Procédé de préparation de diphénylacétamides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux diphénylacétamides de formule :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, de préférence de moins de 5 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, iisopropyle et butyle) ; R'est un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle,
propyle, butyle et hexyle) ou alcènyle inférieur (par exemple allyle, méthallyle, 2-butènyle et 2-hexènyle) ;
R"est de l'hydrogène, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un radical halométhyle, qui peut êtremono-halométhyle (par exemple chlorométhyle) ou polyhalométhyle (par exemple trifluorométhyle), alcoyle inférieur (par exemple méthyle et éthyle), alcoxy inférieur (par exemple méthoxy et éthoxy), hydroxy, nitro, amino cyano, alcanoyloxy inférieur (par exemple acétoxy) ou phényle.
Y est un radical alcoylène inférieur de 2 à 8 atomes de carbone, et peut notamment être un radical éthylène propylène, butylène ou hexydene, à chaîne droite ou ramifiée ; Y'est un radical alcoylène de moins de 8 atomes de carbone, tel que méthylène, éthylène, propylène, butylène ou hexylène, à chaîne droite ou ramifiée, R"'est un groupe aromatique, tel que phényle ou phényle substitué par un reste R", méthylèneoxy-R'ou méthylèneoxy-R"ou encore thiènyle, furyle ou pyridyle. Les composés préférés sont ceux dans lesquels R est éthyle, R" est de l'hydrogène, R"'est phényle et p-amino-phényle,
Y est éthylène, Y'est méthylène.
Les bases libres de formule ci-dessus sont transfo- mables en sels d'addiction d'acide, dont on peut mentionner les sels d'acides minéraux, tels que les halogèn- hydrates par exemple chlorhydrates, bromhydrates et iodhydrates), les sulfates, les phosphates et les sels d'acides organiques, tels que citrates, tartrates, oxalates, ascorbates, méthanesulfonates et succinates.
(Bien entendu, on utilise des acides pharmacologiquement acceptables lorsque le sol est destiné à l'emploi thérapeutique.)
Les bases libres de formule ai-dessus peuvent être également transformées en sels quaternaires par traitement de la base avec un ester alcoylique inférieur (par exemple chlorure de méthyle, bromure de méthyle, bromure d'éthyle, sulfate de diméthyle et nitrate d'éthyle) ou avec des esters aralcoyliques (par exemple chlorure de benzyle) et d'autres esters similaires d'acides inorganiques.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule ai-dessus en faisant réagir le diphényl- acétamide correspondant avec un composé de formule
EMI1.2
<SEP> o
<tb> R"'-C-Y'-Halogène
<tb> dans laquelle R"'et Y'sont tels que définis ci-dessus, et un hydracide halogéné anhydre alcoolique et on traite le composé intermédiaire avec un agent hydrogénant, par exemple un borohydrure aloalin, pour obtenir le produit final.
Le a-alcoxy-N-alcoyl-N-(alcoylaminoalcoyl)-diphényl- acétamide peut être préparé par la suite de réactions suivante : on fait réagir un chlorure de benzylalcoylaminoalcoyle avec une alcoylamine ; on fait réagir la N-ben zyl-N, N'-dalcoylalcoylènediamne ainsi obtenue avec un chlorure d'a-chloro-diphénylacétyle, puis avec un alca- nol inférieur, et on hydrogène le produit résultant, obtc- nant ainsi l'α-alcoxy-N-alcoyl-N-(alcoylaminoalcoyl)-di- phénylacétamide employé pour ta préparation du produit final.
Il est bien connu que, dans le cas des composés à structure asymétrique, le dédoublement en isomères d et 1 peut donner naissance à d'autres produits pharmaceu tiquement actifs. Les composés de formule ai-dessus sont utiles comme analgésiques. Ils peuvent être administrés par voie orale ou intramusculaire de la même manière que le chlorhydrate de mépélidine, pour combattre la douleur.
Dans les exemples qui suivent toutes les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1
Chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{2-[(¯-hydroxyphÚnÚthyl) mÚthyl-amino] Úthyl } -N-mÚthyl-2,2-diphÚnylacÚtamide (a) Préparation de la N-benzyl-N, N'-diméthyl-
Úthyl¯ne-diamine:
A une solution refroidie de 500 g de monométhylamine aqueuse à 40%, on ajoute 258 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(N-benzyl-N-méthyl-amino)-éthyle. On agite le mélange pendant une heure à la température ordinaire, puis on le chauffe Ó 80-90¯ pendant 3 heures, on le refroidmt et on le traite avec 200 g d'hydroxyde de sodium, ajouté en plusieurs portions. On extrait le mélange 3 fois avec des portions de 600ml d'éther et, après avoFir réurn les extraits éthérés, on les sèche sur du carbonate de potassium.
Après évaporation du solvant, on distille le résidu et on obtient 137 g de N-benzyl-N,
N'-dimÚthyl-Úthyl¯nediamine, bouXant à environ 80 820/0, 5 mm.
(b) Préparation du chlorhydrate de N-[2-(N'benzyl N'-methylamino) ethylj-2-ethoxy-N-
méthyl-2, 2-diphénylacétamide
On ajoute goutte à goutte une solution de 175 g de
Famine de la partie (a) dans 500ml de chloroforme à une solution de 261 g de chlorure d'a-chloro-diphénylacétyle dans 1000 ml de chloroforme, en maintenant la température à 20-250. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure, puis on le traite goutte à goutte avec 500ml d'alcool absolu, tout en distillant 1400 ml de solvant. On traite le résidu avec 1500 ml d'alcool absolu et on le chauffe à reflux pendant 8 heures. On distille la majeure partie du solvant à la pression atmosphérique et le restant (500 ml) sous pression réduite.
Après dilu tion avec 1500 ml d'éther, le résidu fournit environ 427 g de chlorhydrate de N- [2- (benzylméthylaunino) éthyl]-2- Úthoxy-N-mÚthyl-2, 2-diphÚnyl-acÚtamide, ayant un point de fusion d'environ 159-160 . Après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, le produit purifié fond à environ 162-164 .
(c) Préparation du chlorhydrate de 2-Úthoxy-N
mÚthyl-N-(2-mÚthylaminoÚthyl)
2, 2-diphenylacetamide
On traite une solution chaude de 35, 0 g de chlorhydrate de N- [2- (benzylméthylamino)-éthyl]-2-éthoxy-N- mÚthyl-2, 2-diphÚnylacÚtamide de la partie (b) avec une suspension de 3 g de charbon paHadtié à 5 ouzo et on place le tout dans un appareil de Parr sous 3, 86 kg/cm2 d'hy drogène. L'hydrogénation est terminée en environ 30 mn.
Le produit cristallise dans la solution. On chauffe le mélange et on le dilue avec 200 ml d'alcool absolu pour dissoudre le produit, on filtre et on dilue le filtrat refrodd avec environ 300 ml d'éther, obtenant ainsi un solide cristallin pesant environ 28, 1 g ; p. f. environ 200 201 . Par reciwstallisation dans 230 mi d'alcool absolu, on obtient environ 24, 7 g de chlorhydrate de 2-éthoxy-N- méthyl-N- (2-méthylaminoéthyl)-2, 2-diphényl-acétamide, p. f. environ 202-2030.
(d) PrÚparation du 2-Úthoxy-N-mÚthyl-N-(2-mÚthyl
amino-Úthyl)-2,2-diphÚnylacÚtamide
On traite une suspension de 25, 0 g de chlorhydrate de 2-éthoxy-N-méthyl-N- (2-méthyl-aminoéthyl)-2, 2-diphé- nylacétamide, de la partie (c) dans 200 ml d'eau avec une solution de 3, 0g d'hydroxyde de sodium dans 30ml d'eau. On extrait à l'éther la base libérée et on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient environ 19, 5g de 2-éthoxy-N- méthyl-N- (2-mÚthyl-amino-Úthyl)-2, 2-diphénylacétamide, p. f. environ 45-48 .
(e) Préparation du chlorhydrate de 2-Úthoxy-N méthyl-N-(2-méthylphénacylamino)-éthyl-
2, 2-diphénylacétamide
On chauffe à reflux un mélange de 12, 0 g de 2-étho xy-N-méthyl-N- (2-méthylanjino-éthyl)-2, 2-diphénylacé- tamise de la partie (d) et de 5, 7 g d'a-chloro-acétophé- none dans 250 nd de xylène pendant 15 mn et on refroidit le mélange.
On filtre pour séparer la matière solide formée et on traite le filtrat avec 4 mi de gaz chlorhydrique alcooli'que SN, obtenant ainsi 8, 2g d'un produit fondant à 175-180 . On suspend cette matière dans 80 mol d'eau, on filtre et on sèche, obtenant ainsi 7, 0g de chlorhy drate de 2-éthoxy-N-méthyl-N- [2- (méthyl-phénacylamino) Úthyl]-2, 2-diphÚnylacÚtamide, p. f. environ 187-188 .
(f) PrÚparation du chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{2
[(¯-hydroxyphÚnÚthyl)mÚthyl-amino]Úthyl}-N
mÚthyl-2,2-diphÚnylacÚtamide
On traite une suspension de 4, 1 g de chlorhydrate de 2-éthoxy-N-méthyl-N- [2- (méthylphénacylamino) éthyl]- 2, 2-diphénylacEtamide, de la partie (e), dans 20 ml d'éthanol à 50 /o avec une solution de 0, 4 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'alcool Ó 95%. Ensuite, on ajoute 0, 4 de barohydrurc de sodium et on agite lentement le mélange pendant 10 mn. On extrait le mé- lange agité 3 fois avec des portions de 100 ml d'éther et on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium.
Ensuite on filtre la solution et on traite le filtrat avec 2 ml de gaz chlorhydrique alcoolique, obtenant ainsi environ 3,5 g de chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{[(¯-hy-droxyphÚnÚthyl)mÚthylamino]Úthyl}-N-mÚthyl-2,2-diphÚnylacÚtamide, ayant un point de fusion d'environ 162 1640.
Le groupe hydroxyle de ce produit peut etre acylé de la manière suivante : (a) Chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{2-[(¯-acÚtoxyphÚnÚ
thyl)mÚthylamino]Úthyl}-N-mÚthyl
2,2-diphÚnylacÚtamide
On chauffe à reflux un mélange de 5, 0 g de chlorhy drate de 2-éthoxy-N- {2- [ (p-hydroxyphénéthyl)-méthyl- atmino] éthyl}-N-méthyl-2, 2-diphényl-acétamide préparé dans l'exemple 1, 30ml d'anhydride acétique et 10ml de pyridine pendant 30mn.
Après refroidissement, on étend le mélange à 300ml avec de l'éther anhydre, et on obtient le chlorhydrate de 2-6thoxy-N- {2 [ (-acétoxy- phénéthyl) méthylamino] éthyl}-N-méthyl-2, 2-diphénylacé- tamide cristallin.
(b) Chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{2-[(¯-propionyl
oxyphÚnÚthyl)mÚthylamino]Úthyl}-N-mÚthyl
2,2-diphÚnylacÚtamide
On traite un mélange de 4, 8 g de chlorhydrate de 2 Úthoxy-N-{-2[(¯-hydroxyphÚnÚthyl)-mÚthylamino]Úthyl}
N-mÚthyl-2,2-diphÚnylacÚtamide de l'exemple 1 et de 100 nA de chloroforme avec 1, 0 g de chlorure de propio- nyle. Ensuite on chauffe le mélange à reflux pendant 30 mn, on le refroidit et on le dilue avec 200 ml d'éther, obtenant ainsi 4, 5 g du produit désiré.
Exemple 2
Chlorhydrate de 2-ethoxy-N-methyl-N ? y- a-phenylpropylamino) ethylJ-2, 2-diphenylacetamide
On traite un mélange de 2-éthoxy-N-méthyl-N-(2- méthylaminoéthyl)-2, 2-diphénylacétamide préparé dans l'exemple 1, partie (d) et de 3-chloro-propiophénone comme décrit dans l'exemple 1, partie (e). Ensuite, on fait rÚagir le produit rÚsultant comme dÚcrit dans l'exemple 1, partie (f).
Exemple 3
Chlorhydrate de 2-Úthoxy-N-{2-[(¯-hydroxyphÚnÚthyl)
mÚthylamino]Úthyl}-N-mÚthyl-2,2-bis
(o-chlorophÚnyl)acÚtamide
On traite une solution de 175 g de l'amine de l'exem- ple 1, partie (a) comme décrit dans l'exemple 1, partie (b), sauf que l'on remplace le chlorure d'a-chloro-diphé- nylacétyle par 159g de chlotrufe de 2-chloro-2, 2-bis (o chloro-phényl)-2-acétyle. On procède ensuite comme décrit dans l'exemple 1, partie (c), (d), (e) et (f).
Process for preparing diphenylacetamides
The present invention relates to a process for the preparation of novel diphenylacetamides of formula:
EMI1.1
in which R is a lower alkyl radical, preferably of less than 5 carbon atoms (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl); R is a lower alkyl radical (for example methyl, ethyl,
propyl, butyl and hexyl) or lower alkenyl (eg allyl, methallyl, 2-butenyl and 2-hexenyl);
R "is hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), halomethyl radical, which may be mono-halomethyl (eg chloromethyl) or polyhalomethyl (eg trifluoromethyl), lower alkyl (eg methyl and ethyl) ), lower alkoxy (eg methoxy and ethoxy), hydroxy, nitro, amino cyano, lower alkanoyloxy (eg acetoxy) or phenyl.
Y is a lower alkylene radical of 2 to 8 carbon atoms, and can in particular be an ethylene propylene, butylene or hexydene radical, with a straight or branched chain; Y is an alkylene radical of less than 8 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, butylene or hexylene, straight or branched chain, R "'is an aromatic group, such as phenyl or phenyl substituted by a radical R ", methyleneoxy-R ′ or methyleneoxy-R" or also thienyl, furyl or pyridyl. The preferred compounds are those in which R is ethyl, R "is hydrogen, R" 'is phenyl and p-amino-phenyl,
Y is ethylene, Y is methylene.
The free bases of the above formula can be transformed into acid addiction salts, of which there may be mentioned the salts of mineral acids, such as the halohydrates, for example hydrochlorides, hydrobromides and iodides), sulfates, phosphates and salts of organic acids, such as citrates, tartrates, oxalates, ascorbates, methanesulphonates and succinates.
(Of course, pharmacologically acceptable acids are used when the sol is intended for therapeutic use.)
The free bases of formula ai above can also be converted into quaternary salts by treatment of the base with a lower alkyl ester (e.g. methyl chloride, methyl bromide, ethyl bromide, dimethyl sulfate and ethyl nitrate) or with aralkyl esters (eg benzyl chloride) and other similar esters of inorganic acids.
In accordance with the invention, the compounds of formula ai above are prepared by reacting the corresponding diphenylacetamide with a compound of formula
EMI1.2
<SEP> o
<tb> R "'- C-Y'-Halogen
<tb> wherein R "'and Y' are as defined above, and an alcoholic anhydrous halogenated hydracid and the intermediate compound is treated with a hydrogenating agent, for example an aloaline borohydride, to obtain the final product.
Α-Alkoxy-N-alkyl-N- (alkylaminoalkyl) -diphenylacetamide can be prepared by the following reactions: reacting a benzylalkylaminoalkyl chloride with an alkyllamine; the N-ben zyl-N, N'-dalkylalkylenediamne thus obtained is reacted with an α-chloro-diphenylacetyl chloride, then with a lower alkanol, and the resulting product is hydrogenated, thereby obtaining α -alkoxy-N-alkyl-N- (alkylaminoalkyl) -di- phenylacetamide used in the preparation of the final product.
It is well known that, in the case of compounds with an asymmetric structure, the resolution into d and 1 isomers can give rise to other pharmaceu tically active products. The compounds of formula α above are useful as analgesics. They can be administered orally or intramuscularly in the same way as mepelidine hydrochloride, to combat pain.
In the examples which follow all the temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1
2-Úthoxy-N- {2 - [(¯-hydroxyphÚnÚthyl) mÚthyl-amino] Úthyl} -N-mÚthyl-2,2-diphÚnylacÚtamide hydrochloride (a) Preparation of N-benzyl-N, N'-dimethyl-
Úthylene-diamine:
To a cooled solution of 500 g of 40% aqueous monomethylamine was added 258 g of 2- (N-benzyl-N-methyl-amino) -ethyl chloride hydrochloride. The mixture was stirred for one hour at room temperature, then heated to 80-90¯ for 3 hours, cooled and treated with 200 g of sodium hydroxide, added in several portions. The mixture was extracted 3 times with 600 ml portions of ether and, after removing the ethereal extracts, dried over potassium carbonate.
After evaporation of the solvent, the residue is distilled off and 137 g of N-benzyl-N are obtained,
N'-dimÚthyl-Úthyl¯nediamine, bouXant to about 80820/0.5 mm.
(b) Preparation of N- [2- (N'benzyl N'-methylamino) ethylj-2-ethoxy-N- hydrochloride
methyl-2, 2-diphenylacetamide
A solution of 175 g of
Famine part (a) in 500ml of chloroform to a solution of 261g of α-chloro-diphenylacetyl chloride in 1000ml of chloroform, maintaining the temperature at 20-250. The mixture is heated under reflux for one hour, then it is treated dropwise with 500 ml of absolute alcohol, while distilling 1400 ml of solvent. The residue is treated with 1500 ml of absolute alcohol and heated under reflux for 8 hours. Most of the solvent is distilled off at atmospheric pressure and the remainder (500 ml) under reduced pressure.
After dilution with 1500 ml of ether, the residue gives about 427 g of N- [2- (benzylmethylaunino) ethyl] -2- Úthoxy-N-mÚthyl-2, 2-diphÚnyl-acÚtamide hydrochloride, having a point of fusion of about 159-160. After recrystallization from a mixture of acetonitrile and ether, the purified product melts at about 162-164.
(c) Preparation of 2-Úthoxy-N hydrochloride
methyl-N- (2-methylaminoÚthyl)
2, 2-diphenylacetamide
A hot solution of 35.0 g of N- [2- (benzylmethylamino) -ethyl] -2-ethoxy-N-mÚthyl-2, 2-diphÚnylacÚtamide from part (b) is treated with a suspension of 3 g of carbon packed with 5 ouzo and the whole is placed in a Parr apparatus under 3.86 kg / cm2 of hydrogen. The hydrogenation is completed in about 30 minutes.
The product crystallizes in solution. The mixture is heated and diluted with 200 ml of absolute alcohol to dissolve the product, filtered and the refrodd filtrate is diluted with about 300 ml of ether, thus obtaining a crystalline solid weighing about 28.1 g; p. f. about 200,201. By re-installing in 230 ml of absolute alcohol, approximately 24.7 g of 2-ethoxy-N-methyl-N- (2-methylaminoethyl) -2, 2-diphenyl-acetamide hydrochloride is obtained, p. f. approximately 202-2030.
(d) Preparation of 2-Úthoxy-N-mÚthyl-N- (2-mÚthyl
amino-Úthyl) -2,2-diphÚnylacÚtamide
A suspension of 25.0 g of 2-ethoxy-N-methyl-N- (2-methyl-aminoethyl) -2, 2-diphenylacetamide hydrochloride of part (c) in 200 ml of water is treated. with a solution of 3.0g of sodium hydroxide in 30ml of water. The liberated base is extracted with ether and the extract is dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, approximately 19.5g of 2-ethoxy-N-methyl-N- (2-mÚthyl-amino-Úthyl) -2, 2-diphenylacetamide, p. f. about 45-48.
(e) Preparation of 2-Úthoxy-N methyl-N- (2-methylphenacylamino) -ethyl- hydrochloride
2, 2-diphenylacetamide
A mixture of 12.0 g of 2-etho xy-N-methyl-N- (2-methylanjino-ethyl) -2, 2-diphenylacean-sieve from part (d) and 5.7 g is refluxed. α-chloro-acetophenone in 250 nd xylene for 15 min and the mixture cooled.
It is filtered to separate the solid material formed and the filtrate is treated with 4 ml of alcoholic hydrochloric gas SN, thus obtaining 8.2 g of a product melting at 175-180. This material is suspended in 80 mol of water, filtered and dried, thus obtaining 7.0 g of 2-ethoxy-N-methyl-N- [2- (methyl-phenacylamino) Úthyl] -2, 2 hydrochloride. -diphÚnylacÚtamide, p. f. about 187-188.
(f) Preparation of 2-Úthoxy-N- {2 hydrochloride
[(¯-hydroxyphÚnÚthyl) mÚthyl-amino] Úthyl} -N
methyl-2,2-diphÚnylacÚtamide
A suspension of 4.1 g of 2-ethoxy-N-methyl-N- [2- (methylphenacylamino) ethyl] - 2, 2-diphenylacEtamide hydrochloride, from part (e), is treated in 20 ml of ethanol at 50% with a solution of 0.4 g of sodium hydroxide in 30 ml of 95% alcohol. Then 0.4 of sodium barohydride is added and the mixture is stirred slowly for 10 min. The stirred mixture was extracted 3 times with 100 ml portions of ether and the combined extracts dried over magnesium sulfate.
Then the solution is filtered and the filtrate is treated with 2 ml of alcoholic hydrochloric gas, thus obtaining approximately 3.5 g of 2-Úthoxy-N hydrochloride - {[(¯-hy-droxyphÚnÚthyl) mÚthylamino] Úthyl} -N- methyl-2,2-diphÚnylacÚtamide, having a melting point of about 162 1640.
The hydroxyl group of this product can be acylated as follows: (a) 2-Úthoxy-N- {2 - [(¯-acÚtoxyphÚnÚ hydrochloride
thyl) mÚthylamino] Úthyl} -N-mÚthyl
2,2-diphÚnylacÚtamide
A mixture of 5.0 g of 2-ethoxy-N- {2- [(p-hydroxyphenethyl) -methyl- atmino] ethyl} -N-methyl-2, 2-diphenyl-acetamide hydrochloride is heated to reflux. in Example 1, 30ml of acetic anhydride and 10ml of pyridine for 30mn.
After cooling, the mixture is extended to 300 ml with anhydrous ether, and 2-6thoxy-N- {2 [(-acetoxy-phenethyl) methylamino] ethyl} -N-methyl-2, 2- hydrochloride is obtained. Crystalline diphenylacetamide.
(b) 2-Úthoxy-N- {2 - [(¯-propionyl hydrochloride
oxyphÚnÚthyl) mÚthylamino] Úthyl} -N-mÚthyl
2,2-diphÚnylacÚtamide
A mixture of 4.8 g of 2 Úthoxy-N - {- 2 [(¯-hydroxyphÚnÚthyl) -mÚthylamino] Úthyl} hydrochloride is treated.
N-methyl-2,2-diphÚnylacÚtamide of Example 1 and 100 nA of chloroform with 1.0 g of propionyl chloride. Then the mixture is heated under reflux for 30 min, cooled and diluted with 200 ml of ether, thus obtaining 4.5 g of the desired product.
Example 2
2-Ethoxy-N-methyl-N hydrochloride? y- a-phenylpropylamino) ethylJ-2, 2-diphenylacetamide
A mixture of 2-ethoxy-N-methyl-N- (2-methylaminoethyl) -2, 2-diphenylacetamide prepared in Example 1, part (d) and 3-chloro-propiophenone is treated as described in Example 1, part (e). Then, the resulting product is reacted as described in Example 1, part (f).
Example 3
2-Úthoxy-N- {2 - [(¯-hydroxyphÚnÚthyl) hydrochloride
methylamino] Úthyl} -N-methyl-2,2-bis
(o-chlorophÚnyl) acÚtamide
A 175 g solution of the amine of Example 1, part (a) is treated as described in Example 1, part (b), except that the α-chloro chloride is replaced. diphenylacetyl per 159g of 2-chloro-2, 2-bis (o chloro-phenyl) -2-acetyl chlotruff. The procedure is then as described in Example 1, part (c), (d), (e) and (f).