnis ohne Schwierigkeit überschritten wird. Allgemein wird es be vorzugt, 1,5 bis 3 Mol Schwefelsäure-Äquivalente pro Mol Alkylthiazol zu verwenden, obschon ein grösserer Säureüberschuss der Reaktion nicht schadet und ver wendet werden kann. Wenn man Chlorsulfonsäure ver wendet, dann ist das Molverhältnis Chlorsulfonsäure zu Alkylthiazol vorzugsweise 1,2 bis 1,8 zu 1.
Obschon es nicht erwünscht ist, durch theoretische Erklärungen der Rolle der Säuren gebunden zu sein, so wird doch ge glaubt, dass ein Sulfat oder Sulfonatsalz der Alkylthia- zolverbindung im Reaktionsgemisch gebildet wird und dass in dieser Salzform die Thiazolverbindung gegen Nuklearhalogenierung resistent ist.
Die gewünschte. Chlorierung wind vorzugsweise durch Behandlung des A.lkylthiazol-Säure-Reaktions- gemisches mit Chlor in Anwesenheit eines Katalysator durchgeführt. Einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entsprechend wird Chlorgas:
durch das Reak- tionsgemisch unter solchen Bedingungen hindurchgelei- tet, dass !atomares Chlor in situ im Gemisch gebildet wird. Dies wird bequem .erreicht, indem man das Reak tionsgemisch einer geeigneten Lichtquelle, z.
B. ultra- violettem oder Fluoreszenzlicht, .aussetzt. Alternativ können X-Strahlen .oder Initiatoren zur Erzeugung freier Radikale chemischer Ast verwendet werden. Die bevor zugten chemischen Katalysatoren sind die dem Fach mann als o@nganische Azo <RTI
ID="0002.0034"> Typ-Katalysatoren zur Erzeu- gung freier Radikale bekannten. Dies sind a liphatisehe Azo-Verbindungen, welche sich zersetzen,
um freie Radikale in Lösung bei erhöhten Temperaturen zu ergeben. Im .allgemeinen sind dies tertiäre Alkyl-#bis,azo- nitrile !oder Carboalkoxy Verbindungen oder Amide. Beispiele solcher Katalysatoren sind alpha;
alphä-Azo bis-isobutyronitril, Dimethyl-alpha;aIpha'-azo-bis-isobutyrat, alpha,,alphd Azo-bis-methylbutyronitril, @Dihexyl-alpha,alphd azo-bis-isobutyrat, !alpha, alpha'-,Azo-4bis-isobutysamid, alpha,alphä-A zo-bis-cycloprapylpropionitril, alpha,alpha'-Azo-bis-isobutylmethylvaleronitril und alpha,
alphä-Azo-bis-methyloapronitril und dergleichen. Werden die chemischen Freiradikal-Infitiatoren verwen det, so werden sie in katalytischen Mengen eingesetzt und werden bequem :dem Reaktionsgemisch zugegeben, während Chlor eingeleitet wird.
Einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ent sprechend werden die Niederalkylthiazole- halogeniert durch Behandlung des Alkylthiazol-Säure-Gemisches mit atomarem Chlor, das ausserhalb des Reaktionsge- fässes erzeugt wird. So kann Chlor Ultraviolett- oder Fluoreszenzlicht oder X-Strahlen oder Mikrowellen aus gesetzt werden, und die so gebildeten Chlor-Atome in das Reaktionsgemisch eingeführt werden.
Obschon es für den Erfolg des Verfahrens nicht wesentlich ist, umfasst eine bevorzugte Ausführungs form der Erfindung die Durchführung der Chlorierung in Anwesenheit einer kleinen Menge eines Chlorids eines Glieds aus der Gruppe Va des periodischen Systems der Elemente, welches eine atomare Nummer in der Grössenordnung von 15-51 hat. Die Elemente in dieser Gruppe sind Phosphor, Arsen und Antimon, wobei sowohl die Tri- und Penta-halogenide dieser Ele mente geeignet sind.
Repräsentative Beispiele sind: Phosphortrichlorid, Arsentrichlorid, Phosphorpenta- chlorid und Arsenpentachlorid. Die Anwesenheit dieser Halogenide scheint die Chlorierung des heterocyclischen Kerns zu minimalisieren, insbesondere wenn das Mol- Verhältnis Säure zu Alkylthiazol weniger als etwa 2 zu 1 ist.
Wenn grössere Mengen Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Pyroschwefelsäure oder Chlorosulfon- säure verwendet werden, dann wird die Nuklearhaloge- nierung ohne Anwesenheit der Halogenide weitgehend unterdrückt. Es wird vorgezogen, etwa 0,5-3 % Chlo- ride (gewichtsmässig)
auf die heterocychsche Verbin dung zu verwenden, obschon grössere Mengen nicht schädlich sind und, falls gewünscht, ohne nachteiligen Effekt verwendet werden können.
Die Zeit- und Temperatur-Bedingungen des erfin dungsgemässen Verfahrens sind bis zu einem gewissen Grad voneinander abhängig. Keiner dieser Faktoren ist unerlaubt kritisch bezüglich des Erfolges. Es wird vor gezogen, die Halogenierung bei Temperaturen im Be reich von 75-120 C durchzuführen, obschon Reak tionstemperaturen von Raumtemperatur bis hinauf zu etwa 160 C gewünschtenfalls Anwendung finden kön- neu.
Die Reaktion läuft etwas schneller ab, wenn die Temperatur erhöht wird, und bei den bevorzugten Be triebstemperaturen wird die gewünschte Chlorierung der Alkylgruppen in etwa 2 bis 6 Std. praktisch abgeschlos sen.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren ist es nun möglich, Chloroalkylthiazole aus den entsprechenden Alkylthiazolen herzustellen. Die alkylierten Thiazole, welche erfindungsgemäss behandelt werden, sind Nieder- alkylthiazole mit 1-6 C-Atomen im Mkylradikal, wie z.
B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, und Isobutylthia- zole. Die Stellung der niedrigen Alkylgruppe im hetero- cyclischen Ring ist nicht kritisch.
Beispiele alkylierter Thiazole, die zu den entsprechenden Chloroalkylverbin- dungen chloriert werden können, sind: 2-Methylthiazol, 4-Methylthiazol, 5-Methylthiazol, 2-Äthylthiazol, 4-Pro- pylthiazol u. dgl.
Enthält die Alkylgruppe mehr als ein Kohlenstoffatom, dann findet die Chlorierung vorwie gend am alpha-Kohlenstoffatom unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen statt.
Die nach dem obgenannten Verfahren hergestellten Chloroalkylthiazole sind für eine Reihe Verwendungs zwecke nützlich. Die Anwesenheit des Chloratoms in der Alkylgruppe gestattet eine Hydrolyse zu dem ent sprechenden Carbinol und Oxydation, falls gewünscht, des Carbinols zur Carboxylsäure, welche wiederum este- rifiziert werden kann oder durch entsprechende Reak tion zur Bildung anderer Derivate, wie z. B. Amide, Aldehyde und Säurehahde verwendet werden kann.
Die wie nachstehend beschrieben hergestellten Monochlor- methylthiazole sind von bedeutsamer Wichtigkeit, weil sie Schlüsselzwischenprodukte in der Synthese von 2-(Thiazolyl)-benzimidazolen sind, welch letztere Sub stanzen hochaktive wurmvertreibende Mittel sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das eben beschriebene Verfahren: <I>Beispiel 1</I> 20 g 4-Methylthiazol werden in einem Gemisch aus 13,8 g 96 % Schwefelsäure und 14,4 g konz. Schwefel- säure enthaltend 20 % Schwefeltrioxyd gelöst.
Dann werden dem Gemisch 0,6 g Phosphortrichlorid und 0,05 g Benzoylperoxyd zugesetzt und in einem Quarz kolben 28 Std. bei 84 C gerührt, während der Kolben mit einer Quarzlampe bestrahlt wird. Während dieser Zeit wird ein Strom Chlor kontinuierlich in das Reak tionsgemisch eingeführt.
Das Gemisch wird dann gekühlt und durch Giessen überRTI ID="0002.0215" WI="16" HE="4" LX="1234"LY="2048"> Eiskrümel abgeschreckt. Das abgeschreckte Ge misch wird durch Zusatz von festem Natriumcarbonat auf pH 8 gebracht und dann mit dreimal 100 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden über Magnesium sulfat getrocknet und dann in vacuo zur Trockenheit eingedampft, um ein Öl zu ergeben, welches 44 0/0 4-Methylthiazol und 46 % 4-Chlormethylthiazol durch Gaschromatographie-Analyse ermittelt ergibt. Das 4-Chlormethylthiazol wird einfach identifiziert via sein Hexaminsalz: 2,7 g des oben erhaltenen Öls werden zu 1,4 g Hexamin in 10 ml Chloroform gegeben.
Das beim Stehen kristallisierende Hexaminsalz wird gewonnen und getrocknet.
Wird dieses Experiment ohne Zusatz von Benzoyl- peroxyd zum Reaktionsgemisch durchgeführt, dann er hält man ähnliche Resultate.
Die in diesem und folgenden Beispielen erwähnte Gaschromatographieanalyse wird nach bekannten Methoden durchgeführt (z. B. wie in Gas Chromato- graphy von A. I. M. Keulemans, Reinhold Publishing Corp., N. Y., N.
Y., 1957, beschrieben), in einer Kolonne, deren Dimensionen 2500X7 mm sind, bei 70 C, unter Verwendung von 20 % DC 200 auf Chro- mosorb W als Absorber und einem Helium-Fluss von etwa 85 auf einer KROMATOG-Gaschromatographie- Einheit.
<I>Beispiel 2</I> 198 g 4-Methylthiazol und 6,3 g Phosphortrichlorid werden zu einer Mischung aus 140 g rauchender Schwe- felsäure (20 % S03 enthaltend) und 140 g 96 % Schwe- felsäure gegeben. Während der Zugabe wird die Säure mischung in Eis gekühlt. Hierauf wird ein Chlorgas strom durch das Gemisch geleitet, während 4 Std. lang heftig gerührt wird.
Daneben wurde eine Lösung von 4 g alpha, alpha'-Azo-bis-isobutyronitril in 92 g 96 0/0 Schwefelsäure tropfenweise der Mischung zugesetzt. Die Reaktionstempertur wurde bei 85 bis 90 C gehalten. Nach 4 Std. wurde das Gemisch auf 800 g Eiskrümel gegossen. Ein ohne Rest aufgehender Teil der abge schreckten Mixtur wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, dann das resultie rende öl in Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trok- kenheit konzentriert. Gaschromatographieanalyse zeigt, dass der Benzolextrakt 156 g 4-Chlormethylthiazol und 73 g 4-Methylthiazol enthält. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation gewonnen. Es destilliert bei 50-51, C/lmm.
<I>Beispiel 3</I> 297,4 g (3 Mol) 4-Methylthiazol werden unter Rüh ren und äusserer Kühlung in 237 ml (3,6 Mol) Chlor sulfonsäure gegeben. 9,4 g Phosphortrichlorid werden dann zugesetzt und Chlorgas während 2,5 Std. ins Ge misch geleitet. Daneben wird eine Lösung von 6 g alpha, alpha'-Azo-bis-isobutyronitrü in 75 ml 99% Schwe- felsäure der Mischung zugesetzt.
Während dieser Zu gabe und jener des Chlorgases wird die Mischung heftig gerührt und die Temperatur zwischen 80 un 90 C ge halten. Nach 2,5 Std. wird überschüssige Chlorsulfon- säure aus der klaren, gelben Lösung durch Destillation entfernt und die Lösung dann auf 1500 g Eiskrümel ge gossen. Das resultierende Gemisch wird mit konz. wäss riger Ammoniumhydroxydlösung auf pH 6.5 neutrali siert und durch Eiszusatz kalt gehalten.
Das sich ab scheidende öl wird mit 5 X 300 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte zusammengelegt, über Magnesiumsul- fat getrocknet und in vacuo trocken gedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum zu 334 g 4-Chlorme- thylthiazol, Symp. 51-52 C/1 mm, Destillat destilliert. Der Vorlauf enthält 26 g 4-Methylthiazol.
Wird dieses Verfahren unter Verwendung von 4-Äthylthiazol als Ausgangsmaterial durchgeführt, dann erhält man 4-(alpha-Chloräthyl)-thiazol.
<I>Beispiel 4</I> 99 g 4-Methylthiazol werden zu einer Mischung aus 70,5 g rauchender Schwefelsäure, 20 % S03 enthaltend und 68,5 g konz. Schwefelsäure gegeben. 3,06 g Phosphortrichlorid und 0,25 g Benzoylperoxyd werden dem Gemisch dann zugesetzt und mit einer Fluoreszenz lampe 17 Std. bei 81 C bestrahlt, während kontinuier lich Chlorgas durch die Mischung geleitet wird.
Die Be strahlung und Chlorzufuhr wird unter heftigem Rühren in einem Quarzkolben durchgeführt. Das resultierende homogene gelbe Produkt wird abgeschreckt durch Aufgiessen auf 300 g Eiskrümel. Das resultierende Gemisch wird zweimal mit 50 ml Benzol extra hiert und die Wasserschicht dann auf pH 7 mit etwa 230 ml konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt.
Das resultierende Gemisch wird dreimal mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte zusammengelegt, zur Trok- kenheit konzentriert, so dass ein Rückstand entsteht, der 77 g 4-Chlormethylthiazol und 26 g nicht reagiertes 4-Methylthiazol enthält <I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 50 g 4-Methylthiazol in 176 g Chlorsulfonsäure gibt man 2,7 g Phosphorpentachlorid und 0,125g Benzoylperoxyd. Das resultierende Gemisch wird 21 Std.
bei 78 C chloriert, während es mit einer Fluoreszenzlampe bestrahlt wird. Das resultierende 4-Chlormethylthiazol wird gemäss Beispiel 4 gewonnen. <I>Beispiel 6</I> 12,32 g 2-Methylthiazol werden zu einer Mischung aus 4,65 ml 20 % Oleum und 7,75 ml konz. Schwefel- säure gegeben;
0,25 ml Phosphortriehlorid werden zuge setzt. Das Gemisch wird auf 80-90 C erhitzt und ein Strom Chlorgas durchgeleitet, während 0,75 g alpha, alpha'-Azo-bis-butyronitril in 10 Portionen über 6 Std. verteilt zugesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch wird durch seine Zugabe zu Eis abgeschreckt, und durch Zu satz von konz. Ammoniak alkalinisiert. Das Gemisch wird mit gleichem Volumen Äther extrahiert, der Äther extrakt über MgS04 getrocknet und der Äther abdestii- liert. Der Rückstand wird in vacuo destilliert. Bei 65- 75 C/2 mm destilliert 2-Chlormethylthiazol.
<I>Herstellung von</I> 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol 15 g 4-Chlormethylthiazol werden in 31 ml Eisessig gelöst. 23 g frisch geschmolzenes Kaliumacetat werden der Mischung zugesetzt und zwei Stunden rückfliessen gelassen. 150 ml Wasser wenden dann zugegeben, das Gemisch mit 3 X 50 ml Äther extrahiert, die Extrakte zu sammengelegt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlö- sung gewaschen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestil- liert und der Rückstand in vacuo fraktioniert, um 5,5 g 4-Acetoxymethylthiazol, Kp. 115 C/14 mm zu ergeben.
Es wird in folgender Weise verseift: Es wird zu einem Gemisch aus 2,98 g Kaliumhydroxyd in 24 ml Äthanol gegeben, bei Raumtemperatur vier Stunden ge rührt und zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelas sen. Das Äthanol wird in vacuo bei niedriger Badtempe- ratur abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Mini malvolumen Wasser gelöst und die entstehende Lösung mit 3 X 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wer den über Magnesiumsulfat getrocknet,
der Äther @ab- destilliert und d -er Rückstand in vacuo fraktioniert. Man erhält 1,66 g 4-Hydroxymethylthiazol, Kp. 115-l17 C/ 11 mm.
0,7 g 4-Hydroxymethylthiazol werden in 8,3 ml einer 0,1 n Schwefelsäure gelöst. Eine Lösung von 1,16 g Kaliumdichromat in 4,4 ml Wasser und 1,47 ml Schwe felsäure werden unter Rühren über zwei Stunden hinzu gesetzt. Das Gemisch wird während der Zugabe des Oxydationsmittels in einem Eisbad gekühlt. Es wird dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 10 ml konz. Ammoniumhydroxyd basisch ge stellt.
Das resultierende Gemisch wird filtriert, und das Filtrat mit 2,5 n Salzsäure auf pH 2,5 gestellt. 8 ml Eis- essig werden zugesetzt und schliesslich 2,1g Kupfer säure (copper acid) in 30 ml Wasser zur sauren Lösung gegeben.
Das blaue Kupfersalz der Thiazol-aarboxyl- säure scheidet sich ab und wird durch Filtrieren ge wonnen. Es wird durch seinen Zusatz zu 15 mal 0,66 n Salzsäure zersetzt und durch Hindurchleitung von Schwefelwasserstoff durch das Gemisch.
Das feste Kupfersulfid wird durch Filtrieren entfernt, und das Fil- trat in vacuo trocken gedampft, der Rückstand in Was ser gelöst und auf pH 2 mit 2,5 n Natriumhydroxyd ein gestellt. Das entstehende Gemisch wird im Eisbad ge kühlt, um Thiazol-4-carboxylsäure zu kristallisieren.
Die entstehende Säure wird -durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Sie wird in das Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid in Xylol umgewandelt.
1,3 g 4-Thiazolyl-säurechlorid und 1,3 g o-Nitroani- lin werden in 3,5 ml Pyridin bei Raumtemperatur wäh rend etwa 12 Stunden zusammengerührt. Am Schluss dieser Zeit wird das Gemisch in Eiswasser abgeschreckt, und das Natriumnitroanilid durch Filtration gewonnen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Der Festtsoff wird in 15 ml Eisessig suspendiert, und es werden 8 ml 6-N-Hydrochlorsäure (6 n Salzsäure) der Suspension zugesetzt. Es werden 6 g Zinkpulver in klei nen Portionen der sauren Mixtur zugegeben.
Nach Be endigung der Zinkzugabe und nachdem (durch visuelle Beobachtung) der Reaktionsschluss im wesentlichen festgestellt wurde, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit konz. Ammoniumhydroxyd neutrali siert, um 2-(4' Thiazolyl)-benzimidazol zu fällen. Das Produkt wird durch Rekristallisation aus Äthylacetat gereinigt.
Das 2-Chloromethylthiazol und das 5-Chlorometh- ylthiazol werden in ähnlicher Weise zu 2-(2'-Thiazolyl)- benzimidazol und 2-(5'-Thiazolyl)-benzimidazol umge wandelt. Die 2-Thiazolyl-benzirnidazole, die auf diese Weise hergestellt sind, sind hochaktive wurmvertrei bende Mittel.