CH431526A

CH431526A - Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen

Info

Publication number: CH431526A
Application number: CH893163A
Authority: CH
Inventors: Kano Hideo; Ogata Masaru; Nishimura Haruo
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1962-08-21
Filing date: 1963-07-17
Publication date: 1967-03-15
Also published as: GB1002342A; FR1387009A; FR3357M; DE1263771B; GB1002341A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen der Formel
EMI1.1
worin R ein Alkyl, vorzugsweise ein Niederalkyl, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und X ein Halogen, z. B.

Chlor, Brom, Jod, bedeuten.

Diese Isoxazol-tDerivate von Sulfanilamid der For- mel I weisen eine starke antibakterielle Wirksamkeit, verbunden mit niedriger Toxizität, auf, die besonders in Lebewesen charakteristisch ist. Diese Verbindungen zeigen. auch einen hohen und verlängerten Sulfoaamid- Spiegel im Blut von Lebewesen auf.

Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht nun in. der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4- halogen-5-alkylisoxazolen, welche auf Lebewesen, wie Menschen und Tiere, anwendbar sind und eine langandauernde, antibakterielle Wirksamkeit verbunden mit einem hohen und verlängerten Sulfonamid-Spiegel im Blut haben.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen der Formel I ist dadurch. gekennzeichnet, dass man ein 3 Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol der Formel
EMI1.2
worin R und X dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt, mit einem in para-Stellung substituierten Benz olsulfonsäure-Derivat der Formel
EMI1.3
worin Y Hydroxy, ein EsterrestoderHalogenist und Z für einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die aminogruppe überführbaren Rest steht, kondensiert und dann den para-Substituenten des Benzolringes der er haltenen Verbindung in eine Aminogruppe überführt.

Als Ausgangsmaterial für das vorliegende, erfindungsgemässe Verfahren wird 3-Amino-4-halogen-5 alkyli, soxazol der Formel II verwendet, welche Verbin- dung durch Behandlung von 3-Ammo-5-alkylisoxazol mit einem Halogenierungsmittel, gemäss dem folgenden Reaktionsschema :
EMI1.4
hergestellt werden kann, worin R und X dieselbe Be deutung haben wie oben angeführt, X'ist Chlor oder Brom und X"steht für ein Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod. Das 3-Amino-5-alkylisoxazol kann somit mit Chlor oder Brom, vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.

Methanol, Äthanol, Essigsäure, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tr. i- chloräthan, unter Kühlung mit Wasser oder Eis zur r Reaktion gebracht werden, wobei 3-Amino-4-chlor oder-brom-5-alkylisoxazol erhalten wird. In einer andern Alternative kann das 3-Amino-5-, alkylisoxazol nut Mercurihalogenid, z. B. Mercurichlorid, Merouribromid, Mercurijodid, in einem wässerigen Medium, z. B. Was ser, Wasser-Methanol, Wasser-Äthanol, Wasser-Essigsäure, vorteilhafterweise unter Rückfluss, umgesetzt wer- den, wonach das so erhaltene 37Amino-4-halogen- mercuri-5-alkylisoxazol mit einem Gemisch von Halogen, z. B.

Chlor, Brom, Jod, und seines Alkalimetallsalzes, z. B. Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Kaliumjodid, in einem wässerigen Medium, z. B. Wasser, Wasser-Meth- anol, Wasser-Äthanol, Wasser-Essigsäure, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen behandelt und schliesslich das 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol erhalten wird. Diese genannten grundlegenden Verfahrensschritte können auch mit den vorangehenden und/oder nachfolgenden Behandlungen, und welche dem Fachmann als richtig erscheinen, durcbgefühnt werden. Im ersteren "Verfahren z.

B. kann das 3-Aminlo-5-alkyl- isoxazol vorher acyliert und dann halogeniert werden, wonach die Enbacylierung ! der Acylaminogruppe in der 3-Stellung des erhaltenen Zwischenproduktes durchgeführt und dabei 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol erhalten wird. Als spezifische Beispiele des so erzeugten 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazols können genannt werden 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-chlor-5-äthylisoxazol, 3-Amino-4 jo d-5-äthyli, soxa zol, 3-Aminio-4-chlor-5n-propylisoxazol, 3-Amino-4-brom-5-n-propylisoxazol, 3-Amino-4-jod-5-sozpropylisoxazol, 3-Amino-4-chlor-5-n-butylisoxazol und ähnliche.

Ein anderes Auägangsmatemal für das erfindungsge- mässe Herstellungsverfahren ist ein in p-Stellung sub stituiertes Benzolsutfonsäur'e-Derivat der Formel III, welches gewöhnlich bei der Hersbellung von Sulfon- amiden verwendet wird. Als Beispiel für solche Ver bindungen kann genannt wemlen , suflonsäure, p-Nitrobenzolsuflonsäure, Azobsnzol-p,pdisulfonsäu]ie, p-Acylaminobenzolsulfonesber, p-Nitrobenzolsulfonester, Azobenzol-p,p'-disulfonester, p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid, p-Nitrobenzolsulfonylhalogenid, Azobenzol-p. p'-disulfonylhalogenid und andere. In diesen Verbindungen wind als Acylgruppe nicht nur ein Alkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, ein Aryloyl, z. B.

Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, und Aralkanoyl, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, sondern auch Alkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxyoarbonyl, Tolyloxycarbonyl, und Aralkoxycarbonyl, z. B. B : enzyl oxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, verstanden, obschon die letzteren drei Gruppen gewöhnlich nicht in die Kategorie eines Acyls werden. Als Ester werden die gewöhnlich angenommenen gemeint, wie Alkylester, z. B. Methylester,Äthylester, Propylester, Arylester, z. B. Phenylester, und Aralkylester, z. B. Benzylester, phenäthylester.

Als in p-Stellung substituierte Benzolsulfonsäure-Derivate sein erwähnt : p-Acetylaminobenzolfulfonsäure, p Propionylaminobenzolsulfonsäure, p-Benzoylaminobenzolsulfonsäure, p-Äthoxycarbonylaminobenzolsulfonsäure, p-Benzyloxycarbonylamiobenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methyl-p-acetylaminobenzolsulfonat, Äthyl-p- < acetylaminobenzoJjSulfo()iat) Benzyl-p-acetylaminobenzolsulfonat, Athyl-p-nitrobenzolsulfonat, Äthyl-azobenzol-p,pdLs.uIfonat, Phenyl-azobenzol-p,p'-disulfonat, p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Acetylaminobenzolsulfonylbromid, p-Propionylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Benzoylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Äthoxycarbonylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Phenoxycarbonylaminobenzolsulfonylbromid, p-Benzyloxycarbonylaminobenzolsulfonlychlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Azobenzol-p,

p'-disulfonylchlorid, Azobenzol-p,p'-disulfonylbromid, usw.

Van diesen in p-Stellung substituierten Benzolsulfon- säure-Derivaten wird das p-Alkanoylaminobenzolsulfon ylhalogenid, wegen seiner ausgezeichnetem Reaktivität, in, den meisten Fällen vorteilhafterweise verwendet.

Cemäss dem oben. genannten, erfindungs&commat;emas. sen Herstellungsverfahren werden die zwei angeführten Ausgangsmaberialien zunächst einer Kondensation unterworfen. Die Reaktion kann durch Behandlung des 3 Amino-4-balo ! gen-5-alkylisoxazols der Folnmel II mit einem in p-SteLLung substituierten Benzolsulfonsäure- Derivat der Formel III in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das inerte Lösungsmittel soll fähig sein, wenigstens Teines der Ausgangsmaterialien zu lösen und kann gewöhnlich aus Nietderalkanolen, z. B.

Methanol, Athanol, niederaliphatischen Ketonen, z. B.

Aceton, Methyläthylketon,, aromatischen Kohlenwasser- stoffen, z. B. Benzol, Toluol, alipbaitischen Estern, z. B.

Methylacetat, Äthylacetat, Äthern, z. B. Äther, cyclischen Äthern, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Halogenalkanen, z. B. Chloroform, Dichloräfhan, Kohlenstoff- tetrachlorid, und ähnlichen gewählt werden. Falls ein in p-Stellung substituiertes Benzolsulfonylhalogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, besteht die Konden- sation in einer Art Entsäurerungsrekation, wobei die Anwesenheit einer basischen Substanz bevorzugt wird. Als basische Substanz können organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B. Pyndin, Picolin, Lutidin, Collidin, und Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, oder anonganische Basen, wie Alkalimetallaarbanate, z. B.

Natriumcarbon- . at, Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, verwendet werden. Diese basischen Substanzen können in Form eines Gemisches, einerSuspensionoderLösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel, oder im Falle einer Flüssigkeit allein verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von den Arten der Ausgangsmaterialien und/oder des Reaktions mediums gewählt werden.

Als Ergebnis der Kondensation erhält man 3- (psubstituiertes Aminobenzolsulfonyl)-4-halogen-5-alkyl isoxazol der Strukturformel
EMI2.1
worin R, X und Z dieselbe Bedeutung haben wie schon oben angeführt.

Im so erzeugten 3-(p-substituierten Aminobenzolsulf onyl)-4-halogen-5-alkylisoxazol der Formal IV wird zunächst der p-Substituent des Benzoloringes in eine Amino. gruppe konvertiert. Das anzuwendende Konver- sions-Verfahren kann in Abhängigkeit von der Art des genannten p-Substituenten gewählt werden. Falls der p Substituent eine Aeylammogruppe ist, dann kann eine Hydrolyse durchgeführt werden. Diese Hydrolyse Reaktion erfolgt auf eine an sich miche Weise, z. B. durch Erhitzen mit Säure oder Alkali.

Falls der p-Sub stituent eine Nitmgruppe ist, kann ein Reduktionsver- fahren erfolgreich sein, welches gewöhnlich für die Konversion der Nitrogruppe eines aromatischen Ringes in eine Aminogruppe verwendet wird. Zum Beispiel kann , Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmit- tels, wie eines Metalls-Säure, Metalls-Alkanol und Me talls-fliissiges Ammoniak, eine katalytiche Reduktion oder eine elektrolytiscbe Reduktion zum Erfolg führen.

Ein kombiniertes Verfahren, wobei die Redtuktion. unter Verwlendung einer Kombinierung eines Metalls, z. B.

Zink, Zinn, mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Eisessigsäure, die Chlorwasserstoff enthält, bei Zimmertemperatur eider unter Erhitzen durchgeführt wird, ist besonders vom wirtschaftlichen Standpunkte zu, bevorzugen. Die katalytische Redukbion unter Ver- wendung eines Nickel-, Palladium-oder Platinkatalysa- tors wird. gleichfalls, wegen seiner leichten Durchführung und der wenigen Ncbonreaktionen, mit Vorteil verwendet.

Falls der p-Substituent. eine Azogruppe ist, kann das 3-(p-substituicrteAminobonzolsulfonyl)-4-halogen- 5-alkylisoxazol der Formel IV als Formel klarer wie e folgt geschrieben werden :
EMI3.1
worin R und X dieselbe Bedeutung haben wie schon oben angeführt. In diesem Falle kann die Konversion durch Reduktion erfolgen. Zum Beispiel kann die Reduktion so durchgeführt werden, dass man ein Reduk tionsmittel, wie Zmndichlorid-Chlorwasserstoffsäure und Alkalimetalldithionit, verwendet oder die Reduktion auf katalytischem oder elektrolytischem Woge durchführt.

Die katalytische Reduktionunter Verwendung von Raney-, Nickel in einer wässerigen Lösung von Alkali- hydroxyd oder Platinoxyd in Dioxan ist besonders vor teilhaft.

Erfindungsgemäss erhältliche 3-Sulfanilamido-4- halogen-5-alkylis, oxazole der Formel I umfassen folgend, besondere Verbindungen : 3-Sulfanilamido-4-chlor-5methyllisoxazol, 3-Sulfanilam. ido-4-brom-5-methylisoxazol, 3-sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol, 3Sulfanilamido-4-chlor-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-chlor-5-n-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-iso-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5n-n-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-n-butylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5-n-butylisoxazol, usw.

Diese 3-ulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazole der Formel I sind als antibakterielle Mittel bei der Be kämpfung von Infektionen pathogener Bakterien nütz- lich. Insbesondere das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyl- isoxazol ist das gegenwärtig am meisten bevorzugte Mittel und die entsprechenden tierischen und klinischen Testangaben sind, im Verhältnis mit idem bis jetzt gut bekannten Sulfonamid, dem 3-Sulfanilamido-5-methyl isoxazol (US Patent 2 888 455), witer unten angerührt.

Das in vitro antibakterielle Spektrum der Sulfon- amide wurde durch eine Agarstrich-Verdünnungsmethode bestimmt. Zwei-Falten-Verdünnungen des Sulfonamids wurden in Serien in synthetischem Medium hergestellt und die Oberfläche des Agars mit einer ge eigneten Verdünnung junger Bouillonkultucen bestri- chen. Die niedrigsbe Konzentration des Sulfonamids, welche ein sichtbares Wachstun nach einer 24stündigen Inkubationsfrist bei 37 C verhütet, wurde als die minimale hemmende Konzentration bezeichynet. Die Ergebnisse sind m der Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1
Antibakterielles Spektrum (in vitra)
Minimale hem mende Konzentration (mcg per ml) Testierter Organismms
0
3-Sulfanil-amid
4-jod-5-methylisoxazol
3-Sulfanil-amid
5-methylisoxaz Shigella paradysenteriae, Komagnome B1 1,0 0,5 Shigella paradysenteriae, Kawase 1, 0 0, 5 Shigella paradysenteriae, Ohara 2, 0 1, 0 SalmonellaparatyphiA 16, 0 8, 0 Salmonella paratyphi B 16, 0 8, 0 Salmonella a paratypiu C 4, 0 2, 0 Salmonellatyphimurittm8, 0 4, 0 Escherichia coli communis 16, 0 8,0 Klebsiella pneumoniae 8, 0 4, 0 Bacillus subtilis, PCI-219 32, 0 4,

0
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass das in vitro antibakterielle Spektrum von 3-Sulfanilamido-4-jod-5 methylisoxazol durchaus identisch mit jenem vom 3-SuIf- anilamido-5-methylisoxazol ist, obschon ein leichter Un- terschied in der Wirksamkeit besteht.

Zwecks Bestimmung der Wirksamkeit in vivo der Sulfonamide gegenüber Diplococcus pneumoniae und Eklebsiella pneumoniae bei Mäusen wunlen versuchs- weise Infektionen bei Gruppen von 10 Mäusen durch intraperitonealeInjektionendesBaJateriums,unter Verwendung von 100 MTD (minimale tödliche Dosis) der Bakterieinkulturen, erzeugt. Die Maus wude nach 3, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infiektion behan- delt. Das mit Gummiarabikum in eine Emulsion gebrachte Sulfonamid wunde oral an die Gruppe der Mäuse verabreicht und die überleibenden der infizierten Mäuse wurden bis zu 10 Tagen nach der Infektion registriert, bei welcher Zeit die Teste bestimmt wurden.

Die prozentualen Todesfälle wunden in Funktion der loga- rithmischen Dosierung auf em Papier mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskasla aufgetragen, wobei die Dosis des Sulfonamids in mg/kg, welche 50"/o der Mäuse Schutz bietet, von der graphischen Darstellung 'abgelesen wunde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgenommen.

Tabelle Il
Antibakterielle Wirksamkeit (in vivo) a) Diplococcus pneumoniae, Typus 1
EMI4.1

<tb> S, <SEP> ulfonaniide
<tb> <SEP> S <SEP> E <SEP> g
<tb> <SEP> v
<tb> 3-Sulfanilamidb <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> 4-jod-5¯methyl-750 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 7/10 <SEP> 70
<tb> 3-Sulfanil-500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb> a. <SEP> mido-5-mathyl- <SEP> 750 <SEP> 3/1030 <SEP> 920
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> b) Klabsiella pnemnamate
EMI4.2

<tb> Sylfon <SEP> ; <SEP> anvile
<tb> <SEP> cu
<tb> <SEP> Tj <SEP> F <SEP> N <SEP> m <SEP> b0
<tb> <SEP> N <SEP> vA
<tb> <SEP> fB <SEP> < <SEP> ! <SEP> < <SEP> :

<SEP> S <SEP> SO
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 1/10 <SEP> 10 <SEP> 540
<tb> amido-4-jod-500 <SEP> 5/10 <SEP> 50
<tb> 5-methyl-750 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 10110 <SEP> 100
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 650
<tb> amido-5-500 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> methyl-750 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb>
Aus der oben angeführten Tabelle kann ersehen werden, dass 3-Sulfanilamido0-4-jod-5-methylisoxazol, gegenüber pneumococcalen und Klebsiella-Inssektionen, wirksamer ist als 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol.

Zwecks Ermittlung der Absorption der Sulfonamide bei Menschen wunden die Sulfonamide oral menschlichen Wesen in einer Dosis von 2, g veBabceicht und es wurde, vor undbeiverschiedefnenZeitabständennach der Verabreichung, den Venen Blut entnommen und mit Zitrat behandelt. Die Blutproben wurden innerhalb von 30 Minuten nach dem Entzug zentrifugiert, und es wunde das Plasma in sterile Testrohre gesammelt. Die so erhaltenen Plasma-Proben wurden auf freies Sulfonamid mittels der Tsuda-Methode (Yakugaku [Science of Drugs], Band 2, 12 [1948]) analysiert. Die Mittel der freien Werte bei der Sulfonamide, erhalben bei ver- schiedenen Zeitabschnitten, werden graphisch in der Figur 1 gezeigt.

Die ganze Linie stellt den Mittelwert des freien 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazols im Plasma-Spiegel und die gestrichelte Linie den Mittel- wert des freien 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols im Plasma-Spiegel dar.

Aus dieser graphischen Darstellung kann entnom- men werden,dass3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyl- isoxazol und 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol rasch absorbiert werden und identische maximale Plasma Werte, 4 Stunden nach der Verabreichung, erreichen, wobei das ers. tere einen höberen maximale Wert erreicht und einen niedrigeren Abfall in der Konzentra- tion in Funktion der Zeit, als das letztere, aufweist. Aus diesem ist somit ersichtlich, dass das 3-Sulfanilamido-4jod-5-methylisoxazol eine bessere Erhaltung der Plasma Spiegel, als dies bei 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol der Fall ist, zeigt.

Zur Bestimmun, der akuten Toxizität wurden die Sulfomamide mit Gummiarabikum emulgiert und oral Mäusen verabreicht. Die Tiere wurden während 7 Tagen beobachtet und ihr Ableben wurde jeden Tag aufgezeichnet. Die mittlere tödliche Dosis (LD50) wurde graphisch auf diese Weise bestimmt, dass man den Verdünnungsfaktor des Dosis in Funktion des prozentualen Ablebens aufträgt unter Verwendung eines Papiers mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskala. Die Ergebnisse sind in der Tab, elle III aufgenommen.

Tabelle III
Akute Toxizität (per os, bei Mäusen) Sulfomamide mittlere tödliche Dosis (LDs.) mg/kg 3-Sulfanilamido-4-jod- 4500 5-methylisoxazol 3zSulfanilamido-5-2500 mathyl-isoxazol
Aus dieser Tabelle ist ensichtlich, dass 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol bedeutend weinger toxisch ist als 3-Sulfanilamido-5-methyllisoxazol.

Zusammenfassend kaum somit gesagt wenden, dass das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol als ein langandauerndes Sulfonamid nützlich ist, welches eine höhere antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere in leben- dem Wesen, entfaltet. Es kann auch gesagt werden, dass das erfindungsgemässe erzeugte Sulfonamid, im Hinblick auf seine ausgezeichnete Absorption und niedrige Toxizität, verwendet wind zur Erzielung. eimes hohen und verlängerten. Sulfonamid-Spiegels im Blut. Die ändern erfindungsgemäss erzeugten 3-Sulfanilamido-4-halogen5-alkylisoxazole der Formel I besitzen ebenfalls ähnliche Wirksamkeiten.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erzeugten 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazol können hergestellt und verabreicht werden an lebende Wesen, wie Tiers und Menschen, und zwar in einer Vielfalt von oralen und parenteralen Dosierungsformen, einzen oder im Gemisch mit ändern deckenden Verbindungen. Sie können mit einem Träger vereinigt werden, welcher 'ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, in welchem die Sulfonamide gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Die feste Zusammensetzung kann die Form von Tabletten, Pulver, Kapseln oder ähnliche, haben, vorifeilhafterweise in Einheits-Dosierungsformen für einfache Verabreichungen oder genaue Dosierungen.

Vor der Herstellung solche]'Dosierungsformenkönnendem FachmannbekannteÄnderungen in den Sulfonamiden vorgentommen werden. Zum Beispiel können in an sich bekannter Weise die SuMonamide in Alkalimetallsalze derselben überführt werden, welche Salze für die Herstellung in flüssiger Form, wie z. B. für Injektionen, geeigneter sind. Die Verabreichung dieser Derivate an lebende Wesen, zwecks Erzielung hoher und langan- dauernder Sulfonamid-Spiegel im Blut, fällt innerhalb den Bereich der vorliegenden Erfindung, nachdem sie im wesentlichen der Verabreichung der Sulfonamide als solcher gleichwertig sind.

Beispiel 1
3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol
In eine Lösun, g von 1 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ml Eisessigsäure wird unter Wasserkühlung Chlor- gas durchperlen gelasse. Nach 30 Minuten wird eine wässerige Lösung von Natriumbisulfit zum Reaktions- gemisch zugesetzt und dann mit Chloroform ge- schüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser, zwecks Entfernung dar Essigsäure, gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert und liefert 0, 7 g von 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol, in Form von seidenf adenartigen, farblosen Nadeitn mit F = 89-91 Ct.

Analyse, berechnet für r C4H5ON2Cl :
C 36, 10 H 3, 77 N 21, 05 gefunden : C 36, 55 H 4, 30 N 20, 76
Beispiel 2
3-Amino-4-bgrom-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ml Eisessigsäure wird tropfenweise mit 1, 6 g Brom unter Wasserkühlung vensetzt. Nach 30 Minuten wird einewässerigeLösungvonNatriumbisulfit zum Reaktionsgemisch zugesetzt und dann mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Entfernen desLösungs- mittels wird der Rückstand aus Cyclohexan kristalli- siert und liefert 0,7 g 3-Amino-4-brom-5-methylisgxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 77-78 C.

Analyse, berechnet für C4H5ON2Br :
C 27, 12 2, 82 82 N 15, 82 gefunden : C 27, 55 H 2, 86 N 15, 74
Beispiel 3
3-Amino-4-chlor-5methylisoxazol
3-Acetylamino-5-methylisoxazol wird aus 1 g 3 Amino-5-methylisoxazol, mittels eines üblichen Acety lierungsverfahrens, hergestellt und dann der Chlorierung, gemäss dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren, unterworfen. Das erhaltene 3-Acetylamino-4-chlor-5methylisoxazol wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd hydrolysiert und lifert 0, 8 g 3-Amino4-chlor-5-methylisoxazol.

Beispiel 4
3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1, 5 g 3-Amino-5-methylisoxazol in einer kleinen Menge Wasser und eine Lösung von 9 g Mercurichlorid in 200 ml heissem Wasser werden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wird bei Rückfluss während 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Der Nie derschlag wird filtriert, wobei 4, 5 g 3-Amino-4-chlor- mercuri-5-methylisoxazol, als weisse Kristalle mit F = 223 C (Zers.), erhalten wenden. 3, 5 g dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 2, 7 g Jad und 8 g Kaliumjodid in 50 ml Wasser vermischt und während 30 Minuten gerührt.

Zum Reaktionsgemisch wird dann, zwecks Entfärbung der durch. einen Überschuss von Jod verursachten Farbe, Natriumbisulfit zugesetzt.

Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform geschüt- telt und die Chloroformschicht getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Wasser kristallisiert und liefert 0, 8 g 3-Amino-4-jod-5- methylisoxazol, in Form von farblosen Prismen mit F = 104-104, 5 C.

Analyse, berechnet für C4H5ON2I :
C 21, 44 H 2, 25 N 12, 50 gefunden : C 21, 67 H 2, 17 N 12, 73 Beispiel S
3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1, 5 g 3-Amino-5-methylisoxazol in einer kleinen Menge Wasser und eine Lösung von 9 g Mercurichlorid in 200 ml heissem Wasser werden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wind bei Rückfluss während etwa l Stunde erhitzt und dann gekühlt. Der Niederschlag wird filtriert, wobei 4, 5 g 3-Amino-4-chlor- mercuri-5-methylisoxazol erhalten werden. 3, 5 g dieser so erhaltenen Verbindung werden mit. einer Lösung von
1, 7 : g Brom und 5, 8 g Kaliumbromid in 50 ml Wasser vermischt und während 30 Minuten gerührt.

Zum Reak tionsjgemiisch wird dann NatriumMsulSt, zwecks Ent- färbung der durch einen Übersahuss von Brom erzeug- ten Färbung, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chlorofoicm geschüttelt und die Chloroformschicht getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Hexan kristallisiert und liefert 0,8 g 3 Amino-4-tbrom-5-methylisoxazol.

Beispiel 6
3-Sulfanilamido-4-chlor-5-methylisoxazol
Zu einer Lösung von 6 g 3-Amino-4-chlor-5-methyylisoxazol in einem Gemiscvh von 4 ml Pyridin und 20 ml Benzol werden 11 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 50 C gerührt wird. Nach Kühlern wird die Benzolschicht durch Dekantieren entfernt. Zum Rückstand wird Wasser zugesetzt und geführt, wobei sich allmählich Kristalle niederschlagen. Diese Kristalle werden filtriert und mit 40 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung, auf einem Wasserbad während 1 Stunde, erhitzt. Nach Kühlen wird das Roaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert und aus lkhanol umkristal lisie, rt und man erhält 4, 4 g 3-Sulfanilamido-4-chlor-5- methylisoxazol, in Form von farblosen Prismen mit F = 182-184 C. Nach weiterem Umkristallisieren erhält man reine Kristalle mit F = 187-188 C.

Analyse, berechnet für C10H10O3N3SCl:
C 41, 81 H 3, 49 N 14, 63 , gefunden : C 42, 02 H 3, 57 N 14, 60
Beispiel 7
3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol EineLösungvon 20 g 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol in einem Gemisch von 15 mi Pyridio. und 100 ml Benzol wird mit 25 g p-Acetylaminobenzolsulf onylchlorid versetzt, wonach das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 50 C, gerührt wird. Die nieder- geschlagenen Kristalle werden filtriert und mit 100 ml 10 /eiger Natriumhydroxydlösung, unter Erhitzen auf einem Wasserbad, hydrolysiert.

N. aoh Filtrieren der niedergeschlagenen Kristalle und Umkristallisieren der selben. aus Äthanol erhält man 9, 5 g 3-Sulfanilamido-4- brom-5-methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 183-184 C.

Analyse, berechnet für C10H10O3N3SBr :
C 36, 11 H 3, 00 N 12, 34 gefunden : C 36, 37 H 2, 92 N 12, 38
Beispiel 8
3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol
Zu einer Lösung von 2, 2 g 3-Amino-4-jod-5methylisoxazol in einem Gemisch von 1, 5 ml Pyridin und 20 ml Benzol werden 2, 5, g p-Acetylaminobenzolsulfonylohlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch wäh- rend 2 Stunden bei 50 C gerührt wird. Die niederge schlagenen Kristalle wenden filtriert und mit 10 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung, unter Erhitzen auf einem Wasserbad, hydrolysiert.

Nach Filtrieren der ausgefallenen Kristalle und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1 g 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 201-202 C (Zers.). Nach weiberem Umkristallisieren werden reine Kristalle mit F = 209-210 C (Zens.) erhalten.

Analyse, berecnet für C 10H10O3N3SI:
C 31, 66 H 2, 64 N 11, 11 gefunden : C 32, 16 H 2, 72 N 10, 71
Obschon die obengenannten Beispiele die erfin dungsgemässe Herstellung. der einfachsten und gegen- wärtig bevorzugsten spezifischen Verbindungen veran schaulicht, können, auf. dieselbe erfindungsgemässe Weise mehr komplexe Verbindungen erhalten wanden, in welchen der Teil, der dem R entspricht, ein Niederalkyl und zwar ein höheres als Methyl, ist.

Beispiel 9
Zu einer Lösung von 2, 24 g 3-AminoXjod-5- mathylisoxazol in 5 ml Pyridin werden 2, 30 g p-, Nitro- benzolsulfonylochlorid zugesetzt und das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten bei 40 C gerührt. Dann werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren mit Eis gekühlt. Die abgeschiedenenKristalle wenden filtriert und mit 50 ml 2%iger Natrimhydroxydlösung bei 50 C unter Rühren erhitzt. Das unlösliche Material wird dann abfiltriert und das Filtrat wird mit 2 ml Essigsäure neutralisiert.

Die ausgesohiedenen Kristalle werden filtriert und aus Chloroform-Benzol umkristallisiert, wobei 2, 86 g 3-(p-Nitrobenzolsulfonyl amino)-4-jod-5-methylisoxazol mit F = 187-188 C erhalten werden.

Zu einer Lösung von 409 mg oben erhaltener Verbindung in 20 ml Abhanol wemden 40 mg Platinoxyd zugefügt und die Lösung wind. einer katalytiscben Re duktion unterworfen. Nach Absorption von 71 ml Was serstoff wird der Katalysator. abfiltriert und mit 20 ml Athanol gewaschen. Das Filtrat und. die Waschlaugen wemlen vereinigt, eingeengt und es wird 50 ml Wasser hinzugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 353 mg 3-Sulfanilamido-4-jod-5methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln, mit F = 209-210 C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1, 77 g 3-Amino-4-brom-5 methyMsoxazol in 5 ml Pyridin wird p-Nitrobenzolsulf- onylchlorid zugesetzt und das Gemisch wind bei Zim mertemperatur liber Nacht stehen gelassen und bei 50 C während 10 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird dann in 100 ml Eiswasser. geschüttet. und die ausge- schiedanen Kristalle werden abfiltriert. Dann werden die Kristalle e mit 50 ml 1%iger Natriumhydroxydlösung extrahiert und die wässrige Lösung wird. auf ein pH von 6, 2 mit Essigsäure eingestellt.

Die ausgeschie denianKristallewerdenfiltmertund.ausÄthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 1, 75 g 3- (p-Nitroben olsulfenyl- amino)-4-brom-5-methylisoxazol, als farblose Nadeln, mit F = 172-173 C, erhalten werden.

Zu einer Losung von 800 mg obiger Verbindung in 50 ml Essigsäure wende 80 mg Platinoxyd zugefügt und einer katalytiscben Reduktion, gemäss dem im Beispiel 1 beschribenen Verfahren, unterworfen. Das rohe Produkt wird aus Äthanol-Wasser. umkristallisiert uad lief, ert 700 mg 3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol, mit F = 183-184 C (zens.).

Beispiel 11
Zu einer Lösung von 3-Amino-4-cbIor-5-methyl- isoxazol in Pyridin wird p-nitrobenzolsulfonylchlorid zugesetzt und die Reaktion wird, im wesentlichen gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Ufahren, durch- geführt, wobei sich farblose Nadeln von 3-(p-Nitrobenzolsulfonylamino)-4-chlor-5-methylisoxazol mit F =
143-144 C, nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wassr, ergeben.

Die so erzeugte Verbindung wird einer katalytischen Reduktion, im wesentlichen. auf die im Beispiel l be schriebene Weise, unterworfen, wobei 3-Sulfamilamido- 4-chlor-5methylisoxazol als farblose Prismen mit F =
187-189 C (nach umkristallisieren aus Äthanol-Wasser) erhalten wird.

Beispiel 12
Zu einer Lösung von 440 mg 3-Amino-4-jod-5 methylisoxazol in 2 ml Pyridin werden 380 mg Azobenzol-p,p'-disulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und hernach bei 85 C während 3 Stunden er hitzt.DiesesGemischwirddannim 50 ml Eis-Wasser geschüttet, mit konzentrierter Chlorwassefrstofsssäure auf ein n pH von 6 angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Dann werden die Kristalle mit 30 ml 1%iger Natriumhydroxydlösung bei 50 C behandelt, ! die unlöslichen Materialienwerdenabfiltriert und das Filtrat wind auf pH von 6, 2 mit Essigsäure eingestellt.

Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthanol-Wasser umkristalisiert, wobei p,p'-bis (4-Jod-5-methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl)-azobenzol als hellbraune feine Kristalle mit F = 256-274 C (Zens.), in einer Ausbeute von 236 mg, erhalten wild.

Zu einer Lösung von 79 mg obiger Verbindung in
10 ml Dimethylformamid werden 5 mg Platinoxyd zugefügt und das Gemisch wird, einer katalytischen Re duktion unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators wird zum Filtrat 5 ml Wasser zugegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werdem filtriert. Nach Umkristal- lisieren aus Äthanol-Wasser ergeben sich 63, 6 mg 3 Sulfanilamido-4-jod-5-mathylisoxazol, als farblose Prismen mit F = 209-210 C.

Beispiel 13
Auf eine ähnliche in Beispiel 12 beschriebene Weise wird 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol mit Azobenzol p, p'-disulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, wobei p, p' bis- (4-Brom-5-methyloxazolyl-3-sulfamoyl)-azobenzol als gelblich braune feine Kristalle mit F = 273-277 C (Zers.) erhalten wird ; nach katalytischer Reduktion dieser Verbindung auf eine ähnliche im Beispiel 12 beschriebene Weise und nach Umkristallisieren ; aus Athan- ol-Wasser, ergibt sichy 3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol als farblose Prismen mit F = 183-184 C (Zers.).

Beispiel 14 Gemäss einem ähnlichen im Beispiel 12 beschriebe- nen Verfahren wird 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol mit Azobenzol-p, p'-disulfonylchlorid umgesetzt und ergibt p,p'-bis-(4-Chlor-5-methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl) azobenzol in Form hellgelber Nadeln mit F = 232237 C (Zers.), welches nach katalytischcr Reduktion und, gleichfalls auf eine ähnliche gemäss Beispiel 12 entsprechende Weise, und nach Umkristallisieren aus Athanol, 3-Sulfanilamido-4-chlor-5-methylisoxazol als farblose Prismen mit F = 187-189 C, ergibt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Hersbelung von 3-Sulfanilamido-4halogen-5-alkylisoxazolen, dadurch gekennzeiohnet, dass s man ein 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol mit einem in paria-StellungsubstituierttemBenzolsulfonsäurie- Derivat der Formel EMI7.1 worin Y Hydroxy, ein Esterrest oder Halogen ist und Z fUr einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest steht, kondensiert und dann den para-Substituenten des Benzolringes der erhaltenen Verbindung in eine Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Reduktion in eine Aminogruppe überführbare Rest ein Nitro-oder Azorest ist.

2. Verfahnen, gemäss Patantanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Hydrolyse in eine Aminogruppe überführbare Rest ein Acylaminorest ist.