CH432530A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer Sulfonamide    Gegenstand der Erfindung ist die     Herstellung    von       2-Phenyl-3-(N1-acylsulfanilamido)-5-äthyl-pyrazolen    der  Formel  
EMI0001.0004     
         worin        Ac    einen     Acylrest    bedeutet.  



  Der     Acylrest    ist     insbesondere    ein niederer     alipha          tischer    oder ein aromatischer oder     araliphatischer    Car  bonsäurerest, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure,  z. B. einer niederen Fettsäure, wie ein     Carbalkoxyrest,     z. B. der     Carbäthoxyrest,    der     Propionyl-,        Butyryl-    oder       Valerylrest,    oder einer höheren Fettsäure, z.

   B. der       Caproyl-,        Lauroyl-,        Pahnityl-    oder     Oleylrest,    einer       Phenylfettsäure,    wie der     Phenylessigsäure,    oder einer       Benzoesäure,    wie der     Benzoesäure.    In erster Linie ist  der     Acylrest    jedoch der     Acetylrest.     



  Die neuen Verbindungen besitzen gute chemothera  peutische Eigenschaften mit langer Wirkungsdauer. Bei  spielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an  Tieren, wie z. B. bei mit     Streptokokken    infizierten Mäu  sen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie sind bezüglich  ihrer     Wirkung    ähnlichen bekannten Verbindungen über  legen. Sie können daher pharmakologisch oder als Heil  mittel oder Prophylaktika bei Mensch und Tier Ver  wendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu     Tier-          futtermitteln    geeignet und können als Zwischenprodukte  für die Herstellung anderer     wertvoller        Chemothera-          peutika    dienen.  



  Besonders     hervorzuheben    ist das     2-Phenyl-3-(Ni          acetylsulfanilamido-5-äthyl-pyrazol    der     Formel     
EMI0001.0039     
    Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur     Herstellung     der neuen     Verbindungen    ist dadurch     gekennzeichnet,          dass    man Verbindungen der Formel  
EMI0001.0045     
    oder deren Salze,     in,    denen     Z1    die     Aminogruppe    oder  einen durch Hydrolyse oder Reduktion in eine solche  umwandelbaren Rest bedeutet,     N,

  -        acyliert    und in er  haltenen Verbindungen mit     einem    durch Hydrolyse  oder Reduktion in die     Aminogruppe    umwandelbaren  Rest     Z1,    diesen durch Hydrolyse oder Reduktion in die       Aminogruppe    umwandelt.  



  Die     N1-Acylierung        erfolgt    z. B. in an sich bekannter  Weise unter Verwendung     N,-        acylierender    Mittel. Solche  sind vor allem     Säureanhydride    oder     -halogenide,    wie       -chloride.    Die Reaktion wird zweckmässig in Gegen  wart basischer Mittel, wie anorganischer oder organi  scher Basen, z.

   B.     Alkalicarbonaten    oder tertiären  Aminen, wie     Pyridin,        Picolin,        Lutidin,        Collidin,        Tri-          methylamin,        Triäthylamin,        Tributylamin    oder     1,6-Bis-          dimethylamino-hexan,    und in Gegenwart     inerter    Ver  dünnungsmittel, insbesondere organischer Lösungs  mittel, wie     Dioxan,    Benzol,     Toluol,        halogenierter    Koh-           lenwasserstoffe,    z.

   B.     Methylenchlorid    oder Chloroform,       Dimethylformamid,    niederer     aliphatischer        Ketone,    wie  Aceton oder     Methyläthylketon,    oder gegebenenfalls der  basischen Mittel selbst, wie z. B.     Pyridin,    oder Mischun  gen davon, wie besonders     Pyridin-Aceton,    durchgeführt.       Vorteilhaft    arbeitet man in     möglichst        wasserfreiem    Me  dium. Wird ein     Säurehalogenid    verwendet, so kann man  auch ein     Metallsalz    des     Sulfonamids,    z.

   B. ein Alkali  salz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich  die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel er  übrigt. Ihrer     zusätzlichen    Verwendung, z. B. als     Ver-          dünnungsmittel,        steht    aber     nichts    im Weg.  



  Bei der     N,-Acylierung    von Verbindungen, in denen  Z, die     Aminogruppe    bedeutet, z. B. von     3-(p-Amino-          benzolsulfonamido)-2-phenyl-5-äthyl-pyrazol,    ist darauf       zu    achten, dass die Reaktion unter     milden    Bedingungen  und unter Verwendung etwa     äquimolekularer    Mengen  der     Reaktionsteilnehmer        durchgeführt    wird um zu ver  meiden, dass     N,,N,-        Bis-acylverbindungen    oder, durch       Acylwanderung,

          N4        Acylverbindungen    entstehen.     Vor-          teilhaft    arbeitet man     deshalb    bei niederer Temperatur,  z. B. unter 40 , wie zwischen 10  und 30 , und in       wasserfreiem    Medium. Bei Verwendung der Säure  halogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des       Sulfonamids,    wie dem     Silbersalz,    auszugehen.  



  Führt man den     Acylrest        in    das     N,-Stickstoffatom     einer Verbindung ein, in der Z, nicht für die     Amino-          gruppe    steht, so geht man vorzugsweise von Verbindun  gen aus,     in    denen Z,

   eine durch Reduktion in die       Aminogruppe        überführbare        Gruppe        bedeutet.    Ein durch  Reduktion     in.    die     Aminogruppe    umwandelbarer Rest ist  beispielsweise eine durch     Hydrogenolyse        spaltbare        Acyl-          aminogruppe,    wie die     Carbobenzoxyaminogruppe    oder  die     Nitrogruppe,    oder eine     Azogruppe,    wie eine     Aryl-,     vor allem     Phenylazogruppe.    Diese wird dann z.

   B. in     an     sich bekannter     Weise    reduziert, zweckmässig unter Ver  meidung     hydrolysierender    Bedingungen und höherer       Temperaturen,    um     Abspaltung    oder     Umlagerung    des       N,-Acylrestes    an das     N4-Stickstoffatom    zu vermeiden.  Besonders geeignet ist die Reduktion mit Wasserstoff     in     Gegenwart von Katalysatoren, z. B.     Edehnetallkatalysa-          toren,    wie Palladium auf Kohle.  



  Man kann aber auch von     einer    Verbindung aus  gehen, in der Z, einen durch Hydrolyse unter milden  Bedingungen in die     Aminogruppe        überführbaren    Rest  bedeutet, wie z. B. eine     Aryhneihylidenaminogruppe,     z. B. eine     Benzylidenaminogruppe.    Die     Aryhnethyliden-          gruppierung    kann dann     nach    der     NI7        Acylierung    unter  milden Bedingungen verseift werden, ohne dass die     NI-          Acylgruppe    dabei abgespalten wird.  



  Die Ausgangsstoffe sind     bekannt    oder lassen sich  nach an sich bekannten Methoden herstellen.  



  Die Ausgangsstoffe der     Formel        II        können    erhalten  werden, wenn man eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0088     
    mit einer Verbindung der     Formel     
EMI0002.0090     
    umsetzt, wobei die Reste A und B für Wasserstoffatome  oder zusammen für eine Doppelbindung stehen, X Was  serstoff oder ein durch Wasserstoff ersetzbarer Rest X,  ist, Y und Z bei der Reaktion unter Hinterlassung der  in einem von ihnen enthaltenen     Iminogruppe        -NH-    ab  spaltbare Reste     sind,    und Z,

   die     Aminogruppe    oder       einen        in    eine solche umwandelbaren Rest darstellt, und  in dem erhaltenen Kondensationsprodukt den gegebenen  falls vorhandenen, durch Wasserstoff ersetzbaren Rest  X,, durch Wasserstoff ersetzt und     erhaltene    Verbindun  gen, in denen A und B     für    Wasserstoff stehen, oxydiert.  



  Ein Ausgangsstoff     kann    auch unter den Reaktions  bedingungen gebildet oder als Salze     verwendet    werden.  Die neuen Verbindungen können als     Heilmittel,    z. B.  



  in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin  den, welche das aktive Material in Mischung mit     einem     für die     enterale,        parenterale    oder     topicale        Applikation     geeigneten     pharmazeutischen,    organischen oder     anorga-          nischen,    festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.  



  Im nachstehenden Beispiel sind die Temperaturen       in.    Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 17 g     2-Phenyl-3-(p-amino-          benzolsufonamido)-5-äthyl-pyrazoi    in 50     cm3    Aceton  und 10     cm3        Pyridin    werden     innerhalb    5 Minuten unter  Rühren 4,8     cm3        Essigsäureanhydrid    zugegeben. Man       rührt    während 5 Stunden und lässt die     Mischung    wäh  rend 10 Stunden stehen.

   Es wird dann unter Rühren  300     cm3        3o/oiger    wässriger     Ammoniak    und Eis zuge  geben, wonach ein öliges Produkt ausfällt. Man versetzt  dieses     mit    200     cm3    Wasser und lässt bei     Zimmertempe-          ratur    stehen, wobei das gebildete Öl     allmählich    kristalli  siert.

   Man putscht von dem ausgefallenen Produkte ab,       kristallisiert    aus Alkohol und     erhält    so das     2-Phenyl-          3-(N,-acetylsulfanilamido)-5-äthyl-pyrazol    der Formel  
EMI0002.0133     
         in    weissen Kristallen vom F.     189-1911.     



  Das     Ausgangsmaterial    wird z. B. wie folgt erhalten:  In     eine    Lösung von 8 g     2-Phenyl-3-amino-5-äthyl-          pyrazol    in 40     cm3        wasserfreiem        Pyridin    werden     inner-          halb        10        Minuten        10,

  8g        96%iges        p-Acetylamino-benzol-          sulfonsäurechlorid        eingetragen.    Nach Abklingen der  Reaktion wird noch eine Stunde auf 90-95  Innen  temperatur erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung  auf 400     cm3    2-n.

   Salzsäure, wonach das     Sulfonamid        aus-          fällt    und nach dem     Abfiltrieren    auf folgende Weise ver  seift wird:  Das Rohprodukt, bestehend aus einer Mischung von  3     -(p-Acetylamino-benzolsulfonamido)-2-phenyl-5-äthyl-          pyrazol    und     Bis-(p-acetylamino-benzolsulfonyl)-3-amino-          2-phenyl-5-äthyl-pyrazol,    wird in 150     cms    2-n. Natron  lauge aufgenommen und während 2 Stunden am     Rück-          fluss    gekocht. Man klärt die Lösung mit     Norit    und stellt  das Filtrat mit 6-n.

   Salzsäure auf     pH    6, wonach ein Nie  derschlag     ausfällt,    der bald     kristallin        erstarrt.    Nach       Umkristallisation    aus Alkohol erhält man     2-Phenyl-3-          (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazol    der Formel    
EMI0003.0001     
         in    weissen     Kristallen    vom F.     214-215'.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-(Nl-acyl- sulfanilamido)-5-äthyl-pyrazolen der Formel EMI0003.0007 worin Ac einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0010 oder deren Salze, in denen Z1 die Aminogruppe oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in eine solche umwandelbaren Rest bedeutet, N,

   -acyliert und in erhal- tenen Verbindungen mit einem durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Rest Z1, diesen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Amino- gruppo umwandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die N1-Acylierung mit Säure anhydriden oder -halogeniden durchführt.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die N1-Acylierung in Gegen wart einer Base durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch Bekenn zeichnet, dass man ein Salz der Sulfonamidverbindung mit einem Säurehalogenid umsetzt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Alkaüsalz oder das Silber salz verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch Bekenn zeichnet, dass man 2-Phenyl-3-(p-amino-benzolsulfon- amido)-5-äthyl-pyrazol N,7 acyliert. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-Phenyl-3-(p-Z,-benzolsulfon- amido)-5-äthyl-pyrazol, worin Z1 ein durch Reduktion in die Aminogruppe überführbarer Rest ist, N,_-acyliert und Z1 zur Aminogruppe reduziert. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch Bekenn zeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einem durch Reduktion in die Aminogruppe umwandel baren Rest Z1, diesen durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff in die Aminogruppe umwandelt. B. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Phenyl-3-(N,-acetylsulfanilamido)-5-äthyl-pyrazol herstellt.