CH429734A - Verfahren zur Herstellung von Chinolizin-Derivaten - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Chinolizin-Derivaten
Es ist bekannt, dass zahlreiche in therapeutischer Hinsicht wichtige natürliche Alkaloide (z. B. Berberin, Emetin, Yohimbin, Rauwolfia-Alkaloide usw.) sowie auch einige mit den genannten strukturell verwandte synthetische Produkte Chinolizin-Ringsysteme in ihrem Molekül enthalten. Zum synthetischen Aufbau solcher Verbindungen sind in der Literatur bisher nur kompli- zierte, aus vielen Schritten bestehende und schwache Ausbeuten erfgebende Prozesse beschrieben, bei welchen der Ringschluss des Chinolizin-Ringsystems meistens durch eine Dieckmansche Kondensation der entspre- chenden Dicarbonsäureester erfolgt (z.
B. G. R. Clemo, W. McG. Morgan, R. Raper Soc. 1935, 1743 ; A. R.
Battersby, H. T. Openshaw, H.. C. S. Wood, Experientia 5, 115, (1949) ; L. H. Groves, G. A. Swan, Soc. 1952, 650).
Neuerlich wurden 2-Oxo-hydrobenzo (a) chinolizine auch durch die Reaktion von substituierten Isochino- linen mit Methylvinylketon hergestellt (A. Brossi, L. H.
Chopard-dit-Jean, J. Würsch, O. Schnider, Helv. 43.
583 (1960), auf diesem Wege können aber die gewünschten Chinolizin-derivate nur mit sehr schlechter Ausbeute gewonnen werden ; unsere Versuche haben gezeigt, dass in solchen Fällen als Hauptprodukt der Reaktion ein aus 2 Mol substituiertem Isochinolin und 1 Mol Methylvinyl-keton aufgebautes Additionsprodukt von bisher ungeklärter Struktur entsteht.
Erfindungsgemäss werden Chinolizinderivate der Formel I
EMI1.1
worin die R1-R1 Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome oder zwei zusam men einen Methylendioxyrest und Rg-Rs Wasserstoff- atome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten von 1-10 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten, einfach und mit guter Ausboute gewonnen, indem man quaternäre 3, 4-Di hydroisochinoliniumsalze der Fomiel II
EMI1.2
worin X für das Anion einer starken Säure, z. B. für ein Halogenid-oder ein Sulfatanion, steht, der Einwirkung von Basen ausgesetzt werden.
Es war überhaupt nicht voraussichtlich, dass Chino lizinderivate der Formel I auf diesem Wege mit guter Ausbeute erhalten werden können, da bei den Verbindungen der Formel II die Möglichkeit nicht nur für eine ringschliessende, intramolekulare Kondensation, sondern ebenso auch für eine intermolekulare Konden- sation besteht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten quatemären 3, 4-Dihydroisochinolinsalze können mit äusserst guter Ausbsuet erhalten werden, enn man entsprechende Salze der entsprecehdne 3,4-Dihydroisohinolein mit Methylvinylketon, bzw. entsprechend substituierten Methylvinylketonen umsetzt. Die auf diese Weise her- gestellten quaternären 3, 4-Dihydroisochinoliniumsalze können dann gegebenenfalls auch unmittelbar, ohne aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert zu werden, mit Basen behandelt und so einer ringschliessenden Kondensation unterworfen werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Chinolizinderi- vate, welche zu grossem Teil schon bekannte Verbin dungen sind, können entweder an sich als Arzneimittel, z. B. als Psychotherapeutica, verwendet werden oder als Zwischenprodukte zur Synthese von weiteren Arzneimitteln dienen.
Beispiel 1
2, 27 g 6, 7-Dimethoxy-3, 4dihydroisochinolin-hydro- chlorid werden mit 5 ml Methylvinylketon versetzt und das Gemisch eine Stunde am Wasserbad erwärmt, dann zur Trockne verdampft. Das mit quantitativer Ausbeute entstehende 2- (ss-Acetoäthyl)-6, 7-dimethoxy-3, 4-di- hydroisochmoliniumchlorid, welches aus Wasser mit 2 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 124-143C schmilzt, wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5%iger Natrimcarbonatlösung alkalisch gestellt.
Es werden auf diese Weise 2, 1 g 2-Oxo-9, 10-dimethoxy1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo (a) chinolizin (80, 5% der Theroie) in kristalliner Form erhalten. Schmp.
154-155 C.
Beispiel 2
1,65g 3,4-Dihydrosiohcinolizin-hydrochlorid werden mit 3 ml methylvinylketon versetzt und das Gemisch wird eine Stunde am Wasserbad erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristalli- siert. Die aufdiese Weise erhaltenen 2 g farblose, kristalline 2-(ss-Acetoäthyl)-3, 4-dihydroisochinoliniumchlorid (Ausbeute 85%. Schmp. 220 C) werden in Wasser gelöst und die Lösung mit wässrigem Ammmoniak bis zur alkalischenReaktio versetzt; es werden 1,5g 2-Oxo1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)-chinolizin (75% der Theorie) erhalten. Schmp. 78-79 C.
Beispiel 3
2,11 g 7,7-Methylendioxyd-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin werden in 2 ml Äthaol unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit äquivalenter Menge äthanoli- scher Salzsäure, dann mit 4ml Methylvinylketon versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde am Wasserbad er- wärmt, dann im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger Natrium carbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt.
Durch Umkristallisieren des erhaltenen kristallinen Nie derschlages aus wässrigem Äthanol werden 2 g 2-Oxo
9, 10-methyldioxy-11-methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro llbH-benzo (a)-chinolizin (70 /o der Theorie) erhalten. chmp. 133-134 C.
Beispiel 4
2, 27 g 6, 7-Dimethoxy-3,4-dihyroiochinolin-hydorchlorid werden mit 5 ml 2-Äthyl-l-buten-3-on und 4 ml abs. Athanol eine Stunde am Wasserbad unter Rück- fluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 5 /oiger Natriumcarbonatlösung bis alkalischer Reaktion versetzt. Es werden auf diese Weise 2, 34 g 2-Oxo-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa hydro-llbH-benzo (a) chinolizin (81 /0 der Theorie) in kristalliner Form erhalten ; Schmp. 110-112 C.
Beispiel 5
5, 61 g 6, 7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid (kristalline Form, mit 3 Mol Kristallwasser) werden mit 6 ml abs. Äthanol ud 10 ml 2-Isobutyl-1beuten-3-on am Wasserbad 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trocken verdampft und der Rückstand aus Wasser umkristallierert. 5 g 2-(ssacetyl-ss-isobutyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso chinoliniumchlorid (72 /0 der Theorie, Schmp. 208 209 C) werden erhalten ; dieses Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger Natriumcarbonat- lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. 4 g 2 Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro
11bH-benzo(achinoliin (89% der Theorie) werden in kristalliner Form erhalten. Schmp 125 C.
Das zur obigen Reaktion als Ausgangsstoff verwen- dete, in der Literatur bisher nicht beschriebene 2-Iso- butyl-l-buten-3-on wird aus 2-Methyl-hexan-5-on fol gendermassen hergestellt :
Die mit Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene Mannichsche Base wird in Äthylacetat mit Methyljodid zum etspreched Quatenaärsalz (Schmp. 180181 C) ujgesetzt und dann druch Beahndlung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung in das gewünschte ungesättigte Keton überführt ; das letztere Produkt siedet unter 13 mm Hg Druck bei 53-55 C, nD20 = 1,4356; Schmp. des Eimecarbaons 168-169 C.
Beispiel 6
5,61 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroiochinolin-hydrochlorid (dristalline Form, mit 3 Mol Kristallwawwer) werden mit 10 ml Mesityloxyd 2 Stunden am Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonat- lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt ; das derart gefällte 2-Oxo-4, 4'-dimethyl-9, 10-dimethoxy 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahdro-11bH-benzo (a) chinolizinwirdiso- liert. Schmp. 145 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten der Formel I : EMI3.1 I worin R1-R4 Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkoxy gruppen oder Halogenatome oder zwei zusammen einen Methylendioxyrest, R5-R6 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten von 1-10 Kohlenstoffatomen, Aryl-oder Aralkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man qua- ternäre 3, 4-Dihydroiscohinolinumaszle der Formel II : EMI3.2 worin X fUr das Anion einer starken Saure steht, der Einwirkung von Basen aussetzt.UNTBRANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 4-Dihydrochinoliniumsalz der Formel II in Form des rohen Reaktionsgemisohes, wie es anfällt, wenn man ein entsprechendes 3, 4-Dihydroiso- chinoliniumsalz mit Methylvinylketon bzw. mit einem etsprechend substituierten Methylvinylketon umsetzt, verwendet
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-
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